Del 1: Potentiella fördelar med flavonoider på utvecklingen av åderförkalkning genom deras effekt på vaskulär glatt muskelexcitabilitet

För mer information kontaktatina.xiang@wecistanche.com

Abstrakt: Flavonoider är en grupp sekundära metaboliter som härrör från växtbaserade livsmedel, och de erbjuder många hälsofördelar i olika stadier av flera sjukdomar. Denna recension kommer att fokusera på deras effekter på jonkanaler som uttrycks i vaskulär glatt muskulatur under åderförkalkning. Eftersom jonkanaler kan regleras av redoxpotential, förväntas det att under uppkomsten av oxidativ stress-relaterade sjukdomar, jonkanaler uppvisar förändringar i sin ledande aktivitet, vilket påverkar sjukdomens fortskridande. Ett typiskt tillstånd relaterat till oxidativ stress är åderförkalkning, som innebär dysfunktion avkärl-glatt muskulatur. Vi strävar efter att presentera den senaste tekniken om hur redoxpotential påverkar den vaskulära glatta muskulaturens jonkanalfunktion och sammanfatta om fördelarna som observerats i denna sjukdom genom att använda flavonoider involverar att återställa jonkanalaktiviteten.

Nyckelord: flavonoider; progression; ateroskleros; jonkanaler; kärl; glatt muskulatur; kalciumströmmar; oxidativ stress; membranpotential; excitabilitet

1. Introduktion

Åderförkalkning är den främsta orsaken tillhjärt-kärlsjukdomar[1,2]; dessa sjukdomar anses vara den första dödsorsaken globalt, särskilt i utvecklade länder och höginkomstländer, och tar livet av nästan 18 miljoner människor varje år [3]. Åderförkalkning är en sjukdom som fortskrider under åren och kan drabba vem som helst, utan ras eller könsbegränsning; genetiska och miljömässiga faktorer placerar dock specifika populationer i riskzonen [4]. Komplikationerna av denna sjukdom innebär också höga kostnader för patienter och sjukvårdssystem. Därför är det angeläget att anstränga sig för att förhindra utvecklingen av denna sjukdom [3,5,6]. De primära förebyggande åtgärderna inkluderar förbättring av näringsvanorna. Dieter berikade med fleromättade fettsyror och antioxidanter med rätt fiberintag och lågt innehåll av bearbetade livsmedel och mättade fettsyror har associerats med en lägre förekomst av hjärt-kärlsjukdomar. Ett exempel är konsumtionen av antioxidanter, såsom askorbinsyra, karotenoider, vitamin E och polyfenoler. Många studier visar på fördelarna med att konsumera frukt och grönsaker som innehåller antioxidanter som kallas flavonoider [7,8].

Flavonoiderär sekundära metaboliter från växter och den största gruppen av polyfenoliska föreningar. Det finns mer än 5000 olika flavonoider med olika aktiviteter. Polyfenoler har studerats mycket, ända sedan Albert Szent-Gyorgyi upptäckte dem 1930 när han isolerade citrin från citron och kallade det vitamin P. Detta namn valdes för att molekylen reglerade kapillärernas permeabilitet [9]. Vi konsumerar flavonoider i vår vanliga kost när vi äter frukt och grönsaker varje dag |10]. De är indelade i undergrupper: chalkoner, auroner, flavoner, flavanoler, antocyanidiner, flavonoler, flavanoner och isoflavoner [11]. De har gemensamma egenskaper som ger dem ett högt näringsvärde, även om de uppvisar skillnader i absorption, metabolism och biotillgänglighet[12]; de har alla betydande fördelar för människors hälsa om de konsumeras regelbundet. Hjälpen i vaskulär hälsa resultat från deras biologiska aktiviteter som antioxidanter sedan motståndet tilloxidativ stressminskar risken för utveckling av ateroskleros [13]. Vissa av dessa effekter härrör från deras interaktion med reaktiva syrearter (ROS) och reaktiva kvävearter (RNS); dock har effekter på jonkanaler i plasmamembranet hos endotel- och vaskulära glatta muskelceller också rapporterats [13,14].

