Del två Återanvänder droger för mycket vanliga sjukdomar: Pentoxifyllin, ett gammalt läkemedel och en ny möjlighet för diabetisk njursjukdom

PENTOXIFYLLINE I DKD

En gammal-ny vän

Pentoxifyllin [3,7-dimetyl-1-(5-oxohexyl)-3,7-dihydro-1Hpurin-2,{{8 }}dion] är ett lovande antiinflammatoriskt metylxantinderivat med hemorheologiska effekter. Pentoxifylline godkändes av USA:s FDA för behandling av claudicatio intermittens till följd av perifer kärlsjukdom för 30 år sedan [87–89]. Detta läkemedel minskar blodets viskositet, erytrocytaggregation, erytrocytstyvhet och trombocytaggregation. Förbättringen av röda blodkroppars flexibilitet och deformerbarhet leder till förbättrat blodflöde [89, 90]. De farmakologiska egenskaperna hos pentoxifyllin har ofta återkommit, och nya bevis tyder på andra möjliga fördelaktiga effekter av detta gamla läkemedel [91]. Således har återanvändning av pentoxifyllin föreslagits för behandling av hjärnischemi, icke-alkoholhaltiga fettleversjukdomar och bevarande av skelettmuskelfunktionen [90].

Klicka här för att fåfördelarna med Cistanche

De hemorheologiska egenskaperna och deras potential att minska intraglomerulärt tryck ledde till ett tidigt intresse för pentoxifyllin som ett terapeutiskt medel vid njursjukdom. 1982, Blagosklonnaia et al. [92] presenterade de första kliniska bevisen för pentoxifyllins njurskyddande effekter. Diabetespatienter som behandlats med 300 mg/dag pentoxifyllin under 3 veckor förbättrade eGFR och minskade proteinuri. Den möjliga tillämpningen av pentoxifyllin för njurskydd vid DKD förnyades nyligen eftersom studier visade pentoxifyllin antiinflammatoriska, antiproliferativa och anti-fibrotiska effekter [93, 94] (tabell 1).

En serie med fem öppna kliniska prövningar som genomfördes mellan 1999 och 2006 fokuserade på de potentiella njurskyddande effekterna av pentoxifyllin vid DKD (tabell 1). Först, Navarro et al. [95] rapporterade en minskning med 42,2 och 59,3 procent i serumtumörnekrosfaktor (TNF ) respektive proteinurinivåer hos en liten grupp patienter med DM och avancerad kronisk nyckkärl under pentoxifyllinbehandling (400 mg/dag; 6 månader) jämfört med en kontrollgrupp. Efter det, två öppna RCT:er utförda av Aminorroaya et al. [96] och Rodríguez-Morán et al. [97] rapporterade också en minskning av proteinuri hos icke-hypertensiva typ 2 DM-patienter med mikroalbuminuri jämförbar med dem som uppnåddes med ACEI-behandling (kaptopril) efter administrering av 400 mg pentoxifyllin tre gånger om dagen (tid) för 2 (40 procent i pentoxifyllin) -gruppen och 38,5 procent i kaptoprilgruppen) respektive 6 månader (77,2 procent i pentoxifyllingruppen och 76,6 procent i kaptoprilgruppen). I en efterföljande randomiserad, öppen studie, Navarro et al. [98] fann en additiv procentuell minskning av proteinuri på 11,2 procent hos de ARB-behandlade DM-patienter som också fick 1200 mg/dag pentoxifyllin under 4 månader; dvs patienter som får pentoxifyllin. Pentoxifyllinbehandling minskade också både serum- och urinnivåer av TNF, utan signifikanta variationer hos patienter uteslutande under behandling med ARB. Den antiproteinuriska effekten av pentoxifyllin korrelerade med en minskning av TNF-nivåer i urinen [98]. Slutligen, en efterföljande RCT av Rodríguez-Morán et al. [99] nyligen rapporterade en minskning av nivåerna av både hög och låg molekylär proteinutsöndring i urin (73,8 respektive 86,4 procent minskning) hos icke-hypertensiva mikroalbuminuriska typ 2 DM-patienter som behandlades med 400 mg pentoxifyllin ( tid i 16 veckor) som inte fått ACEi- eller ARB-behandling. En RCT publicerad av Badri et al. [100] visade en 56-procentig minskning av proteinuri hos en liten grupp icke-diabetespatienter med glomerulonefrit med tilläggsbehandling med pentoxifyllin till bakgrunds-RAS-blockaden utan att påverka eGFR. Andra kliniska prövningar med olika studiedesign, läkemedelsdoser och uppföljningsperioder undersökte också de njurskyddande effekterna av pentoxifyllin med generellt ofullständiga resultat. En öppen kontrollerad klinisk prövning utförd av Diskin et al. [101] fann ingen additiv antiproteinurisk effekt av pentoxifyllin hos patienter med diabetes glomeruloskleros med bakgrund av ACEI- och ARB-behandling efter 1 års uppföljning. Viktiga bekymmer med denna studie är dess icke-randomiserade design, det lilla antalet deltagare (14 patienter) och användningen av dubbel RAS-blockad, vilket har viktiga säkerhetsproblem [25, 112]. I en dubbelblind RCT, Perkins et al. [102] fann heller inga skillnader i proteinuri hos 40 DKD-patienter med mild till måttlig CKD efter 1 års tilläggsbehandling med pentoxifyllin till RAS-blockad. De observerade dock en bromsning i njurfunktionsnedgången i gruppen som behandlades med pentoxifyllin jämfört med kontrollgruppen, med en genomsnittlig skillnad mellan grupperna på 6,0 ml/min/1,73 m2, och hävdade att proteinurin kanske inte alltid utgör ett optimalt surrogatresultat parameter i dessa studier.

