PBPK-simuleringsbaserad utvärdering av riskfaktorer för ganciklovirkristalluri: effekt av njurfunktionsnedsättning, ålderdom och lågt vätskeintag

edmund.chen@wecistanche.com

ABSTRAKT

Dosvägledning saknas ofta för kroniskanjursjukdom(CKD) på grund av uteslutning av sådana patienter från pivotala kliniska prövningar. Fysiologiskt baserad farmakokinetisk (PBPK) modellering stöder modellinformerad dosering när kliniska data saknas, men tillämpningen av dessa tillvägagångssätt på patienter med nedsattnjurfunktionär ännu inte vid full mognad. I den aktuella studien utvecklades en ganciklovir PBPK-modell för patienter med normalanjurfunktionoch utvidgas till CKD-populationen. CKD-relaterade förändringar i tubulär sekretion undersöktes hos mekanikernnjuremodell och implementeras antingen som proportionell eller icke-proportionell nedgång i förhållande till GFR. Risken för kristalluri utvärderades i olika kliniska miljöer (ålderdom, svår kronisk njursjukdom och lågt vätskeintag) genom att simulera koncentrationer av ganciklovir medullary collecting duct (MCD). Ganciklovir PBPK-modellen fångade observerade förändringar i systemiska farmakokinetiska endpoints vid mild till svår kronisk kronisk nyresjukdom; dessa trender var uppenbara oberoende av den antagna patofysiologiska mekanismen för förändrad aktiv tubulär sekretion i modellen. Minimal skillnad i simulerade ganciklovir MCD-koncentrationer noterades mellan unga vuxna och geriatriska populationer med normalanjurfunktionoch urinflöde (1 ml/min), med lägre koncentrationer förutspådda för patienter med svår CKD. Hög risk för kristalluri identifierades vid minskat urinflöde (0,1 mL/min) eftersom simulerade MCD-koncentrationer av ganciklovir överskred dess löslighet (2,6–6 mg/mL), oavsett underliggandenjurfunktion. Analysen underströk vikten av lämplig distribution av virtuella försökspersoners systemdata i CKD-populationer. Ganciklovir PBPK-modellen illustrerar förmågan hos detta translationsverktyg att utforska individuella och kombinerade effekter av ålder, urinflöde ochnjur-försämring av lokala läkemedelnjur-exponering.

Nyckelord:Kronisk njursjukdom; Fysiologiskt baserad farmakokinetisk modell; Njurmodell;njurskada;njurfunktion

INTRODUKTION

Den globala förekomsten av kroniskanjursjukdom(CKD) och tillhörande börda på sjukvården är betydande och stiger, samtidigt som den åldrande befolkningen ökar [1]. På grund av föreningen av nedsattnjurfunktion med komorbiditeter, särskilt kardiovaskulära sjukdomar och diabetes, kräver CKD-patienter ofta polyfarmaci för att stödja sina hälsobehov. Som ett resultat ökar sannolikheten för läkemedelsinteraktioner, vilket förutom att försämrasnjur-och eliminering av läkemedel i levern, ökar risken för biverkningar av läkemedel för dessa patienter, inklusive läkemedelsinduceradenjurskada[2, 3]. Ovanstående faktorer utgör en utmaning för läkemedelsutvecklare, regulatorer och förskrivare att på ett säkert sätt hantera läkemedelsdoseringsbehoven hos CKD-patienter. Förvärrar situationen, CKD-doseringsvägledning saknas ofta från läkemedelsproduktetiketter eftersom dessa patienter i allmänhet är uteslutna från pivotala kliniska prövningar, även om de senaste ansträngningarna från kliniker och tillsynsorgan syftar till att göra prövningar mer inkluderande [4–8].

CISTANCHE KOMMER FÖRBÄTTRA NJUR-/NJÖRSJUKDOMAR

Fysiologiskt baserad farmakokinetisk (PBPK) modellering och simulering är ett användbart translationsverktyg för att stödja läkemedelsutveckling och klinisk praxis [9-13]. PBPK-modellering möjliggör utforskning och identifiering av fysiologiska och demografiska egenskaper, förutom läkemedelsegenskaper, som är de viktigaste för att bestämma systemisk exponering för läkemedel och vävnad [14-16]. Genom att ta hänsyn till de kombinatoriska effekterna av flera riskfaktorer, möjliggör PBPK-simuleringar identifiering av patienter med högre risk för biverkningar. Ett nyligen publicerat utkast till riktlinjer från US Food and Drug Administration (FDA) föreslog att PBPK-simuleringar kan ge information om tidig karakterisering av farmakokinetik (PK) hos personer med mycket nedsatt effekt, för att stödja inkluderingen av dessa patienter i kliniska prövningar i sen fas, med lämplig justering att dosera, om det behövs [5]. Dessutom kan PBPK-modellering vara användbar för att informera om dosjustering vid kroniskanjursjukdompatienter när märkningsinformation saknas.