Jonkanaler är integrerade proteiner i plasmatiska och inre membran. De är ansvariga för jonrörelsen över membran som kallas jonströmmar. Dessa strömmar producerar förändringar i de elektriska egenskaperna hos celler såsom endotel- och vaskulära glatta muskelceller (VSMC) i kärl. Många av dessa obalanser påverkar intracellulära kalciumkoncentrationer, vilket stör kärlens kontraktion-avslappningsreglering [14]. VSMCs utgör väggkärl och kontrollerar diametern på medelstora och stora blodartärer. Denna grupp av celler drar ihop sig eller slappnar av för att hålla blodtrycket och syresättningen av vävnader. När vaskulära kärl börjar ackumulera oxiderat kolesterol utvecklas åderförkalkning, vilket orsakar hjärtkomplikationer och olika perifera kärlsjukdomar med hög morbiditet och dödlighet [11,15].

Denna artikel diskuterar inflytandet av jonströmmar i vaskulära glatta muskler i utvecklingen av ateroskleros och hur detta förändrade tillstånd kan vändas med flavonoider.

2. Åderförkalkning

Åderförkalkning är en immunmetabolisk sjukdom eftersom den involverar celler i immunsystemet och organiska ämnesomsättningsmolekyler. Aterosklerotiska lesioner visar höga mängder monocyter, makrofager, lipoproteiner och lågdensitetskolesterol. Sjukdomens utveckling anses vara kronisk. Det innebär en degenerativ process som sker i många faser. Skador genereras i blodkärlens väggar på grund av ansamling av lipider, kalcium, blodplättar och andra blodföreningar [16]. Processen för plackutveckling äger rum i kranskärlen, aorta, halspulsådern, höftbenen och lårbensartärerna under många år[17]. Processen inleds med en tidig utveckling av fet strimma under barndomen; sedan bildas ett tidigt fibroaterom under tonåren och tjugotalet. Avancerat aterom eller en tunn kappa av fibroaterom förekommer hos äldre över 55 år [18].

2.1. Allmänna begrepp

Patogenesen av ateroskleros kan återupptas i fyra hypoteser: (a)oxidativ modifiering av lågdensitetslipoproteiner (LDL)[19,20], (b)svar på skada [21], (c) svar på LDL-retention [22, och (d) sjukdomens autoimmuna natur [23,24](Figur 1). Två experiment stöder hypotesen om oxidativ LDL-modifiering: för det första visades det att oxiderad-LDL (ox-LDL) orsakar skada på odlade endotelceller [25, 26; för det andra kändes ox-LDL igen av olika scavenger-receptorer (Lectin-like oxidized LDL-receptor-1(LOX-1) inklusive scavenger-receptorer som binder LDL(CD36), scavenger-receptorer för fosfatidylserin och oxiderad LDL hos människor aterosklerotiska lesioner (SR-PSOX), och den multifunktionella receptorn vid ateroskleros (SR-A makrofagreceptorer), som förmedlar inflödet av lipider till makrofager Aktivering av alla dessa receptorer främjade bildandet av skumceller i odlade endotelceller [27].

Den andra hypotesen anser att skadan som orsakatskärl-endotelet är ansvarigt för endotelaktiveringen och initieringen av den aterosklerotiska processen. Processen inkluderade en ökad permeabilitet av lipoproteiner och uttryck av adhesionsmolekyler, såsom E-selektin, P-selektin, vaskulär endotelcelladhesionsmolekyl-1(VCAM-1) och intercellulär adhesionsmolekyl{{ 4}} (ICAM-1). Dessa molekyler binder till sina motsvarande receptorer på cirkulerande monocyter och T-lymfocyter och inducerar rekryteringen av dessa celler till platsen för skadan, där ROS-arter från fibroblaster och andra celler orsakar aterogenes [28].

