Del 2: Skräddarsydd funktionalisering av naturliga fenoler för att förbättra biologisk aktivitet

För mer information, kontaktatina.xiang@wecistanche.com

3. Difenoler

Naturligdifenoler, inklusive katekol-, resorcinol- och hydrokinonderivat, är utbredda i naturen och finns vanligtvis i flera grönsaker och frukter. Sådana naturliga föreningar kännetecknas vanligtvis av speciella antioxidanter ochantiinflammatoriskaktivitet. Vissa av dem har immunmodulerande och anticanceraktiva ingredienser. Därför används naturliga difenoler ofta som byggnadsställningar för att framställa nya effektiva biologiskt aktiva läkemedel. Även om det finns en utbredd förekomst av bioaktiva difenoler i naturen, i denna re-

Uppmärksamheten ägnas åt den skräddarsydda funktionaliseringen av resveratrol, hispolon och hydroxityrosol, som utgör rikliga och mycket aktiva naturliga fenolföreningar.

Klicka här för att lära dig mer om produkter

3.1.Resveratrol

Resveratrol (5-[(E)-2-(4-hydroxifenyl)etenyl]bensen-1,3-diol) är en naturlig fenolstilben som vanligen finns i flera växter och frukter som äpplen, bär, granatäpplen, pistagenötter, samt i frö och skal på druvor. Således är rött vin en av de högsta källorna till resveratrol [214]. Flera studier pågår för närvarande på resveratrol och dess antibakteriella [215],antiviral[216] och antitumorala [217-219] aktiviteter. Dessutom har dess tillämpningar vid behandling av diabetisk nefropati [220] och hudsjukdomar [221] granskats. Fördelarna förknippade med resveratrol, tillsammans med några negativa effekter, främst relaterade till dess potentiella cytotoxicitet, har nyligen belysts [222]. Dessutom leder resveratrols snabba metabolism till låg biotillgänglighet av den aktiva substansen. Sådana frågor, tillsammans med den låga vattenlösligheten, utgör en viktig begränsning att beakta. Därför, för att förbättra biotillgängligheten, har flera resveratroltillförselsystem föreslagits, för att utöka de potentiella biomedicinska tillämpningarna av en sådan intressant naturprodukt [223].

På grund av den betydande uppmärksamheten på denna aktiva förening har flera artiklar om dess funktionalisering nyligen publicerats; dessutom publicerades olika recensioner om resveratrolanalogers farmakologiska och biologiska aktivitet och en särskild utgåva om dess funktionalisering 2017 [224].

Bara för att nämna några exempel (Figur 5), naturliga och syntetiska resveratrolderivat och oligomerer är effektiva antibakteriella [225] och antivirala [226] medel; di-, tetra- och hexahydroxiderivat, såväl som di-, tri-, tetra- och Penta-metoxianaloger uppvisade högre biotillgänglighet och biologisk aktivitet med avseende på resveratrol[219,225-227]; modifiering av resveratrol med karboxiester, acetal, sulfonat, fosfat, karbonat, karbamat och alkylgrupper möjliggjorde modulering av resveratrols vattenlöslighet, biotillgänglighet, absorption från mag-tarmkanalen och biologiska egenskaper [228-230]. Resveratrolmodifiering på den aromatiska ringen har också undersökts, vilket leder till lipofila derivat, med antioxidant och neuroprotektiv aktivitet [229]. För att förbättra resveratrols anticanceraktivitet har metoxi, hydroxylderivat, såväl som andra funktionella grupper eller heterocyklisk förestring undersökts [231,232].

3.2. Hspolon

Hans polon (6-(3,4-dihydroxifenyl)-4-hydroxihexa-3,5-dien-2-on) är en naturlig fenolförening, extraherad från medicinsvampen Phellinus linteus. Det kännetecknas av säregetantioxidantaktivitet samt viktiga farmakologiska egenskaper, eftersom det är ett lovande anticancer, antidiabetiskt, antiviralt och antiinflammatoriskt medel [233-235]. Nyligen har flera hispolonderivat underkastats in silico-förutsägelser för att preliminärt utvärdera deras anticanceraktivitet. Den teoretiska analysen bekräftade att aromatisk ringsubstitution med metoxi- och hydroxigrupper ger nya polonanaloger med god antiproliferativ aktivitet, ibland till och med högre än den hos hans polon själv[236,237]. Faktum är att hispolonderivaten dehydroxihispolonmetyleter och hispolonmetyleter uppvisade högre cytotoxicitet in vitro än hispolon mot kolorektal cancer [238,239]. Den senare var upp till 5 gånger mer effektiv mot kolon- och prostatacancercellinjer [239]. Dehydrohispolon är ett lovande antituberkulärt medel som visar lägre MIC mot M.tuberculosis med avseende på hans polon [240]. Hispolon och hispolon metyleter pyrazolderivat (schema 20) visade förbättrad stabilitet med avseende på deras prekursorer såväl som antigenotoxiska effekter mot strålningsexponering [241].

