Del två Postbiotika och njursjukdom

Postbiotika vid icke-njursjukdom

Data från postbiotika i humanstudier är begränsade. Salminen et al. diskuterade nyligen de kliniska postbiotiska studierna på vuxna och pediatriska kohorter identifierade i Cochrane Central-registreringen av kontrollerade studier och i en MEDLINE-databassökning efter randomiserade kontrollerade studier (RCT), kohortstudier och metaanalyser hos vuxna och barn [5] (tabeller) 1 och 2) [24–54]. De identifierade femton kliniska prövningar med postbiotika. Tre studier testade postbiotika vid tarmsjukdomar, dessa var två vid irritabel tarmsyndrom (IBS) och en vid kronisk diarré. I fem studier användes postbiotika för att behandla lung- och luftvägssjukdomar. De återstående andra involverade patienter med cancer, obstruktiv gulsot, tuberkulos och Helicobacter pylori. Tre av dem syftade till att behandla kronisk stress eller förbättra inflammatorisk respons och prestation under träning [31]. Av dessa studier använde elva inaktiverade bakterier och fyra bakterielysat.

Flera studier rapporterade effekt för oral administrering. Inaktiverad Lactobacillus acidophilus hos Helicobacter pylori-positiva patienter behandlade med rabeprazol, klaritromycin och amoxicillin resulterade i en högre utrotningsfrekvens än antibiotika enbart (p=0.02) [24]. Hos patienter med IBS minskade en värmeinaktiverad Bifidobacterium bifidum MIMBb75 smärta jämfört med placebogruppen [26]. Patienter med kronisk diarré som behandlats med värmedödad L. acidophilus LB (Lacteol Fort) visade också förbättrade symtom [27]. Läkarstudenter som behandlats med värmeinaktiverad L. gasseri-stam CP2305 visade en signifikant minskning av ångest och sömnstörningar (p < 0,05) [30]. Hos för tidigt födda barn observerade en RCT en minskad förekomst av bukutspändhet och lägre fekalt kalprotektin (p=0.001) vid behandling med formel fermenterad av Bifidobacterium breve och S. thermophilus [44]. En systematisk översikt som övervägde fyra studier på friska spädbarn visade att fermenterad formel kan ge fördelar för gastrointestinala symtom [55]. En metaanalys av fyra RCT som involverade barn med akut gastroenterit rapporterade att värmeinaktiverad Lactobacillus acidophilus LB minskade varaktigheten av diarré hos inlagda patienter men inte polikliniska patienter, jämfört med placebo [45–47]. I en postbiotisk prövning förhindrade den värmeinaktiverade Lacticaseibacillus paracasei CBA L74 vanliga infektionssjukdomar hos barn som gick på dagis troligen genom att stimulera medfödd eller förvärvad immunitet [49]. En annan klinisk prövning bekräftade att tillskott med komjölk fermenterad med L. paracasei CBA L74 kan vara en giltig metod för att förebygga vanliga infektionssjukdomar hos barn [50]. Slutligen undersökte en studie tillskott av modersmjölksersättning med livskraftig eller värmeinaktiverad L. berömd GG och fann att endast livskraftig L. berömd GG kan vara en effektiv strategi för att behandla komjölksallergi och atopiskt eksem [52].

Sammantaget finns det begränsade bevis som tyder på att postbiotika kan ha positiva effekter vid behandling av sjukdomar och detta måste undersökas i detalj i väldesignade kontrollerade kliniska prövningar.

Klicka här för att veta vad Cistanche är

Postbiotika vid njursjukdom

Såvitt vi vet finns det hittills inga studier på människa som undersökt användningen av postbiotika vid njursjukdom. En PubMed-sökning utförd i maj 2022 identifierade dock flera prekliniska studier som undersökte postbiotikas roll och funktion vid njurrelaterade sjukdomar i djurmodeller (Supplementary materials). I den här sökningen hittade vi också manuskript publicerade mellan 2020–2022 som använde termen "postbiotisk" för att hänvisa till föreningar som inte skulle betraktas som postbiotika enligt 2019 års konsensusdefinition [5]. I detta avseende, den kortkedjiga fettsyran (SCFA) smörsyra och dess derivat N-[2-(2-Butyrylamino-etoxi)-etyl]-butyramid (BA-NH-NH-BA) produceras av Cutibacterium acnes och rapporteras solubilisera kalciumfosfat [56]. En studie som applicerade BA-NH-NH-BA lokalt i en murin modell av uremisk klåda, betraktade denna förening som en postbiotisk [56]. Detta överensstämmer dock inte med den nya definition som föreslagits av ISAAP-panelen eftersom en renad mikrobiell metabolit i sig inte kan anses vara en postbiotisk [56].

Flera studier på postbiotika och njursjukdomar var inte särskilt informativa eftersom de studerade friska djur eller var för preliminära och inte behandlade in vivo och funktionella konsekvenser efter administrering. Hos åldrade eller vuxna möss minskade behandling med probiotika eller probiotika och postbiotikamix (Lactobacillus och Bifidobacterium-stammar och deras postbiotikaföreningar valda för potentiell antioxidativ aktivitet) oxidativ stress som bedömts av MDA (malondialdehyd) i njurarna [57]. Effekten på njurfunktionen bedömdes dock inte, och huruvida kombinationen av postbiotika med probiotika lagts till effekten av enbart probiotika bedömdes inte formellt, även om en trend mot större effekt observerades i grupperna med högre dos.