Extensive critical analysis of the peer-reviewed literature data (details in Supplemental Material, Sect. 1) revealed a  surge in publications reporting PBPK simulations in CKD  over the last decade (Fig. 1A). Such models separate the contributions of glomerulus and various regions of nephron  (e.g. proximal tubule) to local (e.g. intracellular, nephron luminal filtrate, urine) and systemic (e.g. plasma) concentrations of drugs and endogenous metabolites. These PBPK  models have been applied to a variety of scenarios ranging from prediction of transporter-mediated drug-drug interactions to simulation of the effect of perturbed urine flow or pH  (Fig. 1B) on drug systemic exposure and elimination. Surprisingly,>60 procent av rapporterade PBPK-CKD-modelleringsinsatser fokuserade på läkemedel som elimineras huvudsakligen av levermetabolism (Fig. 1C). Däremot har relativt lägre uppmärksamhet ägnats åt att simulera effekterna av CKD pånjur-utsöndring med hjälp av mekanistisknjuremodeller (16 procent ) och om lokal läkemedelsexponering injurar(6 procent) (Fig. 1C), vilket visar luckor i den aktuella forskningen. Även om kommersiella PBPK-mjukvaruplattformar används i stor utsträckning i litteraturen (Fig. 1E), saknas fortfarande en grundlig utvärdering av deras förmåga att generera realistiska virtuella försökspersoner för olika stadier av CKD.

Det är allmänt erkänt att bådanjur-tubulära sekretionsprocesser och glomerulär filtration påverkas av CKD [17]. Den eller de exakta mekanismerna som är ansvariga för minskningen av tubulär sekretionsfunktion och den relativa omfattningen av minskningen jämfört med glomerulär filtration är dock inte helt karakteriserade [14, 18]. Föreslagna mekanismer inkluderar (i) förlust av funktionella proximala tubulära celler; (ii) förlust av transportöruttryck i varje funktionell proximal tubulär cell; (iii)njur-transportörhämning av uremiska toxiner; och (iv) störningar av den (föreslagna) albuminförenklade transportmekanismen [14, 19, 20]. Dessa föreslagna sjukdomsrelaterade förändringar i aktiv sekretion kan antingen vara proportionella (dvs. i linje med "hypotesen om intakt nefron" (INH, [21]) eller icke-proportionella mot motsvarande förändringar i glomerulär filtrationshastighet. Konsistensen hos dessa olika rimliga mekanismer (och deras omfattning) när det gäller att förklara kliniska farmakokinetiska data hos patienter med kronisk njursjukdom har undersökts med både empiriska och mekanistiska/PBPK-modeller [14, 20, 22–26]. Förutom plasmakoncentrationer, den strukturella komplexiteten hos mekanistiskanjuremodeller möjliggör simulering av lokal (intratubulär) läkemedelsexponering och regionala tubulära skillnader och bedömning av vissa scenarier (t.ex. risk för kristalluri vid låga urinflödesförhållanden) [27–29]. Sådana simuleringar har dock ännu inte rapporterats för CKD-patienter.

Behandling med flera antivirala medel är förknippad med kristallutfällning av läkemedlet i nefrontubuli, vilket i vissa fall leder till nefrolitiasis (njurestenbildning), tubulär obstruktion och efterföljande akutnjurskada[30]. Utfällning sker på grund av urinkoncentrationsmekanismen i nefrontubuli, vilket resulterar i höga läkemedelskoncentrationer i det tubulära filtratet som överstiger vattenlösligheten. Patienter som ordinerats dessa läkemedel rekommenderas att behålla vätskeintaget för att minska risken för intratubulär utfällning [31, 32]. Begränsade bevis tyder på att redan existerande CKD kan vara en riskfaktor för denna specifika mekanism avnjurskada[33]. Klinisk information om huruvida högre ålder i sig är en riskfaktor för läkemedelsinducerad nefrolitiasis är inte klar, även om högre ålder i allmänhet är förknippad med minskat vätskeintag.Syftet med den aktuella studien var att utföra PBPK-simuleringar av det lokalanjur-disposition av ganciklovir hos patienter med olika svårighetsgrad avnjur-försämring och utforska sambandet mellan ganciklovirplasma ochnjur-exponering och olika demografiska och fysiologiska egenskaper. Ganciklovir valdes som modellläkemedel eftersom det huvudsakligen elimineras oförändrat i urinen, delvis genom OAT1 och OAT2-medieradnjur-aktiv sekretion [34–37], är hydrofil med dålig membranpermeabilitet [38] (dvs försumbar tubulär reabsorption förväntas), och har kliniska rapporter om kristallutfällning i urin. Nedsattnjurfunktionhar associerats med signifikant reducerad ganciklovirnjur-utsöndringsclearance (CLR), återspeglas i rekommenderad dosjustering i läkemedelsproduktetiketten för dessa patienter [31]. I den aktuella studien utvärderades risken för kristalluri genom PBPK-modellering av olika kliniska miljöer (ålderdom, svår CKD och lågt vätskeintag, isolerat och som kombinerade riskfaktorer) och genom att simulera medullära samlingskanalkoncentrationer av ganciklovir. Dessutom diskuterades robustheten hos CKD-populationsmodeller och fördelningen av fysiologiska/systemparametrar i virtuella patienter kritiskt.