Pyrazolderivatet är också effektivare än hispolon för att avlägsna N· och CClO,·radikaler [242]. En familj av palladium(II)-komplex med hispolonanaloger har nyligen syntetiserats och de visade högre cytotoxicitet in vitro än motsvarande fria ligander mot olika cancercellinjer. I synnerhet visade Pd-komplex med metoxisubstituerade hispolonanaloger (schema 21) förbättrad aktivitet jämfört med motsvarande hydroxiföreningar [243].

3.3. HydroxytyroOsol

Hydroxytyrosol (2-(3,4-dihydroxifenyl)etanol) är en sekundär växtmetabolit och den finns i många olivprodukter, vilket är ansvarigt för de flesta av deras fördelar för människors hälsa. Hydroxytyrosols lovande farmakologiska aktiviteter (som hjärtskyddande, anticancer-, neuroprotektiva och antimikrobiellt medel) har nyligen granskats [79.244]. Analogt kännetecknas hydroxityrosolacetat (2-(3,4-dihydroxifenyl)etylacetat), en fenolisk beståndsdel i olivolja, av speciella biologiska aktiviteter [245-248]. Flera hydroxityrosolderivat har utforskats under de senaste decennierna för att utöka deras biologiska tillämpningar [249-252]. De vanligaste funktionaliseringsstrategierna involverar emellertid förestring eller företring vid alkohol-OH-gruppen eller en substitution på den aromatiska ringen [253].

Som ett exempel, för att bredda användningen i livsmedel och kosmetika,antioxidantlipofila hydroxityrosolestrar har syntetiserats genom förestring vid alkohol-OH, med olika fettsyror [254-257], eller genom den kemoselektiva transesterifieringsproceduren [258]. Intressant nog resulterade dekanoat- och dodekanhydroxityrosolestrar i bra antitrypanosomala och anti-leishmaniala medel, aktiva mot T. brucei respektive L. donovani [259]. Hydroxytyrosol-antioxidantaktiviteten förstärktes vid förestring till motsvarande butyrat [260], fenofibrat [261] och nikotinat [262] estrar (HT-1 respektive HT-2, Schema 22), varvid de senare också är en potent -glukosidashämmare.

På liknande sätt uppvisade en polyakrylatpolymer som bär hydroxityrosol i sin sidokedja antioxidant och antimikrobiell aktivitet mot Staphylococcus epidermidis [263]. Dessutom är hydroxityrosolfosfodiestrar (schema 23) lovande antioxidantmedel, lämpliga för förebyggande eller terapi avAlzheimers sjukdom [264].

Likaså kännetecknas hydroxityrosolalkyletrar av intressanta biomedicinska egenskaper. Faktum är att hydroxityrosolhexyleter visade antiangiogena [265] och blodplättsdämpande [266] effekter, medan etyletern uppvisade intestinal anti-cancerogen aktivitet [267], såväl som höga antioxidantegenskaper när den tillsattes till kommersiella olivoljor [268 ]. Dessutom har den farmakologiska potentiella aktiviteten hos hydroxityrosolglykosider nyligen undersökts; följaktligen har neuroprotektiva hydroxityrosolglykosider syntetiserats genom en hållbar enzymatisk reaktion, med användning av ett svampxylosidas som katalysator för att utföra den regioselektiva transxylosyleringsreaktionen med xylobiose [269].

Nitrohydroxityrosol, syntetiserad genom reaktionen av hydroxityrosol med natriumnitrit i acetatbuffert (pH 3,8), och nitrohydroxityrosylesterderivat (nämligen acetat, butyrat, hexanoat, oktanoat, dekanoat, laurat, myristat och palmitat) har erhållits på gott sätt. ger [270]. NO,-hydroxityrosol visade förbättrad antioxidantaktivitet med avseende på moderföreningen, medan aktiviteten hos esterderivaten var starkt beroende av acylkedjelängden, men goda effekter upptäcktes med acetat och butyrat. På liknande sätt bibehölls eller till och med förbättrades antioxidantaktiviteten hos alkylnitrohydroxityrosyletrar för etyl- och butyletrar, medan den, med längre sidokedjor, reducerades med avseende på hydroxityrosol [271].