Femton veckor av en diet kompletterad med en postbiotisk baserad på mjölksyrabakterier hos friska hankaniner var inte associerad med skillnader i njurfunktionsparametrar, inklusive serumurea och kreatinin [58]. Baserat på designen bör denna studie betraktas som en säkerhetsstudie, eftersom påverkan på ett sjukdomstillstånd inte bedömdes.

Det postbiotiska OM-85 är ett standardiserat lysat av 21 bakteriestammar, som ofta finns i mänskliga luftvägar, som genomgår kliniska prövningar för olika andningssjukdomar och det har redan godkänts i flera europeiska länder [59]. EMA begränsar dess användning till att förebygga återkommande luftvägsinfektioner [60]. En klinisk prövning som undersöker barn efter det första avsnittet av idiopatiskt nefrotiskt syndrom rekryterar ännu inte (NCT05044169) men planerar att rekrytera 83 patienter till vilka OM-85 kommer att administreras i 6 månader efter remission med ett primärt effektmått på en- års återfallsfri överlevnad. Eftersom återfall av nefrotiskt syndrom ofta föregås av infektioner, antas OM-85 minska förekomsten av bakteriella luftvägsinfektioner och därmed minska infektionsrelaterade återfall. Tyvärr övervägdes inte en jämförelse med placebo, vilket gjorde resultaten av prövningen svårtolkade. I odlade epitelceller, inklusive njurhärledda Vero E6-apaceller, nedreglerade OM-85 ACE2 och TMPRSS2 och, som ett resultat, hämmade SARS-CoV-2-cellinfektion [61]. Även om dessa resultat är lovande, hindrar frånvaron av in vivo och kliniska studier översättningsbarheten och tillämpbarheten av dessa observationer. Trots de generellt svaga och preliminära uppgifterna om postbiotika och njursjukdom rapporterades lovande, främst prekliniska, resultat för postbiotika vid hyperoxaluri, AKI, njursjukdom inducerad av en diet med hög fetthalt och högt blodtryck, som diskuteras nedan.

Cistanche tubulosa

Postbiotika vid hyperoxaluri: Oxalobacter formigenes lysater

Vid hyperoxaluri resulterar ökad oxalatabsorption från kosten eller endogen oxalatproduktion i ökad utsöndring av oxalat i urinen som potentiellt leder till kalciumoxalat (CaOx) urolithiasis och CaOx-kristallbildning i njurvävnad, vilket kan leda till njurberäkning och, så småningom, till njursvikt och systemisk CaOx-deposition eller oxalos [62]. CaOx-kristaller kan orsaka njurskada, inflammation och tubulär obstruktion som driver den progressiva förlusten av njurfunktionen, vilket så småningom leder till ett behov av njurersättningsterapi i de mest allvarliga fallen [63–65]. Hyperoxaluri är resultatet av antingen en överproduktion av oxalat i levern orsakad av genetiska störningar i glyoxylatmetabolismen (primär hyperoxaluri) eller intag av oxalatprekursorer, eller en förhöjd intestinal oxalatabsorption (sekundär hyperoxaluri). Sekundär hyperoxaluri är vanligare och vanligtvis mildare än primär hyperoxaluri och kan behandlas med en diet (lågt oxalat, kalciuminnehållande kost). Hyperoxaluri kan dock orsaka AKI om oxalatintag plötsligt är överdriven (t.ex. juicepressning), särskilt om detta är kopplat till minskad tarmkalciumtillgänglighet (t.ex. under fettmalabsorption eftersom fett kelerar kalcium) eftersom tarmkalciumoxalatkristaller inte absorberas utan utsöndras i avföring .

Primär hyperoxaluri typ 1 (PH1) är en sällsynt genetisk sjukdom som orsakas av en bristfällig leveralanin-glyoxylattransaminasenzymaktivitet. Eftersom det är den allvarligaste formen av hyperoxaluri, har betydande ansträngningar gjorts för att utveckla nya terapier. Nuvarande behandlingsalternativ för PH1 är suboptimala. Hittills fokuserar stödjande behandlingar på högt vätskeintag och kristallisationshämmare samt pyridoxinbehandlingar [66]. Den slutliga utvecklingen av njursvikt är dock associerad med oxalos och för tidig död. Levertransplantation återställer hepatisk alanin-glyoxylat transaminas enzymaktivitet. Nya terapier baserade på RNA-interferens (RNAi) kan rikta in sig på enzymer uppströms och minska eller förhindra oxalatproduktion. För detta är lumasiran, inriktat på leverglykolatoxidas (GO) redan godkänt av EMA och FDA, medan nedosiran, riktat mot leverlaktatdehydrogenas A (LDH-A), för närvarande genomgår RCTs [67].

