Del två undersöker nya behandlingsmöjligheter för patienter med kronisk njursjukdom i typ 2-diabetes: Finerenons roll

Finerenone Fas III-projekt

FIDELIO-DKD och FIGARO-DKD är storskaliga (n ¼ 5674 respektive n ¼ 7354) internationella, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier som undersöker effektiviteten och säkerheten för finare enon för att minska CKD-progression och CV-mortalitet och sjuklighet hos patienter med CKD och T2D [43, 44]. Studierna inkluderade patienter från 48 länder och territorier över 6 kontinenter (Figur 3 och Kompletterande data, Figur 1) [43, 44].

FIDELIO-DKD och FIGARO-DKD är oberoende händelsedrivna försök som individuellt, med det totala antalet insamlade primära endpoints, ger minst 90 procent kraft för att upptäcka en 20 procents relativ riskreduktion i sina respektive primära endpoints med finare enone jämfört med placebo. Försöken utformades för att inkludera vanliga och reciproka primära och viktiga sekundära effektmått bestående av viktiga och relevanta njur- och CV-resultat (Figur 3). Det primära effektmåttet FIDELIO-DKD är en sammansättning av tid till första förekomsten av njursvikt, definierad som antingen initiering av kronisk dialys under 90 dagar eller njurtransplantation (ESKD) eller en ihållande eGFR<15 mL/min/1.73 m2 over at least 4 weeks, a sustained decrease in eGFR of 40% from baseline over at least 4 weeks or renal death, whereas the key prespecified secondary endpoint is a composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke or hospitalization for heart failure [43]. The FIGARO-DKD primary endpoint is the composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for heart failure, with the key prespecified secondary endpoint replicating the primary composite endpoint of FIDELIO-DKD (Figure 3) [43, 44]

Andra sekundära effektmått inkluderar dödsfall och sjukhusvistelser oavsett orsak. Exploratoriska endpoints såsom annualiserad eGFR-lutning kommer också att studeras. Dessutom kommer prövningarna att prospektivt utvärdera förändringen i hälsorelaterad livskvalitet, som kommer att utvärderas hos alla patienter med hjälp av 36-punkten Kidney Disease Quality of Life and 5-level European Quality of Life 5- {3}} Dimensionsfrågeformulär. Dessutom kommer försöken att inkludera ekokardiografi och biomarkörsubstudier, och därmed bidra med en djup insikt som beaktar patofysiologi såväl som patientcentrerade utfall, aspekter som inte tidigare har behandlats i denna omfattning i denna patientpopulation.

Klicka här för att fåCistanche-fördelarna

Jämföra FIGARO-DKD- och FIDELIO-DKD-populationer med andra försök med CKD med T2D

Patienter med bevarad eGFR är ofta uteslutna från CKD med T2D-studier. Tidigare understuderade patientgrupper angående njur- och CV-utfall, såsom de med hög albuminuri (UACR 30–<300 mg/g) or very high albuminuria (UACR >300 mg/g) and eGFR >60 mL/min/1,73 m2 (Figur 4A och Tabell 1) är nu väl representerat. Totalt motsvarade 39,9 procent (5196/ 13 028) av patienterna som ingick i båda studierna denna population med bevarad eGFR.

För att bättre kvantifiera kardiorenal risk i patientpopulationerna FIDELIO-DKD och FIGARO-DKD använde vi ett validerat verktyg. KDIGO CKD-arbetsgruppen använder en kombination av eGFR- och UACR-kategorier i sitt riskstratifieringsverktyg för att förutsäga CKD- och CV-utfall [12]. Resultaten visas i figur 4B. I de två studierna noterades måttliga, höga och mycket höga riskpoäng för KDIGO hos 10, 41,1 respektive 48,3 procent av patienterna; ~90 procent hade åtminstone en hög risk för ett större kliniskt utfall.