Hittills är den viktigaste RCT som utvärderar de njurskyddande effekterna av pentoxifyllin i DKD studien Pentoxifylline for Renoprotection in Diabetic Nephropathy (PREDIAN), publicerad 2015 av Navarro Gonzalez et al. [84]. Studien omfattade 169 typ 2 DM-patienter med CKD stadier 3 och 4 och kvarvarande albuminuri trots RAS-blockad. Efter 2 års uppföljning visade patienter randomiserade till den aktiva gruppen (1200 mg/dag pentoxifyllin utöver RAS-blockad) en minskning av progressionshastigheten för njursjukdom, med en genomsnittlig eGFR-skillnad mellan grupper på 4,3 ml/ min/1,73 m2, åtföljt av en 14,9 procents minskning av proteinuri (ökad med 5,7 procent i kontrollgruppen). Nedgången i minskningen av GFR i pentoxifyllinarmen började vid månad 6 och nådde statistisk signifikans efter 1 år, vilket tyder på att den terapeutiska fördelen endast kan observeras på lång sikt. Dessutom visade urin-TNF en minskning med 10,6 procent i pentoxifyllingruppen, utan några förändringar i kontrollgruppen.

Cistanche tillägg

För närvarande utgör identifieringen av inflammationens centrala roll i utvecklingen och progressionen av CKD och dess möjliga terapeutiska mål ett viktigt forskningsområde för nefrologer. De antiinflammatoriska effekterna som framkallas av pentoxifyllin har varit relaterade till antialbuminuriska effekter [93, 113–118]. I detta avseende har en antiproteinurisk eller njurfunktionsbevarande effekt av pentoxifyllin också hittats hos icke-diabetespatienter. Goicoechea et al. [103] rapporterade stabilisering av njurfunktionen och en signifikant minskning av markörer för inflammation, såsom TNF, fibrinogen och högkänsligt C-reaktivt protein (CRP; en minskning med 45,5, 11,1 respektive 57,4 procent) hos patienter med stadium 3 CKD eller högre som fick pentoxifyllinbehandling jämfört med de som uteslutande fick RAS-blockad. Proteinuri minskade inte i pentoxifyllingruppen, även om det fanns ett avhopp och ofullständig uppföljningsfrekvens. Lin et al. [104] fann att pentoxifyllin utöver ARB-bakgrundsterapi stabiliserade GFR och minskade proteinuri (-23,9 procent) hos patienter med makroalbuminurisk CKD stadium 3 efter 1 års uppföljning jämfört med ARB-monoterapi, för vilka proteinuri ökade med 13,8 procent. Dessutom minskade pentoxifyllin urinnivåerna av TNF och monocyt kemoattraktant protein 1 (MCP-1) (TNF: 42,8 procent mot 18,8 procent och MCP-1: -28,9 procent mot 6,2 procent, för pentoxifyllin- och kontrollgrupper, respektive). En minskning av båda parametrarna var direkt relaterad till förändringen i proteinuri i pentoxifyllingruppen. Chen et al. [105] rapporterade att 800 mg/dag pentoxifyllin under 6 månader minskade proteinuri hos 17 patienter med primära glomerulära sjukdomar [36,5 procent och 33,9 procent minskning av prick- och 24 timmars proteinuri (g/g Cr)]. Denna minskning var associerad med en minskning av den genomsnittliga procentuella minskningen i urin på 46 procent i MCP-1 urinutsöndringsnivåer. I en större studie har Chen et al. publicerade en retrospektiv analys av en studie omfattande 661 patienter med CKD stadier 3–5 behandlade med pentoxifyllin [106]. Återigen hade pentoxifyllin utöver RAS-blockad njurskyddande effekter i undergruppen av patienter med högre nivåer av proteinuri. En studie utförd av Shu et al. [107] rapporterade en 19,6 procents minskning av proteinuri under den tredje månaden och förbättrad transplantatöverlevnad i slutet av studien hos icke-diabetiska njurtransplanterade mottagare med kronisk allotransplantatnefropati och mikroalbuminuri behandlade med pentoxifyllin i minst 6 månader.

Två färska metaanalyser rapporterade effekterna av pentoxifyllin ensamt eller i kombination med andra behandlingar i minskningen av proteinuri och bevarandet av njurfunktionen hos patienter med diabetisk eller icke-diabetisk CKD. I den första metaanalysen, Leporine et al. [119] drog slutsatsen att pentoxifyllin var effektivt för att minska proteinuri jämfört med kontroll, en fördel som var mer uppenbar hos patienter med typ 1 DM, högre proteinuri vid baslinjen och tidigt nedsatt njurfunktion. De fann också en förbättring av njurfunktionen (eGFR/kreatininclearance) på lång sikt och hos patienter med mer avancerad CKD. I den andra metaanalysen, Liu et al. [120] drog slutsatsen att pentoxifyllin i kombination med RAS-blockad minskar proteinuri och bromsar nedgången av njurfunktionen hos patienter med CKD stadier 3–5.