Cistanche-extrakt och Cistanche-pulver

Probiotika och, på senare tid, postbiotika har studerats för terapi av preklinisk hyperoxaluri och humant PH. O. formigenes är en anaerob bakterie som finns i tarmen som kan bidra till att minska riskerna för att utveckla oxalatstenar i urinen [68,69]. O. formigenes förlitar sig enbart på oxalat för sin tillväxt och är en viktig oxalatnedbrytande bakterie som förhindrar njurtoxicitet hos djur som matas med en oxalatrik växtdiet [69]. Kliniska studier tyder på ett samband mellan frånvaron av O. formigenes i tarmen och utvecklingen av oxalatstenssjukdom och hyperoxaluri [70–72]. Intressant nog minskade behandling med antingen hela O. formigenes för att kolonisera tarmen (dvs probiotika) eller inkapslade O. formigenes-lysat (dvs postbiotika) utsöndringen av urinoxalat hos råttor [73]. Konstgjord eller naturlig kolonisering av kontroll-Sprague-Dawley-råttor med O. formigenes främjade oxalatnedbrytning och det finns också bevis för fysisk interaktion med slemhinnan som initierar kolonoxalatutsöndring. Urinoxalatutsöndring minskade också. I långtidsstudier reducerades nefrokalcinos [74]. Intressant nog påverkade kalcium i kosten förmågan att upprätthålla koloniseringen av O. formigenes, som var ihållande endast när kalcium i kosten var låg, dvs när mängden tillgängligt kalcium för att binda till oxalat var låg [73]. Detta skulle skapa ett problem för effektiviteten av terapi med levande O. formigenes eftersom de potentiella fördelarna med O. formigenes på oxalatabsorption i tarmen skulle kunna kompenseras av behovet av att upprätthålla en diet med låg kalcium. Fördelarna med probiotika kunde återskapas genom att använda postbiotiskt enterodragerade inkapslade O. formigenes frystorkade lysat två gånger dagligen under fem dagar som också minskade urinoxalatutsöndringen med 50 procent och stödde kolonoxalatutsöndringen hos hyperoxaluriska råttor med njurinsufficiens [73]. O. formigenes-lysatet antogs ha både en sekretagogfunktion och en enzymatisk nedbrytningseffekt på luminalt oxalat. Gelatinkapslarna som användes i studien innehöll frystorkat lysat av O. formigenes-stammen, oxalyl CoA och tiaminpyrofosfat (8:1:1) och passade således den nuvarande ISAAP-definitionen av ett postbiotikum. Tyvärr är det inte möjligt att jämföra resultaten med probiotika (levande O. formigenes) och postbiotika (frysdöda O. formigenes) eftersom döda bakterier endast testades på råttor med njurinsufficiens inducerad av ensidig nefrektomi och inte på friska råttor [ 73]. Dessa resultat stödjer tanken att O. formigenes postbiotika skulle kunna bidra till att upprätthålla balansen mellan njur- och enteriskt oxalat [73], men effekten av postbiotikan bör bekräftas i kliniska studier. Om postbiotiska O. formigenes är effektiva för att minska oxalatbelastningen in vivo hos människor, kan postbiotiska O. formigenes ta itu med flera av de problem som är förknippade med postbiotiska O. formigenes: svårigheten att växa och behålla levande en strikt anaerob, den potentiellt negativa effekten av kalciuminnehållande dieter (a nuvarande rekommendation för att förhindra oxalatabsorption) om att upprätthålla O. formigenes-kolonisering in vivo och den negativa effekten av antibiotikakurer på O. formigenes-kolonisering [75,76]. Som en ytterligare potentiell barriär för framgången med prebiotisk O. formigenes-terapi är kolonisering associerad med en mer komplex mikrobiota (högre alfa-diversitet) och associationen av O. formigenes med andra multipla taxa som också är kända för att stimuleras av oxalat hos gnagare modellerar bättre differentierad tarmmikrobiota från patienter med och levande individer utan urinstenssjukdomen [75,77,78]. Dessa fynd tyder på att O. formigenes bättre kan skydda mot oxalatassocierade sjukdomar i samband med andra komponenter i mikrobiotan. Så småningom kan postbiotika utformas som främjar denna associerade mikrobiota.

Cistanche tillägg

More recently, O. formigenes culture conditioned medium was found to increase oxalate uptake (>2,4 gånger) i humana intestinala Caco-2-BEE-celler jämfört med kontrollmediet [68]. Däremot stimulerade inte konditionerat medium från Lactobacillus oxalatupptag. Den observerade ökningen av oxalattransport kan involvera signalering via proteinkinas A (PKA), eftersom detta hämmades av H89 och krävde transport av en 4,4'-diisotiocyanostilben-2,2'-disulfonsyra (DIDS)-känslig anjonbytare. Det finns två välkända DIDS-känsliga anjonbytare: SLC26A2 (även känd som SulfateAnion Transporter 1 och diastrophic dysplasia sulfate transporter, DIDST) och SLC26A6 (även känd som CFEX och PAT1). SLC26A6 knockout med siRNA ledde till en 50-procentig minskning av oxalattransporten i Caco-2-BEE behandlad med ett konditionerat medium (68]. Dessa resultat återgavs inte av andra (79), men det bör påpekas att både grupper testade olika stammar av O. formigenes som tidigare hade visats främja oxalattransport i koloniserad mustarm: fårvomstam av Oxalobacter (OxB, ATTC #35274) (68] och en mänsklig stam av Oxalobacter (HC-1) (79]. In vivo, i PH1-möss behandlade med O. formigenes-konditionerat medium, ett postbiotiskt medel (rektal administrering), reducerades urinoxalatutsöndringen signifikant (32,5 procent) och den distala kolonoxalatutsöndringen ökade (42 procent) (68Figur 3) Sålunda modulerar det postbiotiska O. formigenes OxB, ATTC #35274 konditionerade mediet oxalattransport i både in vitro-odlade humana tarmepitelceller och in vivo i murin kolon. Ändå kanske dessa observationer inte gäller andra Oxalobacter-stammar. En nyare studie observerade att ökningen av oxalatflöde över tjocktarmen hos möss koloniserade med levande Oxalobacter fortfarande observerades hos möss som saknade de apikala oxalattransportörerna Slc26a6 och Slc26a3/Dra (80), vilket tyder på att andra oxalattransportörer också kan vara inblandade (79].