Syntesen av alkylkarbonatderivat av hydroxityrosol är strategisk för att öka hydroxityrosolantioxidantaktiviteten [272]. Karbonatderivat har uppnåtts genom en flerstegsprocess där kloroformiathydroxityrosolderivatet (med skyddade fenolgrupper) reagerades med alkylalkoholer eller dioler med olika kedjelängder [272 273] (schema 24). Hydroxytyrosolkarbonater uppvisade också högre antitrypanosomaktivitet mot Trypanosoma Brunei med avseende på prekursorn [273].

4. Fenolsyror

Fenolsyror är hydroxi- eller metoxiderivat av bensoesyra eller av kanelsyra (3-fenylpropanoidsyra). De är spridda i många växter (till exempel är de bland de vanligaste naturliga antioxidanterna av jungfruolja [274]). De mer frekventa fenolsyrorna sammanfattas i figur 6.

Förekomst, biologiska och farmakologiska funktioner av monocykliska fenolsyror granskades, vilket bevisade deras breda distribution och variation av funktioner [275-277]tillsammans med deras lovande terapeutiska tillämpningar [278-282]. Som ett exempel diskuterades nyligen utvecklingen av gallussyraderivat som farmakologiska medel [283,284]. På liknande sätt granskades egenskaper och potentiell användning av ferulsyraderivat [285-289] och naturliga och syntetiska produkter härrörande från koffeinsyra [290].

Därför bekräftas de tilltalande egenskaperna hos fenolsyraderivat otvetydigt. Icke desto mindre diskuteras i det följande de mest intressanta derivaten av naturliga fenolsyror.

4.1. Kaffeinsyra

Koffeinsyra (3,4-dihydroxibensoesyra) finns i kaffe, vin och te. Det kännetecknas av en antioxidant, antiinflammatorisk och anticarcinogen aktivitet. Estrar av fenolsyror har varit av betydande intresse, och de mest intressanta biologiska egenskaperna och syntetiska metoderna för koffeinsyrafenetylester och derivat har granskats [291]. Faktum är att koffeinsyrafenetylestrar är bland de små molekylerna med antiinflammatorisk aktivitet för behandling av akut lungskada [292]. Icke-naturliga biosyntetiska vägar skräddarsyddes med koffeinsyra i olika aromatiska alkoholer eller aminer. Den nya plattformen möjliggjorde bakteriell produktion av ett bibliotek av koffeinsyra-härledda fenetylestrar eller amider i Escherichia coli[293] (schema 25).

Enzymatisk förestring av koffeinsyra med fenetylalkohol i närvaro av Novozym 435 i isooktan vid 70 grader har utnyttjats [294]. Enzymet bibehöll mer än 90 procent av sin ursprungliga aktivitet fram till den tredje körningen. Det är värt att signalera att den enzymatiska syntesen av koffeinsyrafenetylester framgångsrikt ultraljudsaccelererades [295]. På liknande sätt utfördes transesterifieringen av metylkaffeat till koffeinsyrafenetylesteranaloger med Candida Antarctica lipas B, med användning av den joniska vätskan 1-butyl-3-metylimidazoliumbis(trifluorometylsulfonyl)imid som lösningsmedel [296]. 2-Cyklohexyletylkaffeat och 3-cydlohexylpropylkaffeat uppvisade starka antiproliferativa aktiviteter. Alkylestrar av koffeinsyra med 2-8 C-atomer erhölls från koffeinsyra och rätt alkohol i närvaro av DCC [297]. En screening för deras svampdödande aktivitet utfördes mot Candida albicans, med de bästa antimykotiska egenskaperna visade av propylkaffeat. Andra alkylestrar av koffeinsyra (alkyl =metyl, etyl, butyl, oktyl, bensyl och fenetyl) framställdes för att återloppskoka koffeinsyra med alkanol i acetylklorid [298]. In vitro och in vivo experiment bekräftade den antiinflammatoriska effektiviteten hos estrarna.

Tjugoen koffeinsyrafenetylesterderivat syntetiserades, karakteriserades och undersöktes för deras cytoprotektiva effekter [299]. Några av dem visade starkare cytoprotektiva aktiviteter än moderfenetylestern, så författarna föreslog en potential som funktionella livsmedelsingredienser för att förebygga neurodegenerativa sjukdomar.

Koffeinsyra och dess fenylpropylester undersöktes för deras förmåga att undertrycka proliferationen av humana kolorektala cancerceller både in vitro och in vivo [300], vilket resulterar i potenta anticancermedel.

Tjugo esterderivat av koffeinsyra syntetiserades för att undersöka de hämmande aktiviteterna mot kväveoxidproduktionen inducerad av lipopolysackarider [301]. Alla av dem visade hämmande aktivitet.