Cistanche-extrakt och Cistanche-pulver

För att ytterligare jämföra FIDELIO-DKD- och FIGARO-DKD-patientpopulationerna med andra prövningar plottade vi sammanfattande uppskattningar av baslinje UACR- och eGFR-data som registrerats i nyare CKD i T2D-studier som undersöker CV och/eller njurresultat (Figur 5; Kompletterande data, Figur 2) och kompletterande data, tabell 2). Populationen med hög albuminuri är underrepresenterad i andra prövningar men är väl representerad i FIDELIODKD- och FIGARO-DKD-programmen, där 4070 (31,2 procent) patienter har hög albuminuri vid baslinjen (Figur 5; Kompletterande data, Figur 2 och Kompletterande data, Tabell 2) . Albuminuri är en oberoende riskmarkör för CV och dödlighet av alla orsaker, även vid nivåer inom det övre normalområdet [8, 9]. Följaktligen bör denna högrisk-CV-population möjliggöra större insikt i den möjliga nyttan av finare enone för att minska CV-utfallen hos denna grupp patienter med tidigare stadier av CKD.

Trots att den poolade studiepopulationen löper hög risk för CV-händelser och har ett lägre genomsnittligt eGFR vid baslinjen jämfört med CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes and Nephropathy Clinical Evaluation) studien av kanagliflozin hos patienter med T2D och CKD (tabell 1; kompletterande data, tabell 2 och kompletterande data, figur 2), var FIDELIODKD- och FIGARO-DKD-populationen välkontrollerad i förhållande till CREDENCE-studien avseende lägre baslinje HbA1c och systoliskt blodtryck (tabell 1; kompletterande data, tabell 2). Att utvärdera en välkontrollerad patientpopulation minimerar variation och störande faktorer inom försöksresultaten. Dessutom tillåter det validering av den potentiella kardiorenala fördelen med finare enon utöver den bästa standarden för vård för glykemisk kontroll och CV-risk.

FIDELIO-DKD- och FIGARO-DKD-studierna är utformade för att undersöka effekten av finare enon på att minska risken för CV-sjukdom i FIGARO-DKD samt CKD-progression i FIDELIO-DKD, men korsvalidera resultaten inom ett försöksprogram. Inget tidigare testprogram har utformats på detta sätt. Som med andra studier undersökte FIDELIO-DKD och FIGARO-DKD patienter som fick den godkända standardvården med de maximalt tolererade märkta doserna av ACEi eller ARB (tabell 1). Dessutom fick ~7 procent av de inkluderade patienterna också SGLT2is och glukagonliknande peptid-1-receptoragonister vid baslinjen (tabell 1). Även om populationen som får SGLT2is i FIDELIO-DKD- och FIGARO-DKD-studierna är jämförelsevis liten, kan denna undergrupp ge insikter om effekterna av att få både finare enon och SGLT2i.

Herba Cistanche

Slutsatser

FIDELIO-DKD- och FIGARO-DKD-studierna omfattar det största CKD-resultatprogrammet hittills och kommer att bestämma effekten av en ny metod för behandling av CKD i T2D som är inriktad på de underliggande sjukdomsprocesserna. Detta tillvägagångssätt utökar CKD-patienternas räckvidd genom att inkludera tidigare understuderade och högriskkardiorenala subgrupper. Som sådana inkluderade prövningarna medvetet patienter med hög och mycket hög albuminuri med hög kardiorenal risk trots den bästa vårdstandarden för glykemisk kontroll och kontroll av CV-riskfaktorer (tabell 1). Dessutom är försöken drivna för att visa både effekt och säkerhet på de stora njurarna och CV-utfallen i denna högriskpopulation. Slutligen är FIDELIO-DKD- och FIGARO-DKD-studierna fördefinierade överlägsenhetsstudier i motsats till säkerhetsprövningar och utvärderar en behandling som inte har en glukossänkande effekt. Dessa prövningar har potential att minska CKD-progression och ge kardiorenalt skydd hos patienter med T2D över hela CKD-kontinuumet. Försöken förväntas slutföras 2020 respektive 2021