Postbiotic preparations of O. formigenes should not be confused with Oxabacttm, a lyophilized O. formigenes formulation that aims at colonizing the gut with live 0. formigenesOxabactrm is a capsule containing lyophilized O. formigenes, strain HC-1 (>10 procent till<510colony forming units per dose). Since lyophilization does not kill bacteria, Oxabactrm is considered a probiotic. However, Oxabact will be discussed in certain detail as, similar to other prebiotics, the ratio of live/dead bacteria could change during the shelf life resulting in variable postbiotic contents whose contribution to any efficacy result remains understudied.

Oxabact™ har testats i olika RCT:er: i fas II, en öppen studie riktad mot PH1-patienter i dialys, minskade administrering av Oxabact™ under 24 månader plasmaoxalatnivåerna och förbättrade eller stabiliserade hjärtfunktionen såväl som klinisk status jämfört med placebo [81]. Oxabact™ förbättrade också klinisk sjukdomsprogression hos ett kvinnligt spädbarn med svår PH1 [82]. Men placebokontrollerade studier var inte så framgångsrika. Den senaste fas III, dubbelblinda, placebokontrollerade randomiserade studien undersökte effektiviteten av Oxabact™, oralt administrerat under 1 år, för att minska oxalatnivåerna hos PH-patienter, men lyckades inte hitta någon signifikant skillnad i plasmaoxalat jämfört med placebo (s=0.06) [83]. Andra studier med Oxabact™ observerade inte heller skillnader jämfört med placebo, inklusive två randomiserade, placebokontrollerade, dubbelblinda studier som utvärderade urinoxalat hos PH-patienter som behandlats med Oxabact™ under 24 veckor [84,85]. I detta avseende finns inga aktiva Oxabact™-studier listade på clinicaltrials.gov den 16 juni 2022 och en fas 3-förlängningsstudie för att utvärdera den långsiktiga effekten och säkerheten av Oxabact™ hos patienter med PH (NCT03938272) avslutades i juli 2021 när förälderstudien inte uppfyllde den primära effektmåttet. Vid tidpunkten för avslutningen observerades ingen fördel med Oxabact™ för det primära effektmåttet som undersökte eGFR. Således kan försök till mänsklig kolonisering av O. formigenes inte anses vara framgångsrika. Huruvida detta kan vara resultatet av probiotikans biotillgänglighetsproblem eller livsdugligheten för O. formigenes i formuleringarna är för närvarande oklart. Att hålla O. formigenes vid liv visade sig vara utmanande på grund av dess anaeroba behov. Dess stabilitet kan också vara en begränsning, eftersom detta kan påverkas både under industriell bearbetning och lagring. Dessutom kan förhållandet mellan levande/döda bakterier förändras väsentligt under hållbarhetstiden, vilket påverkar dess totala effektivitet. Följaktligen, för att övervinna sådana utmaningar, bör ett postbiotiskt tillvägagångssätt övervägas genom att ta hänsyn till olika doserings- och administreringsstrategier.

Referenser

24. Canducci, F.; Armuzzi, A.; Cremonini, F.; Cammarota, G.; Bartolozzi, F.; Pola, P.; Gasbarrini, G.; Gasbarrini, A. En lyofiliserad och inaktiverad kultur av Lactobacillus Acidophilus ökar Helicobacter Pylori-utrotningshastigheten. Aliment. Pharmacol. Ther. 2000, 14, 1625–1629. [CrossRef] [PubMed]

25. Tarrerias, AL; Costil, V.; Vicari, F.; Létard, JC; Adenis-Lamarre, P.; Aisène, A.; Batistelli, D.; Bonnaud, G.; Carpentier, S.; Dalbiès, P.; et al. Effekten av inaktiverat Lactobacillus LB fermenterat kulturmedium på symtomets svårighetsgrad: observationsundersökning hos 297 patienter med diarré-predominant irritabel tarm. Gräv. Dis. 2011, 29, 588–591. [CrossRef] [PubMed]

26. Andresen, V.; Gschossmann, J.; Layer, P. Heat-Inactivated Bifidobacterium Bifidum MIMBb75 (SYN-HI-001) in the Treatment of Irritable Bowel Syndrome: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020, 5, 658–666. [CrossRef]

27. Xiao, S.-D.; Zhang, DZ; Lu, H.; Jiang, SH; Liu, HY; Wang, GS; Xu, GM; Zhang, ZB; Lin, GJ; Wang, GL Multicenter, randomiserat, kontrollerat försök med värmedödade Lactobacillus Acidophilus LB hos patienter med kronisk diarré. Adv. Ther. 2003, 20, 253–260. [CrossRef] [PubMed]