METODER

Ganciklovir kliniska farmakokinetiska data hos friska och försökspersoner med olika svårighetsgrad av kronisknjursjukdom, tillsammans med motsvarande demografi och data för försöksdesign, voren samlade från den peer-reviewed litteraturen och FDA Clinical Pharmacology Recensioner och Approved Drug Labels. Totalt PK-data för normalnjurfunktionvar tillgängliga för 64 försökspersoner (5 kliniska studier) efter intravenös administrering av ganciklovir och 82. försökspersoner (5 studier) efter oral administrering av dess prodrug valganciklovir (tilläggsmaterial, tabell S4–S6). Data från levertransplanterade mottagare [39] exkluderades från den aktuella analysen på grund av (i) den rapporterade begränsningen av att använda serumkreatinin som ennjurfunktionbiomarkör hos dessa patienter och (ii) potentiella farmakokinetiska skillnader jämfört med friska försökspersoner [40]. För CKD-patienter fanns kliniska farmakokinetiska data tillgängliga för 8 försökspersoner efter intravenös administrering av ganciklovir och 18 försökspersoner efter oral administrering av valganciklovir (tilläggsmaterial, tabell S7–S10). Ämnen med olika svårighetsgrad avnjur-funktionsnedsättning inkluderades, med ett tiofaldigt intervall mellan högsta och lägsta kreatininclearance och > 40-faldigt intervall i serumkreatininPBPK-modellering och simulering utfördes på ett stegvis sätt (Fig. 2) med Simcyp-simulatorplattformen (version 19.1; Certara, Sheffield, Storbritannien). När det var möjligt genomfördes simuleringar enligt de specifika försöksdesignerna som rapporterats i de kliniska studierna och med 100 virtuella prövningar. Simuleringar av hypotetiska scenarier (dvs. för vilka specifika kliniska data inte fanns tillgängliga för jämförelse) använde minst 200 virtuella försökspersoner per virtuell population för att simulera interindividuell variabilitet.

Förfining av Ganciclovir PBPK-modell: Försökspersoner med normal njurfunktionLäkemedelsspecifika modellparametrar har tidigare rapporterats för ganciklovir med en tidigare version (v15r1) av programvaran [23]. Den motsvarande Simcyp-sammansättningen erhölls från Simcyps onlineförråd (https://members.simcyp.com/account/repository/). Ganciklovirmodellen använde första ordningens absorptionsmodell (oral administrering) eller nollordningens injektion/infusion (intravenös administrering), distributionsmodell för hela kroppen med alla vävnader som beskrivs som perfusionshastighetsbegränsade, med undantag förnjure[41, 42]. Elimineringen av ganciklovir skedde övervägande avnjur-utsöndring, med ett mindre bidrag från metabolism som godtyckligt tilldelades levern. Den permeabilitetsbegränsadenjuremodell som används här har rapporterats tidigare [43, 44]; modellschemat visas i tilläggsbild S1.

Verifiering av de läkemedelsspecifika parametrarna gjordes för att säkerställa modellens prestanda i den aktuella mjukvaruversionen. På grund av inkonsekvenser mellan simulerade och observerade farmakokinetiska data efter intravenös administrering av ganciklovir hos patienter med normalnjurfunktion, ganciklovir PBPK-modellen förfinades genom omvänd translation från IV kliniska data (t.ex. med hjälp av parameteruppskattning / modellanpassning eller känslighetsanalys) [9, 45] (tabell S11). Särskilt den antagna fraktionen av ganciklovir som utsöndras i urin (fe) och CLR förfinades genom identifiering av leverns metaboliska inre clearance (CLint,met; inte tillskrivet något specifikt enzym) och organiska anjontransportörer (OAT)1 intrinsic clearance ( CLint,OAT1) parametrar. Även om in vitro-bevis tyder på att ganciklovir också kan vara ett substrat för OAT2 och OAT3 [37], var avgränsande bidrag från enskilda OAT-transportörer till ganciklovirupptag i proximala tubuliceller utanför ramen för den aktuella studien. Således ansågs transportörmedierat upptag i proximala tubuliceller som en enda "klumpad" upptagstransportörparameter i modellen, här kallad "OAT1", i överensstämmelse med den tidigare publikationen [23]. Oral absorption och hydrolytisk omvandling av prodrugen valganciklovir till ganciklovir beskrevs av en första ordningens absorptionshastighetskonstant (ka), som tidigare rapporterats [23]. Farmakokinetiska data efter oral administrering av valganciklovir användes för validering av ganciklovir PBPK-modellen. Känslighet och osäkerhet för läkemedelsspecifika parametrar utvärderades för att utvärdera modellens tillförlitlighet (detaljer i tilläggsmaterial, avsnitt 6).

Simuleringar av ganciklovirs farmakokinetik i populationer med nedsatt njurfunktionFarmakokinetiken för ganciklovir hos personer med nedsatt funktionnjurfunktionsimulerades med hjälp av en serie virtuella populationsmodeller avnjur-nedskrivning (tabell I), anpassad från tidigare rapporter [14, 19, 23, 46, 47]. Initiala simuleringar använde befintliga "Sim-RenalGFR_30-60" och "Sim-RenalGFR_mindre_30" virtuella populationer i Simcyp-simulatorn (v19r1) (tabell S13 och ruta S1). Dessa virtuella patientpopulationer står för sjukdomsrelaterade skillnader i demografiska (t.ex. ålder) och systemparametrar (t.ex. GFR,njurestorlek, plasmaproteinkoncentrationer) [48], där urinflödet initialt antogs vara opåverkat avnjur-nedsättning. Därefter undersöktes ytterligare, biologiskt rimliga, virtuella CKD-populationsmodeller (tabell I). Tre modeller baserade på att efterlikna INH [21, 22] antog en minskning av antingen (i) proximal tubuli cellularitet, (ii) OAT1 överflöd i proximala tubuli celler, eller (iii) OAT1 och multidrug och toxin extrusion (MATE) förekomst i proximal tubuliceller, i proportion till den sjukdomsrelaterade minskningen av GFR. Ett annat antagande som undersökts var att proximal tubulus cellularitet minskar proportionellt mot GFR, medan förändringar i OAT1-aktivitet var oproportionerliga till dessa förändringar som skulle svara för effekten av uremiska ämnen på OAT1 (tabell I). Varianser i proximal tubulus cellularitet och transportörer i CKD virtuella populationsmodeller var desamma som för friska, på grund av brist på data.