Slutligen rapporterade en analys av en rikstäckande administrativ datauppsättning av patienter med avancerad CKD som identifierade två benägenhetspoängmatchade kohorter (pentoxifyllinanvändare och icke-användare) att pentoxifyllingruppen var skyddad från ESKD [121] Detta var det första beviset på förmågan hos pentoxifyllin att minska risk för ESKD även hos patienter med avancerad CKD.

Cistanche tubulosa

Mekanismer för njurskydd med pentoxifyllin

Pentoxifyllin är ett metyl-xantinderivat med flera effekter inklusive den icke-selektiva hämningen av fosfodiesteraser (PDE). Balansen av intracellulärt cykliskt adenosin- 3,5-monofosfat (cAMP), en viktig intracellulär andra signalerande budbärare, är huvudsakligen beroende av aktiviteten hos två enzymer: adenylylcyklas, som spelar en viktig roll i cAMP. syntes och PDE, som hydrolyserar cAMP [122, 123]. Därför förhindrar hämningen av PDE med pentoxifyllin nedbrytningen av cAMP (Fig. 1). Höga cAMP-nivåer främjar i sin tur proteinkinas A (PKA)-aktivering som leder till fosforylering av olika effektorer följt av hämning av signalvägar involverade i proteinuri och njurfibros [124-126].

PDE har dykt upp som lovande mål för farmakologisk intervention mot CKD-progression [127–129]. Däggdjursceller har 11 genfamiljer (PDE1–PDE11) och varje familj omfattar 1–4 distinkta gener, vilket ger ~20 gener hos däggdjur som kodar för ~60 olika PDE-isoformer. In vitro hämmar pentoxifyllin PDE3- och/eller PDE4-isozymer genom en PKA-beroende väg [124, 126, 130]. Viktigt är att PDE3- och PDE4-isozymer huvudsakligen uttrycks i monocyter och neutrofiler [131–133], vilket gör dem till ett terapeutiskt mål i många inflammatoriska sjukdomar, inklusive astma, kronisk obstruktiv lungsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, psoriasis, inflammation i nervsystemet och reumatoid. artrit [133]. Pentoxifyllin uppvisar antiinflammatoriska egenskaper förmedlade av hämning av PDE som stöder dess potentiella tillämpning i njurskyddet hos patienter med DM [113-118]. I experimentella modeller modulerar pentoxifyllin signalvägar eller komponenter som utlöses av inflammatoriska cytokiner. In vitro hämmar pentoxifyllin endotoxin-inducerad TNF-syntes i RAW 264.7-makrofager [108]. Pentoxifyllin hämmade också endotoxin-inducerad TNF-produktion både i serum från möss och i odlade adherenta peritoneala exsudatceller [93]. I en råttmodell av crescentisk glomerulonefrit utövar pentoxifyllin antiinflammatoriska och immunmodulerande effekter genom hämning av njur-TNF, ICAM-1, RANTES, MCP-1 och OPN, vilket undertrycker progressiv njurskada [109]. På liknande sätt minskar pentoxifyllin det renala uttrycket av pro-inflammatoriska cytokiner inklusive TNF och IL6 i streptozotocin- eller alloxan-inducerade diabetiska råttmodeller [110, 111], vilket förbättrar renal hypertrofi och natriumretention [110]. Kliniska prövningar som utvärderar de antiinflammatoriska egenskaperna hos detta läkemedel hos icke-diabetespatienter rapporterar betydande modulerande effekter på produktionen av inflammatoriska cytokiner och adhesionsmolekyler hos patienter med kranskärlssjukdom och ateroskleros [134, 135]. På liknande sätt minskade pentoxifyllin TNF och interferon-gamma Tcell-uttryck hos ESKD-patienter [136].

Som diskuterats ovan har de flesta RCT:er som utvärderar njureffekterna av pentoxifyllin hos patienter med DM visat njurskydd, vilket framgår av minskningen av proteinuri och, i vissa fall, förbättring eller bevarande av GFR (Fig. 2). Viktigt är att vissa RCT också observerade en signifikant minskning av inflammatoriska parametrar. Den antiproteinuriska effekten av pentoxifyllin har associerats med en signifikant minskning av TNF-nivåer [95, 99]. På liknande sätt rapporterade kliniska prövningar utförda på CKD-patienter med stadium 3 eller högre stabilisering av njurfunktionen och minskade cirkulerande nivåer av TNF, fibrinogen och CRP efter behandling med pentoxifyllin [118] och en minskning av proteinuri och urinnivåer av TNF och MCP1 efter 1 år på tilläggspentoxifyllin till ARB-bakgrundsterapi [104]. PREDIAN-studien [84] utvärderade de njurskyddande effekterna av pentoxifyllin hos DKD-patienter under RAS-blockad. Efter 2 år visade patienter på pentoxifyllin en minskning av progressionen av njursjukdom som åtföljdes av en minskning av proteinuri och urinnivåer av TNF. Två metaanalyser pekade också på minskningen av proinflammatorisk cytokinproduktion som den mest sannolika förklaringen till denna antiproteinuriska effekt hos DKD-patienter [137] och drog slutsatsen att pentoxifyllin additivt minskar proteinuri och TNF hos DKD-patienter som får RAS-hämmare [138].