Den tredje hypotesen överväger retentionen av LDL först. Ansamlingen av lipoproteiner i artärväggen och arteriella proteoglykaner kan utlösa den pro-inflammatoriska kaskaden och främja åderförkalkning [29,30]. Den fjärde hypotesen är relaterad till sjukdomens autoimmuna natur; detta involverar immunsvaret före plackutveckling. Under sjukdomsdebut deltar antigener, antikroppskomplex, T-lymfocyter, B-lymfocyter och proteiner i komplementsystemet, och infiltration av mononukleära celler i lesionen, såsom CD8 plus lymfocyter, CD4*(Th1) T-hjälparlymfocyter, mastceller, monocyter och makrofager, förekommer. DAMPs (skadaassocierade molekylmönster) som värmestressproteiner (HSP) och ox-LDL uppträder; i själva verket kan anti-HSP60-antikroppar användas som en sjukdomsmarkör för progression. Medfödda immunceller känner igen ox-LDL och HSPs och aktiverasinflammation; alla dessa händelser stödjer vikten av immunitet under sjukdomsutveckling [31-33].

Någon av dessa fyra processer orsakar åderförkalkning, men det kan förebyggas genom minskande riskfaktorer. De viktigaste aterogena riskfaktorerna är central fetma, oxidativ stress, dyslipidemi, hyperglykemi och proinflammatoriska tillstånd 34,35]. Studier har rapporterat att höga serumkoncentrationer av LDL-kolesterol, glukos och C-reaktivt protein (CRP) är direkt associerade med risken att utveckla hjärt-kärlsjukdom [35,36].

Det är nödvändigt att förstå detaljerna i sjukdomens patofysiologi för att utveckla lämpliga förebyggande och/eller terapeutiska strategier som kan undvika vaskulär förkalkning [37J. Under denna process är den dominerande celltypen i artärväggen glatta muskelceller; de är ansvariga för kärlens struktur och funktionsintegritet [21]. Förkalkning genereras i intima av blodkärl vid specifika punkter som bildar kristallfläckar med nekrotiska kärnutrymmen [37,38]. Under det initiala aterosklerotiska skedet är glatta muskelceller 90 procent av cellinnehållet i lesionsområdet. Detta förändras dock i avancerade lesioner; i dessa fall dominerar den extracellulära matrisen över glatta muskelceller och bildar den fibrösa täckningen av plack. Släta muskelceller med en icke-proliferativ kontraktil fenotyp omvandlas till celler som aktivt prolifererar, migrerar attraherade av kemotaktiska medel och producerar extracellulära matrisproteiner (kollagen, elastin och proteoglykaner). Denna transformation aktiverar uttrycket av gener som kodar för membranreceptorer för tillväxtfaktorer [22]. Migrationen av glatta muskelceller främjar förkalkning i det skadade området, vilket är associerat med högre dödlighet och sjuklighet [39].

Den spontana bristningen av en aterosklerotisk plack orsakar aktiveringen av protrombotiska element i endotelet. När blodplättar aggregerar frigör de sina granuler rika på mitogener och inducerar migration och proliferation av glatta muskelceller, inklusive inflammation och oxidativ stress, som är närvarande under alla stadier av sjukdomen [40,41].