CISTANCHE KOMMER FÖRBÄTTRA NJUR-/NJÄRSMÄRTA

De simulerade fördelningarna av viktiga demografiska parametrar för dessa virtuella CKD-populationer jämfördes med de för den virtuella "Healthy Volunteer"-populationen ("Sim-Healthy Volunteers"), efter en simulering av 1000 virtuella försökspersoner för varje population. Överensstämmelsen mellan simulerade plasmakoncentration-tidsdata eller farmakokinetiska parametrar med kliniska observationer utvärderades för varje virtuell CKD-populationsmodell. Den därnjur-Nedsättningspopulationsmodeller som inte överensstämde med de observerade systemiska farmakokinetiska data exkluderades från efterföljande analys. Ganciklovir PBPK-modellens prestanda utvärderades genom att jämföra simulerade och observerade ganciklovir PK-data jämfört med rapporteradenjurfunktionendpoints på kontinuerliga skalor och visuella prediktiva kontroller.

Effekt av ålder, kronisk njursjukdom och urinflödeshastighet på simulerad Ganciklovirkoncentration i nefrontubuliGanciklovir luminala koncentrationer i varje region avnjur-nefron (proximal tubuli, en ögla av Henle, distal tubuli och samlingskanal) simulerades för olika åldersgrupper (18–65, 18–95 och 65–95 år) och under olika förhållanden av stördnjur-fysiologi, nämligen CKD, och minskat urinflöde. Den "geriatriska" (65–95 år) virtuella befolkningen stod för åldersrelaterade förändringar i fysiologi såsom minskad hjärtminutvolym och nedgång injurfunktion, samtidigt som man antar ingen åldersberoende förändring i proximal tubulus cellularitet eller relativa transportörer, och initialt antar man ingen förändring i urinflödeshastighet (1 ml/min) jämfört med friska frivilliga. Simuleringar utfördes med 900 mg valganciklovir, administrerat antingen som en engångsdos eller två gånger dagligen i 21 dagar enligt doseringsriktlinjerna för patienter med normalnjurfunktion[31]. Urinflödesvärdena varierades inom ett fysiologiskt realistiskt intervall (0,1–1 ml/min), som undersökts tidigare för läkemedel med olika permeabilitetsegenskaper [28], och med hänsyn till att urinproduktionskapaciteten bibehålls på nästan normala nivåer hos CKD-patienter fram tillnjursviktnås [49]. Filtratflödeshastigheter för olika scenarier listas i Tabell S14; jämförelse med de som nyligen rapporterats för en anpassad CKD-modell [49] finns i figur S5. Där så är lämpligt var simulerade koncentrationer i olika regioner av nefronet

jämfört med vattenlöslighetsvärden för ganciklovir (2600–6000 mg/L; [50]) för att bedöma risken för utfällning och kristalluri. En viktig teknisk övervägande när man ändrar urinflödeshastigheten i Simcyp v19.1 från standardinställda värden är att samma filtratflödeshastigheter, inklusive glomerulär filtrationshastighet, måste tillämpas på alla virtuella försökspersoner simulerade från den populationsfilen. Som sådan kunde ingen interindividuell variation i glomerulär filtrationshastighet eller någon annan rörformig flödeshastighet ha simulerats på detta sätt. Dessutom kan GFR inte sänkas under 50 mL/min/1,73 m2 (ca 40 procent av friska) om även urinflödet ändras. Fördelningar av simulerade virtuella försökspersoner De uni- och bivariata fördelningarna av demografiska data och systemdata (t.ex. ålder, kroppsvikt,njurevikt, GFR) utvärderades för 1000 virtuella försökspersoner simulerade från var och en av populationsmodellerna "Healthy Volunteer", "Sim-RenalGFR_30-60" och "Sim-RenalGFR_ less_30" försedd med Simcyp-simulatorn. Åldersintervall och andel män/kvinnor överensstämde med de definierade populationerna. Ytterligare information finns i tilläggsmaterial, avsnitt. 8.

Bedömning av modellprestanda Prediktiv/beskrivande prestanda för specifika PBPK-modellsimuleringar utvärderades genom att jämföra de observerade data med median-, 5:e och 95:e percentilerna för simulerade försök. Den övergripande prestandan utvärderades med hjälp av tre vanligt förekommande mått, nämligen det genomsnittliga veckfelet (AFE; ekv. 1), det geometriska medelvikningsfelet (GMFE; även kallat absolut genomsnittligt veckfel; ekv. 2) och rotmedelkvadratfelet (RMSE) Ekv. 3). För modellvalidering var acceptanskriterierna (i) individuella studier inom 99 procents konfidensintervall runt det geometriska medelvärdet för observerade data [51] och (ii) GMFE och AFE inom 1,25-faldigt (bioekvivalensgränser) och tvåfaldigt ( vanliga kriterier för farmakokinetiska förutsägelser [52]).