En oväntad gynnsam effekt av pentoxifyllin hos patienter med DKD kan vara stimulering av faktorer som främjar njurhälsa [139]. Proteinet Klotho är en viktig regulator av mineralmetabolism, främst uttryckt i tubulära epitelceller i njuren och, i mindre utsträckning, i bisköldkörtlar, åderhinneplexus i hjärnan, kärlvävnad och perifera blodkroppar [140, 141]. Två former av Klotho kan hittas: ett enkelpassage transmembranprotein och en löslig form genererad från proteolytisk klyvning av den extracellulära domänen av den membranbundna formen [142]. Löslig Klotho finns i cerebrospinalvätskan, urinen och blodet, och minskar hos patienter med kronisk njursjukdom med utvecklingen av sjukdomen. Klotho har anti-aging och njurskyddande effekter. Specifik epigenetisk förebyggande av Klotho-nedreglering förhindrade akut njurskada hos möss [143]. Intressant nog har patienter med typ 2 DM också lägre lösliga Klotho-nivåer [144, 145] och njure Klotho minskar i biopsier från patienter med tidiga stadier av DKD [146]. Sammantaget pekar dessa data på den potentiella användbarheten av Klotho som en tidig biomarkör för nedsatt njurfunktion hos patienter med typ 2 DM och på Klotho-nedreglering som en drivkraft för DKD-progression [147]. Dessutom har Klotho varit omvänt relaterat till inflammation. Pro-inflammatoriska cytokiner som TNF och TWEAK (tumörnekrosfaktorliknande svag inducerare av apoptos) hämmar njurklotho-uttryck på ett NF-KB-medierat sätt in vivo och in vitro [148-151]. Klinisk översättning av denna observation stöds av en post hoc-analys av PREDIAN-studien [84]. Administrering av pentoxifyllin till typ 2 DM-patienter med CKD stadier 3 och 4 minskade serum och urin TNF och ökade serum och urin Klotho nivåer [85]. Även om de exakta mekanismerna är okända, är en möjlig hypotes att stimuleringen av Klotho-produktionen av pentoxifyllin kan bero på dess antiinflammatoriska egenskaper, även om pentoxifyllin i odlade tubulära celler direkt förhindrade den albuminuri-inducerade nedregleringen av Klotho-uttrycket [85, 152 ]. Dessutom ökade pentoxifyllin tubulär cell Klotho över baslinjenivåerna, vilket tyder på att främjande av njurexpression kan vara en av mekanismerna för njurskydd av pentoxifyllin. Dessutom bekräftade en nyligen publicerad experimentell studie den positiva effekten av terapeutiska doser av pentoxifyllin (10 ug/mL) på Klotho-uttryck i RAW 264.7-celler, vilket visar att denna uppreglering inte är begränsad till njurceller [153].

Herba Cistanche

SLUTSATSER OCH FRAMTIDSPERSPEKTIV

Den globala bördan av diabetes förutspås öka dramatiskt under de kommande decennierna parallellt med ökande fetma. En av de viktigaste komplikationerna av diabetes är DKD, som avsevärt ökar kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet, vilket avgör en avsevärd försämring av livskvaliteten. Faktum är att CKD kommer att bli den femte globala dödsorsaken år 2040 [154]. I en nyligen genomförd stor retrospektiv kohortstudie innefattande 65 000 vuxna med typ 2 DM och CKD, visade en hög andel (10 procent –17 procent) av patienterna sjukdomsprogression under en medianuppföljning på endast 2 år [153] . Tidigare studier indikerade också att DM är en vanligare orsak till accelererad progression från CKD till ESKD jämfört med andra prediktorer inklusive proteinuri, hjärtsvikt, anemi och förhöjt systoliskt blodtryck [155].

Även med den utbredda användningen av SGLT2i- och GLP-1-receptoragonister kvarstår en betydande risk för DKD-progression. Därför finns det ett behov av att hitta nya terapeutiska mål och strategier. Pentoxifyllin utgör ett potentiellt återanvänt läkemedel för behandling av DKD. Även om återanvändningen av pentoxifyllin utgör en lovande möjlighet att ge låg kostnad tillgång till en genomförbar terapi vid DKD, kvarstår olika utmaningar. En nyligen genomförd studie rapporterade en ökad risk för större blödningshändelser hos patienter med CKD på pentoxifyllinbehandling [156]. Denna population har en högre risk för blödning på grund av förekomsten av trombocytdysfunktion och anemi, särskilt hos patienter med albuminuri [157, 158].

Såsom påpekats av Leporini et al. [119] i en systematisk översikt och metaanalys som syftar till att utvärdera fördelarna med pentoxifyllin på njurresultat hos CKD-patienter, om detta läkemedel kan vara användbart för att fördröja sjukdomsprogression förblir delvis obesvarat av bestämda skäl. En av dem är heterogeniteten i studierna avseende provstorlekar, doser av pentoxifyllin, populationen i studien (CKD-stadium och etiologi, proteinurinivåer), kontrollgrupper och samtidiga RAS-blockerande behandlingar. De flesta RCT:er var av låg metodisk kvalitet och utfördes med små provstorlekar och gav endast korttidsdata för surrogat njurfunktion endpoints såsom eGFR eller serumkreatinin, proteinuri och albuminuri.