2.2. Stadier av ateroskleros

Det finns ett sätt att klassificera progressionen av ateroskleros baserat på histologiska studier från obduktioner av människor och djur i följande stadier: pre-ateroskleros, tidig ateroskleros, sen ateroskleros och kliniska följdsjukdomar [42,43]. I alla faser är vaskulära glatta muskelceller avgörande för utvecklingen av plack. Pre-ateroskleros initieras vid födseln eftersom de diffusa intimala förtjockningarna och intimala xantomerna används som en anpassning till blodflödet[44-46]; detta anses vara en pre-plack [42]. Under tidig ateroskleros bildas patologisk intima förtjockning. Denna tidiga plack innehåller extracellulära lipidpooler djupt i intima med en stor mängd VSMC och extracellulär matris (ECM) [42,43]. Progressionen involverar retention och oxidation av LDL, induktion av inflammation och VSMC-proliferation, med fenotypiska förändringar och död [22,47]. VSMC producerar ECM i intima, där det spelar en viktig roll i initieringen av ateroskleros. Under denna process har det visats att negativt laddade sidokedjor av proteoglykaner interagerar med den positivt laddade sidan av apolipoproteiner [48] för att behålla lipoproteiner från plasma [30]. De fångade lipoproteinerna lider av oxidation, makrofager rekryteras och inflammation initieras [22]. Ibland inträffar en mikroförkalkning nära mediavävnad, som har associerats med VSMC-apoptos [49]. Patologisk intima förtjockning i sena stadier presenteras alltid med rikliga makrofager, vilket representerar ett avgörande steg för progressionen till fibroaterom [50-54] och VSMCs proliferation, migration och fenotypförändring [55]. Under de sena stadierna är ackumuleringen av makrofager i det luminala utrymmet nödvändig. Lesionen kännetecknas av en fibrös lock och nekrotisk kärna, som bildas av döda VSMC och makrofager som fagocyterar lipider och blir skumceller [56,57]; sedan utvecklas fibroaterom, och förkalkning kan observeras först i den nekrotiska kärnan och sedan i den omgivande ECM [58-60]. Denna mogna plack bildar ark vars fragment kan sticka ut i lumen och fälla ut trombos [42,60]. Slutligen beror kliniska följdsjukdomar på vilken artär som har drabbats [6].

2.3. Oxidationens roll

ROS- och RNS-arter produceras i låga koncentrationer i VSMC, adventitia och endotelceller under normala förhållanden. De fungerar som mediatorer i cellsignalering för att reglera vaskulär aktivitet[13,62-64], deltar i vaskulär glattmuskeltillväxt och reglerar kontraktion och avslappning [65,66]. Men under patologiska tillstånd finns det en ojämvikt mellan antioxidanter och oxidanter, och när oxidanter gynnas uppstår oxidativ stress. Källorna till ROS inkluderar lipooxygenaser, cytokrom P450, cyklooxygenas, xantinoxidas, mitokondriell andning, NADPH-oxidas och frikopplade kväveoxidsyntaser[13]. Dessutom kan intracellulär ROS-produktion härröra från elektrontransportkedjan [67]. En av de första vävnaderna som påverkas vid åderförkalkning är endotelet, där kväveoxid (NO), endotelin I, angiotensin II, adhesionsmolekyler och cytokiner produceras [13,68]. Oxidativ stress påverkar cellfunktioner, genererar endotelial dysfunktion och minskar NO-syntes; den minskade biotillgängligheten av NO utövar aterogena effekter [69]. En viktig faktor som inte har utforskats djupt är hur oxidativ stress modulerar jonkanaloxidation i VSMC under utvecklingen av åderförkalkning. Jonkanaler representerar transcendentala element för den korrekta funktionen av VSMC:er; om deras funktion äventyras är det viktigt att belysa hur detta påverkar sjukdomsutvecklingen [70].