RESULTAT

Förfining och validering av Ganciclovir PBPK-modell i normal njurfunktionInitiala PBPK-simuleringar utfördes för försökspersoner med normalanjurfunktionmed hjälp av en tidigare rapporterad modell för ganciklovir [23]. Även om de simulerade plasmakoncentrations-tidsprofilerna efter intravenös administrering av ganciklovir ganska väl fångat de observerade data (Figur S8 och S9), förutspåddes CLR för ganciklovir systematiskt (AFE=1.31) (Figur S1{{11 }}, Tabell S15). Därför raffinerades fraktionen av ganciklovir som utsöndras i urinen från 1 [23] till 0,88 [53, 54]. Processen för parametrisering av ganciklovir PBPK-modellen beskrivs detaljerat i Supplementary Material, Sect. 10. Efter förfining av ganciklovirmodellen överensstämde de simulerade farmakokinetiska profilerna efter IV-administrering bra med de observerade data från patienter med normalnjurfunktion, med GMFE och AFE<1.25 fold-error="" for="" all="" pharmacokinetic="" parameters="" (figure="" s11-s13,="" table="" s17).="" validation="" of="" this="" ganciclovir="" pbpk="" model="" was="" performed="" using="" pharmacokinetic="" data="" following="" oral="" (valganciclovir)="" administration="" (fig.="" 3,=""  figure="" s14).="" predicted="" maximum="" plasma="" concentration="" (cmax),=""  auc0-inf,="" auc0-t,="" cl/f,="" vd/f,="" and="" clr="" were="" within="" 99%="" confidence="" interval="" and="" around="" the="" geometric="" mean="" for="" observed="" data="" for="" all="" studies="" (table="" s18);="" afe="" and="" gmfe="" were="" within="" two-fold="" error="" for="" these="" parameters,="" as="" well="" as="" t1/2="" (table="" s18).="" tmax="" data="" were="" typically="" under-predicted="" (afe="0.47)," while="" ka="" was=""  identified="" as="" a="" parameter="" with="" moderate="" uncertainty="" and="" high=""  sensitivity="" toward="" cmax="" in="" the="" medullary="" collecting="" duct="" (figure="">

Förutsägelser om Ganciklovirs farmakokinetik vid kronisk njursjukdomEfter framgångsrik optimering av ganciklovirmodellen i friska, undersöktes flera CKD virtuella populationsscenarier, som beskrivs i PBPK-arbetsflödet (Fig. 2 och Tabell I). Den exakta representationen av de kliniska prövningarnas design i de virtuella CKD-populationerna var inte möjlig, eftersom GFR för de mest allvarliga CKD-patienterna i de kliniska prövningarna var över det tillåtna locket (15 ml/min/1,73 m2) i Simcyp version 19.1. Som sådan var direkt jämförelse av förutsagda och observerade PK-ändpunkter (t.ex. AUC, CLR) och profiler för specifika kliniska prövningar på patienter inte möjlig (som utförts för friska, se ovan, och tidigare simuleringar i CKD [23]). Därför utvärderades prediktiv prestanda med hjälp av visuella prediktiva kontroller med simulerade data om 1000 virtuella försökspersoner för varje diskret virtuell population (Fig. 4).

CISTANCHE KOMMER ATT FÖRBÄTTRA NJUR-/NJURINFEKTION

Simulerad ganciklovirclearance (CLIV, CLR och CLPO) med användning av de virtuella Simcyp CKD-standardpopulationerna underförutspådde AUC, särskilt för patienter med svårnjur-nedskrivning (GFR< 30="" ml/min)="" (fig.="" 4).="" modification="" of="" these="" default="" ckd="" virtual="" population="" models="" and="" inclusion="" of="" corresponding="">njuresystemparametrar i linje med hypotesen om intakt nefron minskade omfattningen av överförutsägelser av clearance. En viss skillnad mellan förutsagda och observerade CLPO-data kvarstod dock fortfarande, särskilt för de allvarliganjur-nedskrivningsundergrupp (Figur S15). Mellan de tre uppsättningarna av INH-baserade modeller (GFR proportionell minskning i antingen PTCPGK, OAT1 eller kombinerad OAT1 och MATE), fanns det minimala skillnader i den simulerade CLR; alla scenarier förutspådde 86 procents minskning i median CLR för svår CKD jämfört med friska (Fig. 5). Övervägande av differentiella förändringar i OAT1-aktivitet (som härmar effekten av uremiska ämnen) tillsammans med en minskning av PTCPGK proportionell mot GFR resulterade i 8 procent och 16 procent lägre median simulerad CLR i måttlig och svårnjur-försämringspopulationer, respektive, jämfört med ett scenario där endast INH-baserad minskning av PTCPGK beaktades (Fig. 5). Trots denna ytterligare minskning av simulerad CLR, ledde inte hänsyn till både INH-baserad nedgång i PTCPGK och uremisk löst ämne-relaterad effekt på OAT1-aktiviteten till en betydande förbättring av att förutsäga de övergripande trenderna i de observerade plasmakoncentrations-tidsdata jämfört med INH-modellerna (Fig. 4). Som sådana ansågs alla virtuella populationsmodeller för CKD rimliga och ansågs överensstämma med de observerade ganciklovir systemiska farmakokinetiska data, med undantag för Simcyp standardnjur-funktionsnedsättning virtuella populationer.

Simuleringar av ganciklovirkoncentrationer i risken för nefronlumen och kristalluri  The median simulated ganciclovir concentrations in the lumen of each sub-region of the nephron (proximal tubule, a loop of Henle, distal tubule and collecting duct) were compared following a simulation of a single dose of 900 mg valganciclovir in 100 virtual subjects from the "Healthy  Volunteers" population. Simulated ganciclovir tubular concentrations were the highest in the medullary collecting duct  (Figure S16), with Cmax>130-faldigt högre än i den proximala tubuli. Därför fokuserade efterföljande simuleringar som utfördes för att bedöma den potentiella risken för kristalluri associerad med antingen ålder, CKD eller variabelt vätskeintag enbart på den medullära uppsamlingskanalen i nefronen.