Framtida studier med längre uppföljningar, större urvalsstorlekar och hårda kliniska resultat behövs. Såvitt vi vet utvärderar för närvarande tvåfas IV kliniska prövningar effekterna av pentoxifyllin i utvecklingen av DKD-patienter. The Veterans Affairs (VA) PTXRx (NCT03625648) är en dubbelblind, placebokontrollerad, multicenter RCT utformad för att utvärdera användbarheten av pentoxifyllin, när det läggs till vanlig vård, i minskningen av incidensen av ESRD eller dödsfall hos patienter med typ 2-diabetes med DKD [159]. Inskrivningen av patienter till denna studie (som beräknas till 2510 deltagare) började 2019 och det primära slutdatumet kommer att vara i början av 2028. Den andra kliniska prövningen i kursen, PENFOSIDINE (Pentoxifylline Effect in Patients With Diabetic Nephropathy, NCT03664414 ), började 2018. PENFOSIDINE inkluderade 196 patienter med DKD och målen var att utvärdera de antioxidanta, antiinflammatoriska och antifibrotiska effekterna av att få pentoxifyllin (400 mg/tre gånger om dagen) under 2 år. Resultaten av dessa försök kommer att belysa de långsiktiga effekterna av pentoxifyllin på olika markörer för inflammation, oxidativ stress och fibros, på surrogatmarkörer för njurfunktion såsom en minskning av proteinuri och förändringar i eGFR, och på hårda effektmått som t.ex. som ESRD och död.

Cistanche-extrakt

I vilket fall som helst är ett viktigt problem som står inför återanvändningen av många läkemedel, inklusive pentoxifyllin, frånvaron av exklusivitet för industrin. Eftersom pentoxifyllin godkändes för claudicatio intermittens, genomfördes inga studier om dess användbarhet för andra sjukdomar före godkännandet eller före patentets utgång. Detta innebär att finansieringen av framtida forskning är i hög grad äventyrad även om aktuell forskning kan visa på effektiviteten av pentoxifyllin vid andra sjukdomar. Läkemedelsföretagen tycker att det är mindre lukrativt att omdirigera resurser till att återanvända program med tanke på bristen på standardiserade regleringar som säkerställer marknadsskydd. Dessutom, även efter marknadsföringsgodkännande, lämnar off-label och olicensierade recept av en generisk version av detta gamla läkemedel lite eller inget utrymme för vinst för industrin. Därför bör centrala RCTs på jakt efter en DKD-indikation för pentoxifyllin finansieras av statligt stödda försöksprogram.

Dessutom kräver en framgångsrik ny indikation av det återanvända läkemedlet omfattande kunskap om målsjukdomens patogenes, såväl som den postulerade verkningsmekanismen för läkemedlet. Föreliggande data pekar på förmågan hos pentoxifyllin att bromsa CKD-progression när makroalbuminuri är närvarande, även i avancerade stadier av DKD med maximerad RAS-blockerareterapi. Men även om det finns bevis för en antiinflammatorisk effekt, är den exakta mekanismen för den gynnsamma effekten inte känd och kan även innebära ökad Klotho-produktion. De patogena vägarna för DKD är dåligt förstådda, vilket exemplifieras av den dåliga terapeutiska verktygslådan och låggradig inflammation är bara en av de relaterade bidragande mekanismerna tillsammans med hyperglykemi, förändrad lipidmetabolism, RAS-hyperaktivering och ökad sympatisk aktivitet. I vilket fall som helst ger en djupgående studie av den dolda terapeutiska potentialen hos pentoxifyllin och dess återanvändning för den nya DKD-indikationen ett enormt hopp om att minska den kvarvarande njurrisken och förhindra tillväxten av DKD-pandemin.

REFERENSER

87. US Food & Drug Administration. Läkemedel-FDA: FDA-godkända läkemedelsprodukter. http://www.accessdata.fda.gov (15 oktober 2021, senast tillgängligt datum)

88. De Sanctis MT, Cesarone MR, Belcaro G et al. Behandling av claudicatio intermittens med pentoxifyllin: en 12 månader lång, randomiserad prövning – gångavstånd och mikrocirkulation. Angiology 2002; 53: 7–12

89. Aviado DM, Porter JM. Pentoxifylline: ett nytt läkemedel för behandling av claudicatio intermittens. Verkningsmekanism, farmakokinetik, klinisk effekt och biverkningar. Farmakoterapi 1984; 4: 297-307

90. Aviado DM, Dettelbach HR. Farmakologi av pentoxifyllin, ett hemorheologiskt medel för behandling av claudicatio intermittens. Angiology 1984; 35: 407–417

91. Bell DSH. Är proteaneffekterna av pentoxifyllin vid behandling av diabetes och dess komplikationer fortfarande relevanta? Diabetes Ther 2021; 12: 3025–3035

92. Blagosklonnaia IAV, Mamedov R, Kozlov VV et al. Effekt av trental på index för njurfunktion vid diabetes mellitus. Probl Endokrinol 1982; 28:3–8

93. Doherty GM, Jensen JC, Alexander HR et al. Pentoxifyllinsuppression av gentranskription av tumörnekrosfaktor. Surgery 1991; 110: 192–198

94. Wen WX, Lee SY, Siang R et al. Återanvändning av pentoxifyllin för behandling av fibros: en översikt. Adv Ther 2017; 34: 1245–1269

95. Navarro JF, Mora C, Rivero A et al. Urinproteinutsöndring och serumtumörnekrosfaktor hos diabetespatienter med avancerad njursvikt: effekter av administrering av pentoxifyllin. Am J Kidney Dis 1999; 33: 458–463

96. Aminorroaya A, Janghorbani M, Rezvanian H et al. Jämförelse av effekten av pentoxifyllin och kaptopril på proteinuri hos patienter med typ 2-diabetes mellitus. Nephron Clin Pract 2005; 99: c73–c77