ROS och RNS kan påverka jonkanaler direkt eller indirekt: direkt genom att producera posttranslationella modifieringar på proteinerna, såsom nitrosylering, sulfhydrering eller nitrering av specifika aminosyrarester; eller indirekt genom att ändra olika signalvägar. Svavelatomer i cystein och metionin ger känsligheten för redoxpotentialer såväl som aromatiska ringar från histidin, fenylalanin, tryptofan och hydroxylgrupper i tyrosinrester [14]. Den höga reaktiviteten hos tiolgrupperna i cystein bidrar till bildningen av sulfensyra, sulfinsyra eller sulfonsyra, beroende på oxidantkoncentration och reaktionsbetingelser; metionin bildar metioninsulfoxid och metioninsulfon; histidin oxiderar till 2-hexahistidin och tryptofan oxiderar till 5-hydroxitryptofan och oxindolalanin [71]. Cystein kan drabbas av andra modifieringar såsom nitrosylering och glutationylering [70]. Till exempel, i vaskulära glatta muskelceller, kan ROS och NO oxidera spänningsstyrda kalciumkanaler Cav1.2b-cysteinrester inom alfa-subenheten och producera konformationsförändringar [14].

2.4. Skador i vaskulära släta muskelceller

Vaskulära glatta muskelceller uppvisar skillnader i uttrycket av signalproteiner, receptorer och jonkanaler jämfört med hjärt- och skelettmuskler. Dess kontraktilitet är fundamentalt annorlunda eftersom VSMC:er inte utövar en aktionspotential. De är delvis sammandragna i vila, vilket ökar deras kontraktilitet som svar på neuronala, humorala eller endoteliala stimulanser som verkar på membranreceptorer. Denna kontraktilitet är relativt långsam och kan ibland vara ihållande och tonisk [72]. Upprätthållandet av vaskulär tonus styrs av VSMC-membranpotential. Depolarisering aktiverar L-typ högspänningsstyrda kalciumkanaler (Cav1.2) vid plasmamembranet, vilket initierar en ökning av Ca2 plus inträde [73]

Ökningen av intracellulärt Ca2 främjar ett kontraktilt svar genom att aktivera kalciumkalmodulinberoende myosin lättkedjekinas (MLCK) och frigöra mer Ca2 plus från intracellulära kalciumförråd [74]. Å andra sidan modulerar K plus utflöde genom Ca2 plus-aktiverade K-kanaler (KCa) membranpotentialen indirekt eftersom de begränsar flödet av Ca2 plus joner in i cellerna, vilket orsakar Cav1.2-hämning [75]. Det vaskulära glatta muskelcellmembranet innehåller många typer av kanaler. Bland kalciumkanalerna har vi som huvudregulatorer kanaler av L-typ, såsom Cav1.2b, som är en annan isoform än Cav1.2a i hjärtmuskeln [14]. De är de viktigaste regulatorerna av vaskulär glatt muskulatur [Ca2] I och kontraktilitet. Dessa kanaler fungerar på två olika nivåer: depolarisering och hyperpolarisering. Gruppen som ansvarar för depolarisering inkluderar den transienta receptorpotentialfamiljen (TRP), TRPC3-, TRPC6- och TRPM4-kanalerna, och gruppen som främjar hyperpolarisering inkluderar signifikanta konduktans-kalciumaktiverade kaliumkanaler, TRPV4 och Cav3.2-kanaler. Inträngandet av kalcium i cellen förmedlas huvudsakligen av kanaler av L-typ (Cav1.2b) och, i viss mån, kanaler av T-typ Cav3.1/3.3; de kontrollerar kontraktionen och deras aktivitet regleras av förändringar i membranpotentialen [76].

Andra kanaler i plasmamembranet inkluderar kloridkanaler. De har flera funktioner, inklusive cellvolymreglering, transepiteltransport, jonhomeostas och reglering av elektrisk excitabilitet [77]. I glatta muskelceller är den elektrokemiska potentialen för klorid högre än vilopotentialen. Sedan kan öppningen av kloridkanaler producera tillräckligt med depolarisering för att orsaka aktivering på Cav-kanaler och Ca2 plus inflöde, vilket är viktigt för vaskulärt svar på mekanisk stress [78].