Ålderns inverkanUtvärdering av distributioner av PBPK-fysiologiska/systemdata för simulerade virtuella försökspersoner från unga vuxna (18–65 år) och geriatriska (65–95 år) virtuella populationer avslöjade 19 procent och 45 procent lägre medianhjärtvolym och GFR i geriatriska, medannjurevikt och urinflöde var jämförbara (Figur S17). Jämförelse av simulerade ganciklovirkoncentrationer i märgsamlingsrör i de unga vuxna och geriatriska virtuella populationerna visas i fig. 6. Eftersom den "geriatriska NEC"-populationen (65–95 år) baserades på den nordeuropeiska kaukasiska ("NEurkaukasiska" 18–95 år) virtuell population, jämförelse med den senare utfördes också. Totalt sett fanns det en minimal skillnad i median simulerad ganciklovir medullära uppsamlingskanal tubulära koncentrationer mellan de friska frivilliga, "NEurCaucasian", och geriatriska virtuella populationer, om än med något lägre koncentration för den geriatriska virtuella populationen. Maximala simulerade intratubulära koncentrationer var vanligtvis under den vattenlöslighetsgräns som rapporterats för ganciklovir (2600–6000 mg/L; [50]).

Påverkan av nedsatt njurfunktionLiknande jämförelse gjordes mellan simulerade ganciklovirkoncentrationer i märgsamlingsröret i de "friska frivilliga" och olika virtuella populationer av "svår CKD"; bara de CKD.Fig. 4 Simulerade och observerade farmakokinetiska parametrar och glomerulär filtrationshastighet (GFR) eller serumkreatininkoncentration (SCR), hos patienter med normal och nedsattnjurfunktion.Jämförelser gjordes på basis av rapporterade kliniska effektmått i respektive studier. "Simcyp Virtual Pops"njur-Nedsättningspopulationsmodeller tog inte hänsyn till sjukdomsrelaterade förändringar i proximala tubuliceller per gramnjure(PTCPGK) eller organiska anjontransportörer (OAT)1 aktivitet; "INH (Reduced PTCPGK)" populationsmodeller stod för den sjukdomsrelaterade förändringen i PTCPGK i enlighet med hypotesen om intakt nefron (INH); populationsmodellerna "INH och uremiska lösta ämnen" stod för både INH-baserad minskning av PTCPGK och minskad OAT1-aktivitet i enlighet med rapporterade hämmande effekter av uremiska ämnen på OAT1 injur-impairment (Table I). Simulations  (grey open circles) were performed with 1000 virtual subjects from population models that were consistent with the observed PK  endpoint data were selected for these simulations. Overall,  the median simulated tubular Cmax in the medullary collecting duct was up to 60% lower in the 'Severe CKD' populations than in the 'Healthy Volunteers' population when only disease-related changes in GFR were assumed. Consideration of decreased tubular secretion resulted in even lower simulated ganciclovir tubular Cmax (81–85% lower than healthy),  with no distinct differences between different mechanisms explored in the model (Fig. 7). Overall, median simulated tubular concentrations in medullary collecting duct in virtual  CKD patients were>dubbelt under gränsen för vattenlöslighet som rapporterats för ganciklovir (2600–6000 mg/L; [50]).

var och en av de normalanjurfunktion (GFR>90 ml/min), måttlignjur-funktionsnedsättning (30 ml/min<><60 ml/min)="" and="" severe="">njur-nedskrivning (GFR<30 ml/min)="" populations,="" following="" the="" overall="" design="" of="" specific="" clinical="" studies="" (table="" s7).="" observed="" clinical="" data="" presented="" are="" for="" individuals="" (bright="" red="" filled="" circles)="" or="" mean±standard="" deviation="" of="" multiple="" individuals="" (dark="" red="" filled="" squares="" and="" error="" bars).="" auc0-inf="" area="" under="" the="" ganciclovir="" plasma="" concentration-time="" curve="" extrapolated="" to="" infinity;="" cl/f="" oral="" plasma="" clearance;="" cl="" iv="" clearance="" after="" intravenous="" administration;="" cl="" r="">njur-eliminering av utsöndring; GFR glomerulär filtrationshastighet; INH Hypotes för intakt nefron; IV intravenös administrering; MATE Multidrug och toxin extrudering; OAT1 Organisk anjontransportör 1; oral administrering av PO; PTCPGK Proximal tubuli cellularitet per gramnjure; VGCV valganciklovir Inga tydliga relationer inom populationen kunde fastställas mellan den höga simulerade ganciklovir Cmax i märgsamlingskanalen och utvalda systemparametrar (t.ex. GFR, hematokrit, PTCPGK) (Figur S18). Noterbart var att filtratflödeshastigheten i den medullära uppsamlingskanalen inte var associerad med en förändring i maximala simulerade tubulära koncentrationer i den regionen under normala urinflödesförhållanden, förutom när man tittar på förändringar mellan populationer; dessa förändringar mellan populationer i maximala simulerade tubulära koncentrationer orsakades sannolikt av förändringar i andra systemparametrar såsom GFR.