97. Rodríguez-Morán M, Guerrero-Romero F. Pentoxifylline är lika effektivt som kaptopril för att minska mikroalbuminuri hos icke-hypertensiva typ 2-diabetespatienter - En randomiserad, likvärdig studie. Clin Nephrol 2005; 64: 91–97

98. Navarro JF, Mora C, Muros M et al. Additiv antiproteinurisk effekt av pentoxifyllin hos patienter med typ 2-diabetes under angiotensin II-receptorblockad: en kortsiktig, randomiserad, kontrollerad studie. J Am Soc Nephrol 2005; 16:2119–2126

99. Rodríguez-Morán M, González-González G, BermúdezBarba MV et al. Effekter av pentoxifyllin på proteinutsöndringsprofilen i urin hos patienter med typ 2-diabetes med mikroproteinuri: en dubbelblind, placebokontrollerad randomiserad studie. Clin Nephrol 2006; 66: 3–10

100. Badri S, Dashti-Khavidaki S, Ahmadi F et al. Effekt av addon pentoxifylline på proteinuri vid membranös glomerulonefrit: en 6-månads placebokontrollerad studie. Clin Drug Investig 2013; 33: 215–222

101. Diskin CJ, Stokes TJ, Dansby LM et al. Kommer tillägg av pentoxifyllin att minska proteinuri hos patienter med diabetisk glomeruloskleros som är refraktär till maximala doser av både en angiotensinomvandlande enzyminhibitor och en angiotensinreceptorblockerare? J Nephrol 2007; 20: 410–416

102. Perkins RM, Aboudara MC, Uy AL et al. Effekt av pentoxifyllin på GFR-nedgång vid CKD: en pilot, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie. Am J Kidney Dis 2009; 53: 606–616

103. Goicoechea M, García de Vinuesa S, Quiroga B et al. Effekter av pentoxifyllin på inflammatoriska parametrar hos patienter med kronisk njursjukdom: en randomiserad studie. J Nephrol 2012; 25: 969–975

104. Lin SL, Chen YM, Chiang WC, et al. Effekt av pentoxifyllin utöver losartan på proteinuri och GFR vid CKD: en 12 månader lång randomiserad studie. Am J Kidney Dis 2008; 52: 464–474

105. Chen YM, Lin SL, Chiang WC, et al. Pentoxifyllin lindrar proteinuri genom undertryckande av njurmonocyt-kemoattraktant protein-1 hos patienter med proteinuriska primära glomerulära sjukdomar. Kidney Int 2006; 69: 1410–1415

106. Chen P, Lai T, Chen P et al. Renoskyddande effekt av att kombinera pentoxifyllin med angiotensinomvandlande enzymhämmare eller angiotensin II-receptorblockerare vid avancerad kronisk njursjukdom. J Formos Med Assoc 2015; 113: 219–226

107. Shu KH, Wu MJ, Chen CH et al. Effekt av pentoxifyllin på transplantatfunktion hos njurtransplanterade mottagare komplicerad med kronisk allotransplantatnefropati. Clin Nephrol 2007; 67: 157–163

108. Han J, Thompson P, Beutler B. Dexametason och pentoxifyllin hämmar endotoxin-inducerad kakektin/tumörnekrosfaktorsyntes vid separata punkter i signalvägen. J Exp Med 1990; 172: 391–394

109. Chen YM, Ng YY, Lin SL, et al. Pentoxifyllin undertrycker njurtumörnekrosfaktor-alfa och lindrar experimentell halvmåneglomerulonefrit hos råttor. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 1106–1115

110. DiPetrillo K, Gesek FA. Pentoxifyllin förbättrar uttryck av njurtumörnekrosfaktor, natriumretention och njurhypertrofi hos diabetiska råttor. Am J Nephrol 2004; 24: 352–359

111. Garcia FA, Rebouças JF, Balbino TQ et al. Pentoxifyllin minskar den inflammatoriska processen hos diabetiska råttor: samband med minskningar av pro-inflammatoriska cytokiner och inducerbart kväveoxidsyntas. J Inflamm (Lond) 2015; 12:33

112. Gentile G, Remuzzi G, Ruggenenti P. Dubbel renin-angiotensin-systemblockad för nefroskydd: fortfarande under granskning. Nephron 2015; 129: 39–41

113. Voisin L, Breuillé D, Ruot B et al. Cytokinmodulering av PX påverkar olika akutfasproteiner under sepsis hos råttor. Am J Physiol Content 1998; 275: R1412–R1419

114. Strutz F, Heeg M, Kochsiek T et al. Effekter av pentoxifyllin, pentifyllin och gamma-interferon på proliferation, differentiering och matrissyntes av humana njurfibroblaster. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 1535–1546

115. Abdel-Salam O. De antiinflammatoriska effekterna av fosfodiesterashämmaren pentoxifyllin hos råtta. Pharmacol Res 2003; 47: 331–340

116. Dávila-Esqueda ME, Martínez-Morales F. Pentoxifylline minskar den oxidativa skadan på njurvävnad inducerad av streptozotocin hos råtta. Exp Diabesity Res 2004; 5: 245–251

117. Navarro-González JF, Mora-Fernández C. Rollen av inflammatoriska cytokiner i diabetisk nefropati. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 433–442

118. Donate-Correa J, Martín-Núñez E, Muros-de-Fuentes M et al. Inflammatoriska cytokiner vid diabetisk nefropati. J Diabetes Res 2015; 2015: 948417