Halvsyntetiska esterderivat av koffeinsyra med en triazoldel har designats som potentiella 5-lipoxygenashämmare [302].5-Lipoxygenas är involverat i biosyntesen av leukotriener, de välkända inflammatoriska mediatorerna med implikationer vid olika sjukdomar (astma, allergisk rinit, hjärt-kärlsjukdomar och vissa typer av cancer). Strukturstyrd läkemedelsdesign gav föreningar med utmärkt 5-lipoxygenashämning, särskilt föreningar rapporterade i Schema 26 som visade ökad aktivitet jämfört med koffeinsyra.

Amider har valts som bioaktiva derivat av koffeinsyra: flera alkyl- och arylaminer användes för att framställa antioxidanta koffeinsyraderivat [303]. Anilider av koffeinsyror visade sig vara effektiva som lipidperoxidationshämmare.

Eftersom vissa växthärledda polyfenoler visade sig utöva antivirala effekter mot influensaviruset, hämmande av det virala ytproteinet neuraminidas, byggdes ett bibliotek av koffeinsyrabaserade föreningar som bildar olika substituerade amider [304]. Amiderna uppvisade en måttlig aktivitet på neuraminidaser och föreningen som visas i figur 7 är den mest lovande.

Amider framställdes från koffeinsyra och den heteroaromatiska amintakrinen med alkyldistanser av olika längd (schema 27)[305]. Alla takrinderivat har mycket mer antioxidanteffektivitet än koffeinsyra. I synnerhet var föreningen med a3-klinker och en Cl-atom i den aromatiska ringen den mer selektiva, eftersom den hade en potent neuroprotektiv effekt som hämmade -amyloidaggregation. Dessa egenskaper gör amiden till en bra kandidat för utveckling av fördelaktiga terapeutiska verktyg vid behandling av Alzheimers sjukdom.

Ett antal acylhydrazider av koffeinsyra bereddes och undersöktes för antiinflammatoriska, smärtstillande och ulcerogena aktiviteter [306]. Koffeinsyra tert-butylerades i position 5 i den aromatiska ringen 307]. Både koffein och t-butylerade koffeinsyror visade stark antioxidantkapacitet under squalenperoxidation under direkt UVA-bestrålning, men endast den senare kunde minska genereringen av reaktiva syreämnen.

4.2. Ferulsyra

Ferulsyra (4-hydroxi-3-metoxikanelsyra) är en effektiv antioxidantförening, som vanligtvis finns i frön, löv och i växternas cellväggar. Flera ferulsyraderivat har nyligen utforskats i olika områden. Lipaser från Candida Antarctica (Novozyme 435), Candida rugosa, Chromobacterium viscosum och Pseudomonas sp. användes för att katalysera transesterifieringar av vinylferulat med hydroxylsteroider och arbutin [308] (schema 28). Arbutin ferulat har en 19 procent högre antiradikal aktivitet än ferulsyra.

Andra enzymatiska förestringsreaktioner möjliggjorde syntes av etylferulat från ferulsyra och etanol, med användning av Novozym 435 som biokatalysator, som kunde återanvändas åtta gånger innan betydande aktivitetsförlust [309]. Lipaskatalyserad beredning av mono- och diestrar av ferulsyra rapporterades 310]. Faktum är att utnyttjandet av ferulsyrans antioxidantkapacitet begränsas av dess knappa löslighet i hydrofoba medier som fetter och oljor. En strategi för att maximera de terapeutiska fördelarna är att omvandla syran till estrar [31l] (schema 29). När de väl framställts utvärderades estrar med avseende på antioxidantpotential in vitro. Dessutom indikerade molekylär dockning att ferulsyraestrar hämmar målproteiner vid bröstcancer och vid oxidativ stress.

Alkylestrar och amider av ferulsyra framställdes och utvärderades för deras anti-canceraktivitet [312]. Enligt författarna visade alla syntetiserade amider god cytotoxisk aktivitet, en egenskap som tillskrivs lipofilicitet. Flera amider av substituerade ferulasyror framställdes också från O-acetylferuloylklorid med aminer [313]. De flesta av amiderna uppvisade signifikant främjande av insulinfrisättning från pankreasceller från råtta.

Ett antal amider framställdes från ferulsyra och andra fenolsyror (schema 30), med syftet att utvärdera deras antioxidantaktivitet [314]. Resultaten av fyra olika in vitro-tester indikerade en mycket hög antioxidantaktivitet, speciellt när-OH- eller -OMe-grupper var närvarande i amiden.