Effekt av dosDen rekommenderade dosen för valganciklovir för behandling av cytomegalovirus (CMV) retinit antyder minimal ackumulering av ganciklovir under behandlingsperioden hos patienter med normalnjurfunktion, eftersom den simulerade medianen för ganciklovir Cmax i medullär samlingskanaltubuli dag 21 hade ökat med mindre än 6 procent jämfört med den första dosen (Figur S19). Medan motsvarande förändringar i median Cmax för ganciklovir i märgsamlingsröret mellan första och sista dos var 37 procent och 86 procent för måttliga och svåranjur-försämring, respektive 95:e percentilerna för dessa förblev under rapporterade vattenlöslighetsvärden (Figur S19).

Påverkan av urinflödeDe virtuella populationerna (både med normala och funktionshindradenjurfunktion) som hittills beskrivits har antagit normal urinproduktion (1 ml/min). Minskad urinproduktion och ökad känslighet för uttorkning är dock vanliga hos äldre personer (bland vilka CKD är vanligare) [55]. Simuleringar av valanciklovirregim med flera doser (900 mg två gånger dagligen) utfördes på virtuella försökspersoner med normal (1 ml/min), måttlig (0,5 ml/min) och lågt (0,1 ml/min) urinflöde; valda urinflöden låg inom det fysiologiskt realistiska intervallet [28]. Ganciklovirkoncentrationer i märgsamlingsröret ökade proportionellt med minskande urinflödeshastighet (fig. 8), med median Cmax vid urinflödeshastigheter på 0,5 mL/min och 0,1 mL/min var dubbelt och tio gånger högre i förhållande till standardurinflödet. av 1 ml/min, från varje population; grått skuggat område representerar ett intervall av rapporterad vattenlöslighet för vatten och fysiologiska förhållanden [50]. INH Hypotes för intakt nefron; MATE multidrug och toxinextrudering; OAT1 organisk anjontransportör 1; PTCPGK Proximala tubuliceller per gramnjurerespektive. Mediansimulerade maximala intratubulära koncentrationer (7338 mg/L) i en virtuell CKD-population med GFR och tubulär sekretion reducerad med 60 procent jämfört med frisk och låg urinflödeshastighet överskred ganciklovirs vattenlöslighetströskel med > 20 procent (Fig. 8C ), om än i mindre utsträckning än för de friska (13, 836 mg/L; Fig. 8A) och geriatriska (11, 995 mg/L; Fig. 8B) virtuella populationer. De simulerade intratubulära koncentrationerna av ganciklovir överskred löslighetsgränsen vid de lägre urinflödeshastigheterna endast i den medullära uppsamlingskanalen; denna trend var inte uppenbar i andra regioner av nefrontubuli, oavsett urinflödeshastighet som användes för simuleringar (simuleringar av andra rörformade regioner illustreras i figur S20).

Distribution av demografiska data och systemdata för virtuella patienter med kronisk njursjukdomUnivariat analys visade att fördelningen av parametrar som är kända för att förändras med varierandenjurfunktionhade skiftat när man jämförde mellan populationerna (Figur S6). Till exempel var median [90:e percentilintervallet] GFR vid friska och svåra CKD 114 [87,3–166] mL/min respektive 21,0 [16,9–26,6] mL/min; motsvarande värden för humant serumalbumin var 46,4 [38,9–54,6] µmol/L respektive 36,7 [29,2–44,2] µmol/L. Jämförelse mellan alla olika virtuella populationer simulerade i den aktuella studien visade på en multimodal fördelning av parametrar, särskilt för GFR, men också för hematokrit. Bivariat analys visade att som förväntat, inom varje CKD-population, var flera systemparametrar (t.ex. ålder, proximalt tubuliblodflöde) korrelerade med GFR (Fig. 9, Figur S7). Men vid jämförelse mellan populationerna var luckor i parameterutrymmet uppenbara som inte skulle förväntas om virtuella populationer med måttlig till svår CKD informeras av en jämn och kontinuerlig underliggande fördelning av parametrar.

DISKUSSION

Öka användningen av PBPK-modellering i organförsämringspopulationer [16, 56] fångas i vår omfattande analys av publicerade exempel (Fig. 1), med nyckelpunkter i individuella studier sammanfattade i tilläggstabell S2. Trots dessa uppmuntrande forskningstrender var organförsämring fortfarande en relativt liten tillämpning i PBPK-inlämningar till amerikanska FDA 2018–2019 [57]. Den senaste FDA-vägledningen omnjur-funktionsnedsättning förespråkar användningen av PBPK-modellering för tidig karakterisering av effekten avnjur-försämring av läkemedels farmakokinetik, för att möjliggöra inkludering av CKD-patienter i pivotala kliniska prövningar [5]. Flera studier i litteraturen trendanalys (Fig. 1) använde mekanistisknjuremodeller för att utforska påverkan av funktionshindradenjurfunktion, med fokus främst på förändringar i systemiska läkemedels- eller biomarkörkoncentrationer [14, 23, 26, 58, 59]. Bevis för simuleringar av intratubulära läkemedelskoncentrationer och/eller jämförelse av dessa med läkemedelslöslighet för riskbedömning av kristalluri var sparsamt [27–29]. Ingen av dessa studier använde dock modellering och simuleringar för att utforska relevansen av CKD (isolerat och i kombination med andra riskfaktorer) på de intratubulära läkemedelskoncentrationerna. Kliniska läkemedelskoncentrationsdata som skulle möjliggöra direkt utvärdering och validering av dessa modellbaserade simuleringar av vävnadsexponering är inte tillgängliga, eftersom en mätning av intratubulära koncentrationer hos människor inte är genomförbar. I sådana fall kan indirekta tillvägagångssätt (t.ex. tillgänglighet av PD-data eller data om förekomsten av toxicitet associerad med en relevant vävnad) användas för validering av PBPK-simuleringar av vävnadsexponering, som tidigare gjorts för simvastatin [60] och simeprevir [16] .