119. Leporini C, Pisano A, Russo E et al. Effekt av pentoxifyllin på njurresultat hos patienter med kronisk njursjukdom: en systematisk översikt och metaanalys. Pharmacol Res 2016; 107: 315–332

120. Liu D, Wang LN, Li HX et al. Pentoxifyllin plus ACEI/ARB för proteinuri och njurfunktion vid kronisk njursjukdom: en metaanalys. J Int Med Res 2017; 45: 383–398

121. Wu PC, Wu CJ, Lin CJ et al. Pentoxifyllin minskar dialysrisken hos patienter med avancerad kronisk njursjukdom. Clin Pharmacol Ther 2015; 98: 442–449

122. Lugnier C. Cyklisk nukleotidfosfodiesteras (PDE) superfamilj: ett nytt mål för utveckling av specifika terapeutiska medel. Pharmacol Ther 2006; 109: 366-398

123. Cheng J, Grande JP. Cykliska nukleotidfosfodiesteras (PDE)-hämmare: nya terapeutiska medel för progressiv njursjukdom. Exp Biol Med (Maywood) 2007; 232: 38–51

124. Lin SL, Chen RH, Chen YM et al. Pentoxifyllin hämmar blodplättshärledd tillväxtfaktorstimulerad cyklin D1-uttryck i mesangiala celler genom att blockera Akt-membrantranslokation. Mol Pharmacol 2003; 64: 811-822

125. Lin SL, Chen RH, Chen YM et al. Pentoxifyllin dämpar tubulointerstitiell fibros genom att blockera Smad3/4-aktiverad transkription och profibrogena effekter av bindvävstillväxtfaktor. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2702–2713

126. Chen YM, Chiang WC, Lin SL, et al. Dubbel reglering av tumörnekrosfaktor-alfa-inducerad CCL2/monocyt kemoattraktant protein-1 uttryck i vaskulära glatta muskelceller genom nukleär faktor-kappaB och aktivatorprotein-1: modulering genom typ III fosfodiesterashämning. J Pharmacol Exp Ther 2004; 309: 978-986

127. Ward A, Clissold S. Pentoxifylline: en översyn av dess farmakodynamik och farmakokinetiska egenskaper och dess terapeutiska effekt. Drugs 1987; 34: 50–97

128. Lee SY, Kim SI, Choi ME. Terapeutiska mål för behandling av fibrotiska njursjukdomar. Transl Res 2015; 165: 512–530

129. Toth-Manikowski S, Atta MG. Diabetisk njursjukdom: patofysiologi och terapeutiska mål. J Diabetes Res 2015; 2015: 697010

130. Chen YM, Wu KD, Tsai TJ et al. Pentoxifyllin hämmar PDGF-inducerad proliferation av TGF-beta-stimulerad kollagensyntes av vaskulära glatta muskelceller. J Mol Cell Cardiol 1999; 31: 773–783

131. Tenor H, Schudt C, Hatzelmann A. Analys av PDE-isoenzymprofiler i celler och vävnader med farmakologiska metoder. I fosfodiesterashämmare. Eur Respir J 1995; 8: 1179–1183

132. Wang P, Wu P, Ohleth KM et al. Fosfodiesteras 4B2 är den dominerande fosfodiesterasarten och genomgår differentiell reglering av genuttryck i humana monocyter och neutrofiler. Mol Pharmacol 1999; 56: 170–174

133. Li H, Zuo J, Tang W. Fosfodiesteras-4-hämmare för behandling av inflammatoriska sjukdomar. Front Pharmacol 2018; 9: 1048

134. Fernandes JL, De Oliveira RTD, Mamoni RL et al. Pentoxifyllin minskar pro-inflammatorisk och ökar den antiinflammatoriska aktiviteten hos patienter med kranskärlssjukdom - En randomiserad placebokontrollerad studie. Ateroskleros 2008; 196: 434–442

135. Mohammadpour AH, Falsoleiman H, Shamsara J et al. Pentoxifyllin minskar serumnivån av adhesionsmolekyler hos patienter med ateroskleros. Iran Biomed J 2014; 18:23–27

136. Cooper A. Pentoxifylline förbättrar hemoglobinnivåerna hos patienter med erytropoietinresistent anemi vid njursvikt. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1877–1882

137. McCormick BB, Sydor A, Akbari A, et al. Effekten av pentoxifyllin på proteinuri vid diabetisk njursjukdom: en metaanalys. Am J Kidney Dis 2008; 52: 454–463

138. Tian ML, Shen Y, Sun ZL et al. Effekt och säkerhet av att kombinera pentoxifyllin med angiotensinomvandlande enzymhämmare eller angiotensin II-receptorblockerare vid diabetisk nefropati: en metaanalys. Int Urol Nephrol 2015; 47: 815–822

139. Ruiz-Andres O, Sanchez-Niño MD, Moreno JA et al. Nedreglering av njurskyddande faktorer genom inflammation: roll för transkriptionsfaktorer och epigenetiska mekanismer. Am J Physiol Renal Physiol 2016; 311: F1329– F1340

140. Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H et al. Mutation av musens Klotho-gen leder till ett syndrom som liknar åldrande. Nature 1997; 390: 45–51

141. Donate-Correa J, Mora-Fernández C, Martínez-Sanz R et al. Uttryck av FGF23/KLOTHO-system i human vaskulär vävnad. Int J Cardiol 2013; 165: 179–183