Membranjonkanaler av VSM klassificeras enligt följande:

(a) Spänningsstyrda Ca-kanaler (VGCC).Dessa kanaler reglerar kontraktion och genuttryck i VSCM. L-typ och T-typ Ca-kanaler är representativa medlemmar av denna familj. När kanaler av L-typ aktiveras depolariseras membranet och kalciumjoner kommer in i cytoplasman; sedan aktiveras kaliumkanaler, och membranhyperpolarisering sker med efterföljande deaktivering av VGCCs [79]. Aktiveringen av PKG bidrar till vasodilatation medierad av NO och hämmar Cav1.2-strömmar [80].

Kanaler av T-typ kan bidra till myogen tonus vid lågt intravaskulärt tryck när glatta muskelceller är relativt hyperpolariserade; deras specifika roll måste dock belysas ytterligare [81].

(b)Ca2-aktiverade K-kanaler (KCa).Dessa kanaler aktiveras med ökad Ca2 plus intracellulär koncentration; BKCas är de vanligaste i VSMCs. Hittills har endast två studier identifierat små konduktans kalciumaktiverade kaliumkanaler (SK Ca) i VSMC från systemiska blodkärl [82], och mellankonduktans kalciumaktiverade kaliumkanaler (IKCa) uttrycks endast i prolifererande VSMCs [83] .

(c) Spänningsstyrda K plus-kanaler (Kv).De bidrar till vilotonen hos små kranskärl och är en dilatorpåverkan i kranscirkulationen. Kv1.X är huvudgruppen av spänningsstyrda kaliumkanaler i VSMC hos koronarmikrokärl. Identifierade familjemedlemmar i kärlsystemet inkluderar Kv1.2 och Kv1.5. Den höga produktionen av peroxinitrit vid hyperglykemi påverkar dessa Kv-kanaler och försämrar utvidgningen av glatt muskulatur i kärl [84]. De reglerar lungcirkulationen och reglerar vaskulär ombyggnad i glatta muskelceller i lungartären [71].

(d) Transient receptor potential channel (TRP).Baserat på homologisekvenser är denna typ av kanal uppdelad i sex medlemmar: canonical(TRPC1-7), melanostatin (TRPM1-8), vanilloid (TRPV1-6), ankyrin(TRPA1), polycystin (TRPP1-3) och mukolipin (TRPML1-3). Varje familj har skillnader i egenskaper och struktur [85].

Tabell 1 visar de mest representativa kanalerna som finns i VSMC, hur de påverkas av oxidativ stress, konsekvenserna i membranpotential och hur de deltar i ateroskleros.

Dessutom moduleras glatt muskulatur indirekt av cytoplasmatisk kalciumkoncentration som frisätts från mitokondrier och sarkoplasmatiskt retikulum [86].

2.5. Naturliga föreningar för behandling av ateroskleros

Många växtderivat används som läkemedel; deras fördelar inkluderar färre sekundära effekter och minskning av oxidativ stress, LDL-kolesterolnivå och inflammation [87]. Användningen av naturliga föreningar vid åderförkalkning har fokuserat på förebyggande eller behandling för att minska nivåerna av blodfetter. Bland de olika testade substanserna har det observerats att konsumtion av polyfenolföreningar som flavonoider hjälper till att minska utvecklingen av åderförkalkning på grund av dess potenta antioxidantaktivitet [88], Medelhavsdieten, som inkluderar konsumtion av olivolja och nötter, minskar hjärt-kärlsjukdomar. sjukdomsincidens med 30 procent jämfört med dieter med låg fetthalt relaterad till dess höga fenolhalt [89]. Minskningen av det aterosklerotiska lesionsområdet har observerats med flavonoidbehandlingar i olika ex yivyo-studier på aorta hos modifierade Apo E-möss [o0-o4]En sammanfattning av de olika fördelaktiga effekterna av flavonoider vid hjärt-kärlsjukdomar visas i tabell 2.

Klicka på länken för att få mer information
https://www.xjcistanche.com/news/part2-potential-benefits-of-flavonoids-on-the-55147397.html