Flera ferulsyraamider och amider av motsvarande 3-(4-etoxi-3-hydroxi)fenylpropanoidsyra syntetiserades och testades för antiviral och insekticid aktivitet mot tobaksmosaikviruset[315]. De flesta av de undersökta amiderna uppvisade inte bara god antiviral aktivitet, som hämmade växtvirusinfektionen, utan också insekticid effektivitet mot insektsvektorerna, vilket hjälpte till att förhindra virusspridning i grödorna (Figur 8).

Amider av hydrerad ferulsyra,3-(4-hydroxi-3-etoxi)fenylpropanoidsyra, syntetiserades (schema 31)[316]. Några av dem visade utmärkt skydd och botande aktivitet mot tobaksmosaikviruset.

Feruloyl- och fenetylgrupperna kombinerades för att syntetisera estern fenetyltrans-3-(4-hydroxi-3-metoxifenyl)akrylat och amidtrans-3-(4-hydroxi{ {5}}metoxifenyl)-N-fenetylakrylamid [317]. Fenetylester och amider studerades för bioaktivitet som anticancermedel, vilket visade sig vara effektivare än moderföreningen [318].

Många andra amider av ferulsyra framställdes under lösningsmedelsfria förhållanden genom MW-assisterad kondensationsreaktion [319]. Tjugoen amider visade märkbar in vitro anticanceraktivitet, nio visade in vitro fria radikalfångande aktivitet högre än ferulsyra.

Hexylkaffeat och ferulat, såväl som caffeovlhexylamid och ferulovlhexylamid, testades i humana bröstcancercellinjer [320]. Till skillnad från moderföreningarna hämmade de nya föreningarna cellproliferation och inducerade cellcykelförändringar och celldöd.

Tjugosju ferulsyraderivat, med halogener-acetanilid som ny ytigenkänningsdel, framställdes i syfte att erhålla föreningar som kan fungera som histon-deacetylashämmare. Den senare klassen av föreningar var viktig för cancerterapi [321]. Syntetiserade föreningar påvisade längst ner i Schema 32 uppvisade signifikanta enzymatiska hämmande aktiviteter.

Det geranylerade derivatet av ferulinsyra, 3-(4O-geranyloxi-3-metoxifenyl)-2-propenoat resulterade i mer aktivitet än den ursprungliga ferulsyran som ett hämmande medel på avvikande krypthärdar, vilket minskade förekomsten av adenokarcinom i tjocktarmen [322].

4.3. Miscellanea

Metyl-, etyl-, propyl- och butylestrar av sinapinsyra(4-hydroxi-3,5-dimetoxikanelsyra, en bioaktiv naturlig förening som finns i frukt, grönsaker och medicinalväxter), pre- jämförd med syrakatalyserad förestring av alkoholer, uppvisade nästan samma antioxidantaktivitet, som är något lägre än den för sinapinsyra [323]. De har dock fördelen av högre lipofilicitet, vilket är värdefullt för antioxidanter som är utformade för att fungera som membranskydd in vivo.

Alkylestrar av protokatechuic och gallussyra (3,4-dihydroxibensoesyra respektive 3,4,5-trihydroxibensoesyra), framställda genom att reagera syran med olika alkanoler i närvaro av DCC, visade sig hämma HIV-1-proteasdimerisering [324], med effektivitet beroende på längden på alkylkedjan. Faktum är att ingen hämning observerades med alkylkedjor med mindre än åtta kolatomer. Protocatechuic acid och dess etyl- och heptylestrar undersöktes för fotoskyddande aktivitet [325]. Fotoskyddet och antiåldringsaktiviteten var högre med estrarna än med modersyran, förmodligen på grund av deras högre lipofilicitet. Tyvärr ökade också cytotoxiciteten.

Alkylestrar av gallsyra framställdes genom den klassiska Fisher-förestringen, från syra och alkoholer i ett surt medium [326]. Förutom anti-cancer, antivirala och antimikrobiella egenskaper kan de rensa och minska bildningen av reaktiva syrearter. Dessutom är gallussyraestrar potentiella hämmare av metastaser [327]. Propylestern av gallussyra omvandlades till acylhydraziden som, vid reaktion med lämplig chalcone, omvandlades till pyrazolderivat av gallussyra [328]. Föreningarna screenades för sin antiinflammatoriska aktivitet, med goda resultat i vissa fall.

Nya syringiska hydrazoner från aldehyden relaterad till syringinsyra (4-hydroxi-3,5-dimetoxibensoesyra) och substituerade hydraziner (med elektronbortdragande eller elektronattraherande grupper)[329] var effektiva mot den oxidativa stressen.