28. Jones, C.; Badger, SA; Regan, M.; Clements, BW; Diamond, T.; Parks, RW; Taylor, MA Modulering av tarmbarriärfunktionen hos patienter med obstruktiv gulsot som använder probiotisk LP299v. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2013, 25, 1424–1430. [CrossRef] [PubMed]

29. Takiishi, T.; Korf, H.; Van Belle, TL; Robert, S.; Grieco, FA; Caluwaerts, S.; Galleri, L.; Spagnuolo, I.; Steidler, L.; Van Huynegem, K.; et al. Reversering av autoimmun diabetes genom återställande av antigenspecifik tolerans med hjälp av genetiskt modifierad Lactococcus lactis hos möss. J. Clin. Undersök. 2012, 122, 1717–1725. [CrossRef] [PubMed]

30. Nishida, K.; Sawada, D.; Kuwano, Y.; Tanaka, H.; Rokutan, K. Hälsofördelar med Lactobacillus gasseri CP2305 tabletter hos unga vuxna exponerade för kronisk stress: en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie. Näringsämnen 2019, 11, 1859. [CrossRef]

31. Hoffman, JR; Hoffman, MW; Zelicha, H.; Gepner, Y.; Willoughby, DS; Feinstein, U.; Ostfeld, I. Effekten av 2 veckors inaktiverade probiotiska Bacillus Coagulans på endokrina, inflammatoriska och prestationssvar under självförsvarsträning hos soldater. J. Strength Cond. Res. 2019, 33, 2330–2337. [CrossRef]

32. Montané, E.; Barriocanal, AM; Arellano, AL; Valderrama, A.; Sanz, Y.; Perez-Alvarez, N.; Cardona, P.; Vilaplana, C.; Cardona, P.-J. Pilot, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad klinisk prövning av kosttillskottet Nyaditum Resae® hos vuxna med eller utan latent TB-infektion: säkerhet och immunogenicitet. PLoS ONE 2017, 12, e0171294. [CrossRef] [PubMed]

33. Zhang, J.; Guo, S.; Li, C.; Jiang, X. Terapeutiska effekter av inhalerad inaktiverad Mycobacterium Phlei hos vuxna patienter med måttlig persistent astma. Immunterapi 2012, 4, 383–387. [CrossRef]

34. Tandon, MK; Phillips, M.; Waterer, G.; Dunkley, M.; Comans, P.; Clancy, R. Oral immunterapi med inaktiverad icke-typbar Haemophilus influenzae minskar svårighetsgraden av akuta exacerbationer vid svår KOL. Chest 2010, 137, 805–811. [CrossRef] [PubMed]

35. Zagólski, O.; Str˛ek, P.; Kasprowicz, A.; Białecka, A. Effektiviteten av polyvalent bakteriell lysat och autovacciner mot bakteriell kolonisering i övre luftvägarna genom potentiella patogener: en randomiserad studie. Med. Sci. Monit. 2015, 21, 2997–3002. [CrossRef] [PubMed]

36. Braido, F.; Melioli, G.; Cazzola, M.; Fabbri, L.; Blasi, F.; Moretta, L.; Canonica, GW; AIACE studiegrupp. Sublingual administrering av ett polyvalent mekaniskt bakteriellt lysat (PMBL) hos patienter med måttlig, svår eller mycket svår kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) enligt GOLD-spirometrisk klassificering: en multicenter, dubbelblind, randomiserad, kontrollerad, fas IV Studie (AIACE Study: Advanced Immunological Approach in COPD Exacerbation). Pulm. Pharmacol. Ther. 2015, 33, 75–80. [CrossRef] [PubMed]

37. Braido, F.; Melioli, G.; Candoli, P.; Cavalot, A.; Di Gioacchino, M.; Ferrero, V.; Incorvaia, C.; Mereu, C.; Ridolo, E.; Rolla, G.; et al. Bakteriell lysat Lantigen B minskar antalet akuta episoder hos patienter med återkommande infektioner i luftvägarna: Resultaten av en dubbelblind, placebokontrollerad, multicenter klinisk prövning. Immunol. Lett. 2014, 162, 185–193. [CrossRef]

38. Krusteva, E.; Hristova, S.; Damyanov, D.; Bogdanov, A.; Altaparmakov, I.; Pacelli, E. Klinisk studie av effekten av preparatet DEODAN på leukopeni, inducerad av cytostatika. Int. J. Immunopharmacol. 1997, 19, 487–492. [CrossRef]

39. Indrio, F.; Ladisa, G.; Mautone, A.; Montagna, O. Effekt av en fermenterad formel på tymusstorlek och avförings PH hos friska spädbarn. Pediatr. Res. 2007, 62, 98–100. [CrossRef]

40. Morisset, M.; Aubert-Jacquin, C.; Soulaines, P.; Moneret-Vautrin, D.-A.; Dupont, C. En icke-hydrolyserad, fermenterad mjölkformel minskar matsmältnings- och andningshändelser hos spädbarn med hög risk för allergi. Eur. J. Clin. Nutr. 2011, 65, 175–183. [CrossRef]