Cistanche piller

REFERENSER

1. National Kidney Foundation. KDOQI kliniska riktlinjer för diabetes och CKD: 2012 uppdatering. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850–886

2. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 9:e upplagan. Bryssel: International Diabetes Federation, 2019

3. Abbasi M, Chertow G, Hall Y. End-stage renal disease. Am Fam Physician 2010; 82: 1512

4. Luyckx VA, Tonelli M, Stanifer JW. Den globala bördan av njursjukdom och målen för hållbar utveckling. Bull World Health Org 2018; 96: 414–422

5. Nationell hälsovård. Kronisk njursjukdom i England: den mänskliga och ekonomiska kostnaden. 2012.

6. Wen CP, Chang CH, Tsai MK et al. Diabetes med tidig njurpåverkan kan förkorta den förväntade livslängden med 16 år. Kidney Int 2017; 92: 388-396

7. Lovre D, Shah SJ, Sihota A et al. Hantera diabetes och kardiovaskulär risk hos patienter med kronisk njursjukdom. Endocrinol Metab Clin 2018; 47: 237–257

8. Solomon SD, Lin J, Solomon CG, et al. Inverkan av albuminuri på kardiovaskulär risk hos patienter med stabil kranskärlssjukdom. Upplaga 2007; 116: 2687-2693

9. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR et al. Kronisk njursjukdom och kardiovaskulär risk: epidemiologi, mekanismer och förebyggande. Lancet 2013; 382: 339-352

10. Pavkov ME, Collins AJ, Coresh J et al. Njursjukdom vid diabetes. I: CC Cowie, SS Casagrande, A Menke et al. (red.). Diabetes in America, 3:e uppl. Publikation 17-1468. Bethesda, MD, National Institutes of Health, 2018: 22-1–22-80.

11. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Diabetisk njursjukdom: utmaningar, framsteg och möjligheter. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 2032–2045

12. Njursjukdom: Förbättring av globala resultat CKD-arbetsgruppen. KDIGO 2012 kliniska riktlinjer för utvärdering och hantering av kronisk njursjukdom. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150

13. American Diabetes Association. Mikrovaskulära komplikationer och fotvård: standarder för medicinsk vård vid diabetes. Diabetesvård 2020; 43(Suppl 1): S135–S151

14. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B et al. Canagliflozin och njurresultat vid typ 2-diabetes och nefropati. N Engl J Med 2019; 380: 2295-2306

15. Kolkhof P, Jaisser F, Kim SY et al. Steroidala och nya icke-steroida mineralokortikoidreceptorantagonister vid hjärtsvikt och kardiorenala sjukdomar: jämförelse vid bänk och säng. Handb Exp Pharmacol 2017; 243: 271-305

16. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Steroidala och icke-steroida mineralokortikoidreceptorantagonister i kardiorenal medicin. Eur Heart J 2020; 10.1093/eurheartj/ehaa736

17. Whaley-Connell A, Nistala R, Chaudhary K. Vikten av tidig identifiering av kronisk njursjukdom. Mo Med 2011; 108: 25–28

18. Pfizer. Aldactone (spironolakton) tabletter för oral användning, förskrivningsinformation. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format¼PDF&id¼520 (9 november 2020, senast tillgängligt datum)

19. Upjohn UK Ltd. 2020. Eplerenone 25 mg filmdragerade tabletter, en sammanfattning av produktens egenskaper.

20. Pfizer Inc. 2020. Inspra (eplerenon) tabletter för oral användning, förskrivningsinformation.

21. Pfizer Ltd. 2019. Aldactone 25 mg filmdragerade tabeller, en sammanfattning av produktens egenskaper.

22. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. Effekten av spironolakton på sjuklighet och mortalitet hos patienter med allvarlig hjärtsvikt. Randomized Aldactone Evaluation Study Utredare. N Engl J Med 1999; 341: 709–717

23. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenon hos patienter med systolisk hjärtsvikt och milda symtom. N Engl J Med 2011; 364: 11–21

24. Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A et al. Finerenone, en ny selektiv icke-steroid mineralokortikoidreceptorantagonist skyddar mot hjärt- och kärlskador på råtta. J Cardiovasc Pharmacol 2014; 64: 69–78

25. Lattenist L, Lechner SM, Messaoudi S et al. Nonsteroidal mineralokortikoidreceptorantagonist finare enon skyddar mot akut njurskada medierad kronisk njursjukdom: roll av oxidativ stress. Hypertoni 2017; 69: 870–878

26. Barrera-Chimal J, Estrela GR, Lechner SM et al. Den myeloida mineralokortikoidreceptorn kontrollerar inflammatoriska och fibrotiska svar efter njurskada via makrofaginterleukin-4-receptorsignalering. Kidney Int 2018; 93: 1344–1355

27. Kolkhof P, Barfacker L. 30 år av mineralokortikoidreceptorn: mineralokortikoidreceptorantagonister: 60 år av forskning och utveckling. J Endocrinol 2017; 234: T125–T140

28. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC et al. Effekt av finare enon på albuminuri hos patienter med diabetisk nefropati: en randomiserad klinisk prövning. JAMA 2015; 314: 884–894

29. Huang LL, Nikolic-Paterson DJ, Han Y et al. Myeloid mineralokortikoidreceptoraktivering bidrar till progressiv njursjukdom. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 2231–2240

30. Farquharson CA, Struthers AD. Spironolakton ökar kväveoxidens bioaktivitet, förbättrar endotelial vasodilaterande dysfunktion och undertrycker vaskulär angiotensin I/angiotensin II-omvandling hos patienter med kronisk hjärtsvikt. Upplaga 2000; 101: 594–597

31. Davies JI, Band M, Morris A, et al. Spironolakton försämrar endotelfunktionen och hjärtfrekvensvariationer hos patienter med typ 2-diabetes. Diabetologia 2004; 47: 1687–1694

32. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C et al. Effekt av eplerenon kontra spironolakton på kortisol- och hemoglobin A1c-nivåer hos patienter med kronisk hjärtsvikt. Am Heart J 2010; 160: 915–921

33. Zhao JV, Xu L, Lin SL, et al. Spironolakton och glukosmetabolism, en systematisk översikt och metaanalys av randomiserade kontrollerade studier. J Am Soc Hypertens 2016; 10: 671-682

34. Bayer AG. Data på fil. 2015

35. Savarese G, Carrero JJ, Pitt B et al. Faktorer associerade med underanvändning av mineralokortikoidreceptorantagonister vid hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion: en analys av 11 215 patienter från Svenska hjärtsviktsregistret. Eur J Hjärtsvikt 2018; 20: 1326–1334

36. Amazit L, Le Billan F, Kolkhof P et al. Finerenon hindrar aldosteronberoende kärnimport av mineralokortikoidreceptorn och förhindrar genomisk rekrytering av steroidreceptorkoaktivator-1. J Biol Chem 2015; 290: 21876–21889

37. Grune J, Beyhoff N, Smeir E et al. Selektiv mineralokortikoidreceptorkofaktormodulering som den molekylära basen för finare enons antifibrotiska aktivitet. Hypertoni 2018; 71: 599-608

38. Grune J, Benz V, Brix S et al. Steroidala och icke-steroida mineralokortikoidreceptorantagonister orsakar differentiellt hjärtgenuttryck vid trycköverbelastningsinducerad hjärthypertrofi. J Cardiovasc Pharmacol 2016; 67: 402–411

39. Ma FY, Han Y, Nikolic-Paterson DJ et al. Undertryckande av snabbt progressiv musglomerulonefrit med den icke-steroida mineralokortikoidreceptorantagonisten BR-4628. PLoS One 2015; 10: e0145666

40. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, et al. En randomiserad kontrollerad studie av finare enon vs. eplerenon hos patienter med förvärrad kronisk hjärtsvikt och diabetes mellitus och/eller kronisk njursjukdom. Eur Heart J 2016; 37: 2105–2114