142. Mencke R, Harms G, Moser J et al. Humant alternativt Klotho-mRNA är ett nonsens-medierat mRNA-sönderfallsmål som ineffektivt skarvas vid njursjukdom. JCI Insight 2017; 2: e94375

143. Liao HK, Hatanaka F, Araoka T et al. In vivo målgenaktivering via CRISPR/Cas9-förmedlad transepigenetisk modulering. Cell 2017; 171: 1495–1507

144. Liu JJ, Liu S, Morgenthaler NG et al. Association av plasmalöslig -klotho med pro-endotelin-1 hos patienter med typ 2-diabetes. Åderförkalkning 2014; 233: 415–418

145. Wu C, Wang Q, Lv C et al. Förändringarna av serumklotho- och NGAL-nivåer och deras korrelation hos patienter med typ 2-diabetes mellitus med olika stadier av urinalbumin. Diabetes Res Clin Pr 2014; 106: 343–350

146. Asai O, Nakatani K, Tanaka T et al. Minskad njur-Klotho-uttryck i tidig diabetisk nefropati hos människor och möss och dess möjliga roll i urinkalciumutsöndring. Kidney Int 2012; 81: 539–547

147. Kim SS, Song SH, Kim IJ et al. Minskad plasma-Klotho förutsäger utvecklingen av nefropati hos patienter med typ 2-diabetes. J Diabetes Complicat 2016; 30: 887–892

148. Moreno JA, Izquierdo MC, Sanchez-Niño MD et al. De inflammatoriska cytokinerna TWEAK och TNF minskar uttrycket av njurklotho genom NF-KB J. Am Soc Nephrol 2011; 22: 1315–1325

149. Zhao Y, Banerjee S, Dey N, et al. Klotho-utarmning bidrar till ökad inflammation i njuren av db/db-musmodellen för diabetes via RelA (serin)536-fosforylering. Diabetes 2011; 60: 1907–1916

150. Martín-Núñez E, Donate-Correa J, Ferri C et al. Samband mellan serumnivåer av Klotho och inflammatoriska cytokiner i kardiovaskulär sjukdom: en fallkontrollstudie. Åldrande (Albany NY) 2020; 12: 1952–1964

151. Kovesdy CP, Isaman D, Petruski-Ivleva N et al. Kronisk njursjukdomsprogression bland patienter med typ 2-diabetes identifierad i amerikanska administrativa påståenden: en befolkningskohortstudie. Clin Kidney J 2020; 14: 1657–1664

152. Fernández-Fernández B, Valiño-Rivas L, Sánchez-Niño MD et al. Albuminuri-nedreglering av anti-aging-faktorn klotho: den felande länken som potentiellt förklarar sambandet mellan patologisk albuminuri och för tidig död. Adv Ther 2020; 37: 62–72

153. Seo MH, Kim DW, Kim YS, et al. Pentoxifyllin-inducerad proteinuttrycksförändring i RAW 264.7-celler, bestämt genom immunoutfällningsbaserad högpresterande vätskekromatografi. PLoS One 2022; 17: e0261797

154. Ortiz A, et al. Asociación Información Enfermedades Renales Genéticas (AIRG-E), European Kidney Patients' Federation (EKPF) RICORS2040: behovet av kollaborativ forskning om kronisk njursjukdom. Clin Kidney J 2021; 15: 372–387

155. Go AS, Yang J, Tan TC et al. Samtida hastigheter och prediktorer för snabb progression av kronisk njursjukdom hos vuxna med och utan diabetes mellitus. BMC Nephrol 2018; 19:146

156. Fang JH, Chen YC, Ho CH et al. Risken för större blödningar hos patienter med kronisk njursjukdom som behandlas med pentoxifyllin. Sci Rep 2021; 11: 13521

157. Ocak G, Rookmaaker MB, Algra A et al. Kronisk njursjukdom och blödningsrisk hos patienter med hög kardiovaskulär risk: en kohortstudie. J Thromb Haemost 2018; 16: 65–73

158. Acedillo RR, Shah M, Devereaux PJ et al. Risken för perioperativ blödning hos patienter med kronisk njursjukdom: en systematisk översikt och metaanalys. Ann Surg 2013; 258: 901–913

159. Leehey DJ, Carlson K, Reda DJ, et al. Pentoxifyllin vid diabetisk njursjukdom (VA PTXRx): protokoll för en pragmatisk randomiserad kontrollerad studie. BMJ Open 2021; 11: e053019

Javier Donate-Correa1,2,3, María Dolores Sanchez-Niño4, Ainhoa ​​González-Luis1,5, Carla Ferri1,5, Alberto Martín-Olivera1,5, Ernesto Martín-Núñez1,3, Beatriz Fernandez-Fernandez4,6, Tagua1, Carmen Mora-Fernández1,2,3, Alberto Ortiz 4,6 och Juan F. Navarro-González 1,2,3,7,8

1 Unidad de Investigación, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Spanien,

2 GEENDIAB (Grupo Español para el estudio de la Nefropatía Diabética), Sociedad Española de Nefrología, Santander, Spanien,

3 RICORS2040 (RD21/0005/0013), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spanien,

4 Departamento de Nefrología e Hipertensión, IIS-Fundación Jiménez Díaz och Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Spanien,

5 Escuela de doctorado, Universidad de La Laguna, La Laguna, Spanien,

6 RICORS2040 (RD21/0005/0001), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spanien,

7 Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Spanien

8 Instituto de Tecnologías Biomédicas, Universidad de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, Spanien