41. Mullié, C.; Yazourh, A.; Thibault, H.; Odou, M.-F.; Singer, E.; Kalach, N.; Kremp, O.; Romond, M.-B. Ökat poliovirus-specifikt intestinalt antikroppssvar sammanfaller med främjande av Bifidobacterium Longum-Infantis och Bifidobacterium Breve hos spädbarn: en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie. Pediatr. Res. 2004, 56, 791–795. [CrossRef]

42. Thibault, H.; Aubert-Jacquin, C.; Goulet, O. Effekter av långvarig konsumtion av en fermenterad spädbarnsformel (med Bifidobacterium Breve C50 och Streptococcus Thermophilus 065) på akut diarré hos friska spädbarn. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2004, 39, 147–152. [CrossRef] [PubMed]

43. Roy, P.; Aubert-Jacquin, C.; Avart, C.; Gontier, C. Fördelar med en förtjockad modersmjölksersättning med laktasaktivitet vid hanteringen av godartade matsmältningsrubbningar hos nyfödda. Båge. Pediatr. 2004, 11, 1546–1554. [CrossRef] [PubMed]

44. Campeotto, F.; Suau, A.; Kapel, N.; Magne, F.; Viallon, V.; Ferraris, L.; Waligora-Dupriet, A.-J.; Soulaines, P.; Leroux, B.; Kalach, N.; et al. En fermenterad formel hos pre-terma spädbarn: klinisk tolerans, tarmmikrobiota, nedreglering av fekalt kalprotektin och uppreglering av fekalt sekretoriskt IgA. Br. J. Nutr. 2011, 105, 1843–1851. [CrossRef] [PubMed]

45. Liévin-Le Moal, V.; Sarrazin-Davila, LE; Servin, AL En experimentell studie och en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie för att utvärdera den antisekretoriska aktiviteten hos Lactobacillus Acidophilus-stam LB mot Nonrotavirus-diarré. Pediatrik 2007, 120, e795–e803. [CrossRef]

46. ​​Salazar-Lindo, E.; Figueroa-Quintanilla, D.; Caciano, MI; Reto-Valiente, V.; Chauviere, G.; Colin, P.; Studiegrupp för lakteol. Effektivitet och säkerhet av Lactobacillus LB vid behandling av mild akut diarré hos barn. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2007, 44, 571–576. [CrossRef]

47. Simakachorn, N.; Pichaipat, V.; Rithipornpaisarn, P.; Kongkaew, C.; Tongpradit, P.; Varavithya, W. Klinisk utvärdering av tillägget av lyofiliserad, värmedödad Lactobacillus Acidophilus LB till oral rehydreringsterapi vid behandling av akut diarré hos barn. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2000, 30, 68–72. [CrossRef]

48. Kaila, M.; Isolauri, E.; Saxelin, M.; Arvilommi, H.; Vesikari, T. Viable kontra inaktiverad Lactobacillus-stam GG vid akut rotavirusdiarré. Båge. Dis. Barn. 1995, 72, 51–53. [CrossRef]

49. Nocerino, R.; Paparo, L.; Terrin, G.; Pezzella, V.; Amoroso, A.; Cosenza, L.; Cecere, G.; De Marco, G.; Micillo, M.; Albano, F.; et al. Komjölk och ris fermenterat med Lactobacillus paracasei CBA L74 Förhindra infektionssjukdomar hos barn: en randomiserad kontrollerad studie. Clin. Nutr. 2017, 36, 118–125. [CrossRef]

50. Corsello, G.; Carta, M.; Marineello, R.; Picca, M.; De Marco, G.; Micillo, M.; Ferrara, D.; Vigneri, P.; Cecere, G.; Ferri, P.; et al. Förebyggande effekt av komjölk fermenterad med Lactobacillus paracasei CBA L74 på vanliga infektionssjukdomar hos barn: en multicenter randomiserad kontrollerad studie. Näringsämnen 2017, 9, 669. [CrossRef]

51. Sharieff, W.; Bhutta, Z.; Schauer, C.; Tomlinson, G.; Zlotkin, S. Mikronäringsämnen (inklusive zink) minskar diarré hos barn: The Pakistan Sprinkles Diarrhea Study. Båge. Dis. Barn. 2006, 91, 573–579. [CrossRef]

52. Kirjavainen, PV; Salminen, SJ; Isolauri, E. Probiotiska bakterier i hanteringen av atopiska sjukdomar: Understryker vikten av livskraft. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2003, 36, 223–227. [CrossRef] [PubMed]

53. Peng, G.-C.; Hsu, C.-H. Effekten och säkerheten hos värmedödade Lactobacillus Paracasei för behandling av perenn allergisk rinit inducerad av husdammskvalster. Pediatr. Allergi Immunol. 2005, 16, 433–438. [CrossRef] [PubMed]

54. Rampengan, NH; Manoppo, J.; Warouw, SM Jämförelse av effektivitet mellan levande och dödade probiotika hos barn med laktosmalabsorption. Sydostasiatiska J. Trop. Med. Folkhälsa 2010, 41, 474–481. [PubMed]

55. Szajewska, H.; Skórka, A.; Pie´scik-Lech, M. Fermenterade spädbarnsformler utan levande bakterier: en systematisk översyn. Eur. J. Pediatr. 2015, 174, 1413–1420. [CrossRef]