41. Pitt B, Kober L, Ponikowski P et al. Säkerhet och tolerabilitet för den nya icke-steroida mineralokortikoidreceptorantagonisten BAY 94-8862 hos patienter med kronisk hjärtsvikt och mild eller måttlig kronisk njursjukdom: en randomiserad, dubbelblind studie. Eur Heart J 2013; 34: 2453–2463

42. Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD et al. Aldosteronantagonister för att förhindra utvecklingen av kronisk njursjukdom. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4: CD007004

43. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD et al. Design och baslinjeegenskaper för den finare enonen för att minska njursvikt och sjukdomsprogression i försök med diabetesnjursjukdom. Am J Nephrol 2019; 50: 333–344

44. Ruilope LM, Agarwal R, Anker SD et al. Design och baslinjeegenskaper för den finare enonen för att minska kardiovaskulär mortalitet och sjuklighet i försök med diabetisk njursjukdom. Am J Nephrol 2019; 50: 345–356

45. Boehringer Ingelheim. EMPA-KIDNEY (Studien av hjärt- och njurskydd med empagliflozin).

46. ​​Fried LF, Emanuele N, Zhang JH et al. Kombinerad angiotensinhämning för behandling av diabetisk nefropati. N Engl J Med 2013; 369: 1892–1903

47. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL et al. Atrasentan och njurhändelser hos patienter med typ 2-diabetes och kronisk njursjukdom (SONAR): en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie. Lancet 2019; 393: 1937–1947

48. Heerspink HJL, Stefansson BV, Chertow GM, et al. Bakgrund och protokoll för den randomiserade kontrollerade studien Dapagliflozin And Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD). Nephrol Dial Transplant 2020; 35: 274–282

49. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al. Kardiorenala slutpunkter i en prövning av aliskiren för typ 2-diabetes. N Engl J Med 2012; 367: 2204–2213

Rajiv Agarwal 1, Stefan D. Anker2, George Bakris3, Gerasimos Filippatos4, Bertram Pitt5, Peter Rossing6,7, Luis Ruilope8,9,10, Martin Gebel11, Peter Kolkhof12, Christina Nowack13 och Amer Joseph14; på uppdrag av FIDELIO-DKD- och FIGARO-DKD-utredarna

1 Richard L. Roudebush VA Medical Center och Indiana University, Indianapolis, IN, USA,

2 Department of Cardiology (CVK) och Berlin Institute of Health Centre for Regenerative Therapies, German Centre for Cardiovascular Research Partner Site Berlin, Charite´ Universita¨tsmedizin, Berlin, Tyskland,

3 Institutionen för medicin, University of Chicago Medicine, Chicago, IL, USA,

4 National and Kapodistrian University of Athens, School of Medicine, Department of Cardiology, Attikon University Hospital, Aten, Grekland,

5 Institutionen för medicin, University of Michigan School of Medicine, Ann Arbor, MI, USA,

6 Steno Diabetes Center Köpenhamn, Gentofte, Danmark,

7 Institutionen för klinisk medicin, Köpenhamns universitet, Köpenhamn, Danmark,

8 Cardiorenal Translational Laboratory and Hypertension Unit, Institute of Research imas12, Madrid, Spanien,

9 IBER-CV, Hospital Universitario, 12 de Octubre, Madrid, Spanien,

10 fakulteten för idrottsvetenskap, Europeiska universitetet i Madrid, Madrid, Spanien,

11 Forskning och utveckling, statistik och datainsikter, Bayer AG, Berlin, Tyskland,

12 Forskning och utveckling, Preclinical Research Cardiovascular, Bayer AG, Wuppertal, Tyskland,

13 Forskning och utveckling, klinisk utvecklingsverksamhet, Bayer AG, Wuppertal, Tyskland

14 Kardiologi och nefrologi klinisk utveckling, Bayer AG, Berlin, Tyskland