56. Keshari, S.; Wang, Y.; Herr, DR; Wang, S.-M.; Yang, W.-C.; Chuang, T.-H.; Chen, C.-L.; Huang, C.-M. Skin Cutibacterium Acnes förmedlar jäsning för att dämpa kalciumfosfat-inducerad klåda: ett smörsyraderivat med potential för uremisk klåda. J. Clin. Med. 2020, 9, 312. [CrossRef]

57. Lin, W.-Y.; Lin, J.-H.; Kuo, Y.-W.; Chiang, P.-FR; Ho, H.-H. Probiotika och deras metaboliter minskar oxidativ stress hos medelålders möss. Curr. Microbiol. 2022, 79, 104. [CrossRef]

58. Díaz Cano, JV; Argente, M.-J.; García, M.-L. Effekt av postbiotika baserad på mjölksyrabakterier på spermakvalitet och hälsa hos kaniner av hankön. Djur 2021, 11, 1007. [CrossRef]

59. Meddelande till CHMP/EMA-sekretariatet om en remiss enligt artikel 31 i direktiv 2001/83/EG. Tillgänglig online: https: //www.ema.europa.eu/en/documents/referral/bacterial-lysat-medicines-article-31-referral-notification_en.pdf (tillgänglig den 5 juni 2022 ).

60. EMA/351772/2019 Bakteriella lysatläkemedel för luftvägsbesvär som endast ska användas för att förebygga återkommande infektioner. Tillgänglig online: https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/bacterial-lysat-medicines-respiratory-conditionsbe-used-only-prevention-recurrent-infections_en.pdf (tillträde den 5 juni 2022).

61. Pivniouk, V.; Pivniouk, O.; DeVries, A.; Uhrlaub, JL; Michael, A.; Pivniouk, D.; VanLinden, SR; Conway, MIN; Hahn, S.; Malone, SP; et al. OM-85 bakterielysat hämmar SARS-CoV-2-infektion av epitelceller genom att nedreglera SARS-CoV-2-receptoruttryck. J. Allergy Clin. Immunol. 2022, 149, 923–933.e6. [CrossRef]

62. Bacchetta, J.; Wood, KD Primär hyperoxaluri typ 1: Dags för bästa sändningstid? Clin. Kidney J. 2022, 15, i1–i3. [CrossRef]

63. Robijn, S.; Hoppe, B.; Vervaet, BA; D'Haese, PC; Verhulst, A. Hyperoxaluria: A Gut-kidney Axis? Kidney Int. 2011, 80, 1146–1158. [CrossRef]

64. Witting, C.; Langman, CB; Assimos, D.; Baum, MA; Kausz, A.; Milliner, D.; Tasian, G.; Worcester, E.; Allain, M.; West, M.; et al. Patofysiologi och behandling av enterisk hyperoxaluri. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2021, 16, 487–495. [CrossRef]

65. Demoulin, N.; Aydin, S.; Gillion, V.; Morelle, J.; Jadoul, M. Patofysiologi och hantering av hyperoxaluri och oxalatnefropati: En översyn. Am. J. Kidney Dis. 2022, 79, 717–727. [CrossRef] [PubMed]

66. Gupta, A.; Somers, MJG; Baum, MA Behandling av primär hyperoxaluri typ 1. Clin. Njure J. 2022, 15, i9–i13. [CrossRef]

67. Dejban, P.; Lieske, JC Ny terapi för primär hyperoxaluri typ 1. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2022, 31, 344–350. [CrossRef] [PubMed]

68. Arvans, D.; Jung, Y.-C.; Antonopoulos, D.; Koval, J.; Granja, I.; Bashir, M.; Karrar, E.; Roy-Chowdhury, J.; Musch, M.; Asplin, J.; et al. Oxalobacter Formigenes-härledda bioaktiva faktorer stimulerar oxalattransport av intestinala epitelceller. J. Am. Soc. Nephrol. 2017, 28, 876–887. [CrossRef] [PubMed]

69. Daniel, SL; Moradi, L.; Paiste, H.; Wood, KD; Assimos, DG; Holmes, RP; Nazzal, L.; Hatch, M.; Knight, J. Fyrtio år av Oxalobacter formigenes, en modig oxalatnedbrytande specialist. Appl. Environ. Microbiol. 2021, 87, e0054421. [CrossRef] [PubMed]

70. Sidhu, H.; Schmidt, ME; Cornelius, JG; Thamilselvan, S.; Khan, SR; Hesse, A.; Peck, AB Direkt korrelation mellan hyperoxaluri/oxalatstenssjukdom och frånvaron av den gastrointestinala bakterien Oxalobacter Formigenes: Möjligt förebyggande genom tarmrekolonisering eller enzymersättningsterapi. J. Am. Soc. Nephrol. 1999, 10, S334–S340. [PubMed]

71. Kleinschmidt, K.; Mahlmann, A.; Hautmann, R. Mikrobiell nedbrytning av kostoxalat i den mänskliga tarmen och koncentrationer av oxalat i urinen hos patienter med kalciumoxalat Urolithiasis och kontrollpersoner. Undersök. Urol. 1994, 5, 222-224.

72. Liu, M.; Devlin, JC; Hu, J.; Volkova, A.; Battaglia, TW; Ho, M.; Asplin, JR; Byrd, A.; Loke, P.; Li, H.; et al. Mikrobiella genetiska och transkriptionella bidrag till oxalatnedbrytning av tarmmikrobiotan i hälsa och sjukdom. Elife 2021, 10, e63642. [CrossRef]

73. Hatch, M.; Cornelius, J.; Allison, M.; Sidhu, H.; Peck, A.; Freel, RW Oxalobacter Sp. Minskar utsöndring av urinoxalat genom att främja enterisk oxalatutsöndring. Kidney Int. 2006, 69, 691–698. [CrossRef]

74. Verhulst, A.; Dehmel, B.; Lindner, E.; Akerman, ME; D'Haese, PC Oxalobacter Formigenes Behandling ger skyddande effekter i en råttmodell av primär hyperoxaluri genom att förhindra renal kalciumoxalatavlagring. Urolithiasis 2022, 50, 119–130. [CrossRef] [PubMed]

75. Nazzal, L.; Francois, F.; Henderson, N.; Liu, M.; Li, H.; Koh, H.; Wang, C.; Gao, Z.; Perez, GP; Asplin, JR; et al. Effekt av antibiotikabehandling på Oxalobacter formigenes Kolonisering av tarmmikrobiomet och utsöndring av urinoxalat. Sci. Rep. 2021, 11, 16428. [CrossRef]

76. Hiremath, S.; Viswanathan, P. Oxalobacter Formigenes: Ett nytt hopp som ett levande bioterapeutiskt medel vid hanteringen av njurstenar av kalciumoxalat. Anaerobe 2022, 75, 102572. [CrossRef] [PubMed]

77. Miller, AW; Choy, D.; Penniston, KL; Lange, D. Hämning av urinstenssjukdom genom ett bakterienätverk med flera arter säkerställer hälsosam oxalathomeostas. Kidney Int. 2019, 96, 180–188. [CrossRef]

78. Ticinesi, A.; Milani, C.; Guerra, A.; Allegri, F.; Lauretani, F.; Nouvenne, A.; Mancabelli, L.; Lugli, GA; Turroni, F.; Duranti, S.; et al. Förstå tarm-njuraxeln i nefrolitiasis: en analys av tarmmikrobiotans sammansättning och funktionalitet hos stenbildare. Gut 2018, 67, 2097–2106. [CrossRef] [PubMed]

79. Whittamore, JM; Hatch, M. Rollen för intestinal oxalattransport vid hyperoxaluri och bildandet av njursten hos djur och människor. Urolithiasis 2017, 45, 89–108. [CrossRef] [PubMed]

80. Hatch, M. Induktion av enterisk oxalatsekretion av Oxalobacter Formigenes i möss kräver inte närvaro av vare sig apikala oxalattransportproteiner Slc26A3 eller Slc26A6. Urolithiasis 2020, 48, 1–8. [CrossRef]

81. Hoppe, B.; Pellikka, PA; Dehmel, B.; Banos, A.; Lindner, E.; Herberg, U. Effekter av Oxalobacter formigenes hos patienter med primär hyperoxaluri typ 1 och njursjukdom i slutstadiet: en fas II-studie. Nephrol. Ringa. Transplantation. 2021, 36, 1464–1473. [CrossRef]

82. Pape, L.; Ahlenstiel-Grunow, T.; Birtel, J.; Krohne, TU; Hoppe, B. Oxalobacter Formigenes Behandling i kombination med intensiv dialys sänker plasmaoxalat och stoppar sjukdomsprogression hos en patient med svår infantil oxalos. Pediatr. Nephrol. 2020, 35, 1121–1124. [CrossRef]

83. Ariceta, G.; Collard, L.; Abroug, S.; Moochhala, SH; Gould, E.; Bousetta, A.; Ben Hmida, M.; De, S.; Hunley, TE; Jarraya, F.; et al. EPHex: En fas 3, dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad studie för att utvärdera långtidseffekt och säkerhet av Oxalobacter formigenes hos patienter med primär hyperoxaluri. Pediatr. Nephrol. 2022. [CrossRef]

84. Milliner, D.; Hoppe, B.; Groothoff, J. En randomiserad fas II/III-studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten hos oralt administrerade Oxalobacter formigenes för att behandla primär hyperoxaluri. Urolithiasis 2018, 46, 313–323. [CrossRef]

85. Hoppe, B.; Groothoff, JW; Hulton, S.-A.; Cochat, P.; Niaudet, P.; Kemper, MJ; Deschênes, G.; Unwin, R.; Milliner, D. Effekt och säkerhet av Oxalobacter formigenes för att minska urinoxalat vid primär hyperoxaluri. Nephrol. Ringa. Transplantation. 2011, 26, 3609–3615. [CrossRef]

Chiara Favero 1 , Laura Giordano 2 , Silvia Maria Mihaila 2 , Rosalinde Masereeuw 2 , Alberto Ortiz 1,3,4 och Maria Dolores Sanchez-Niño 1,3,5,

1 Institutionen för nefrologi och hypertoni, IIS-Fundacion Jimenez Diaz UAM, 28049 Madrid, Spanien

2 Division of Pharmacology, Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences, Utrecht University, 3584 CG Utrecht, Nederländerna

3 Redes de Investigación Cooperativa Orientadas a Resultados en Salud (RICORS) 2040, 28049 Madrid, Spanien

4 Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Madrid, Spanien

5 Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Madrid, Spanien