Den aktuella studien syftade till att simulera effekterna av störningar injur-fysiologiska parametrar/systemparametrar orsakade av CKD, på systemisk och intratubulär exponering av ganciklovir, som bygger på tidigare forskning som förutspåttnjur-clearance för tubulära reabsorberade läkemedel [28, 61] och PBPKCKD-modeller utvecklade för läkemedel med transportörmedierad njurdisposition [14, 23, 26]. Dessutom utvärderades effekten av ålder och lågt vätskeintag isolerat och i kombination med sjukdomsrelaterade förändringar implementerade i ganciklovir PBPK-modellen. Ganciklovir valdes på grund av den kliniska relevansen av scenarierna som undersöktes i PBPK-modelleringen, nämligen rapporterad risk för kristalluri. Dessutom fanns kliniska plasma-PK-data för ganciklovir tillgängliga hos patienter med både normala och nedsattanjurfunktionefter intravenös och oral administrering av läkemedel.När det gäller läkemedel som i stor utsträckning utsöndras oförändrat i urinen eller aktivt utsöndras (såsom ganciklovir), modifiering av PBPK-modeller för att fånga sjukdomsrelaterade förändringar i uttryck/funktionell aktivitet avnjurtransportöreri proximala tubuliceller är utmanande, på grund av befintliga luckor i kvantitativ förståelse av sådana fysiologiska

förändringar hos patienter med funktionsnedsättningnjurfunktion[18, 48]. Ändå har tidigare studier använt mekanistisk PBPKnjuremodeller för att utforska CKD-relaterade förändringar på verkligen eliminerade läkemedel. Majoriteten av dessa CKD PBPK-modeller har fokuserat på OAT1/3-substrat (t.ex. adefovir, oseltamivirkarboxylat [23, 62]), med även några rapporter för substrat för OCT2/MATEs (t.ex. metformin, atenolol, kreatinin [26, 46, 63) ]) och OATP4C1/P-gp (t.ex. digoxin [14]). Vissa av dessa ansträngningar använde tillgängliga kliniska plasma- och/eller läkemedelskoncentrationsdata i urin för att härleda sjukdomsrelaterade förändringar i fysiologiska/systemparametrar (t.ex. förändringar i mängden transportörprotein) [25, 46, 62].

Liknande omvänd translationella tillvägagångssätt tillämpades i den aktuella studien, med en operativ sekretionsmodell som inte särskiljde rollen för enskilda OAT-transportörer på grund av brist på informativa data. Stegvis utveckling och validering av PBPK-modeller som tillämpades här möjliggjorde utvidgningen av ganciklovirmodellen från den friska till CKD-populationen, med hänsyn till ytterligare kovariater som ålder och urinflöde. Flera möjliga CKD-mekanismer för förändrad tubulär sekretion av ganciklovir implementerade i modellen (minskning i proximal tubulicellularitet, OAT1-överflöd eller OAT1/MATEs i proportion till den sjukdomsrelaterade minskningen av GFR, eller med den ytterligare effekten av uremiska ämnen på OAT1-aktivitet) resulterade i i ojämförlig prestanda och överensstämmelse med de observerade systemiska PK-data från ganciklovir. Dessa fynd överensstämmer med de empiriska analyser som rapporterats i Valcyte FDA Clinical Pharmacology Review [53], där en effektmodell (dvs. avvikelse från proportionalitet) endast var något bättre än en linjär modell (överensstämmelse med INH) när det gällde att beskriva sambandet mellan oral ganciklovir clearance och kreatininclearance. Nyligen genomförda bredare analyser tyder på att det INH-baserade tillvägagångssättet kanske inte är lämpligt för att informera om dosjusteringarnedsatt njurfunktionpatienter [17, 22]. För läkemedel med ett större bidrag av utsöndring till det totala clearance än ganciklovir, är skillnaden mellan INH och icke-INH antaganden i CKDPBPK förutsägelser sannolikt mer uppenbar. Eftersom det fortfarande finns osäkerhet som härrör från varierande kliniska data [19] och luckor i systemdata [18, 64], var det pragmatiska tillvägagångssättet här att testa en mängd olika CKD-modellantaganden i kombination med parameterkänslighetsanalys [65].

Förutspådda intratubulära ganciklovirkoncentrationer visade liknande känslighet för antaganden om minskad proximal tubulicellularitet eller minskad OAT1-förekomst som mekanismer som orsakar försämrad aktiv sekretion hos kroniskanjursjukdom. Däremot visade digoxin PBPK-modellering i CKD att sjukdomsrelaterad förändring i OATP4C1-transportöröverflöd/aktivitet och i proximal tubulicellularitet resulterade i signifikant olika förutsägelser av digoxinkoncentrationer i proximala tubuliceller [14], även om dessa sjukdomsrelaterade förändringar inte kunde vara differentieras när man förutsäger systemisk exponering av digoxin. Övervägande av sjukdomsrelaterad minskning av MATE-förekomsten hade minimal inverkan på förutspådd systemisk farmakokinetik för ganciklovir vid kronisk nyckling, vilket överensstämmer med bristande känslighet hos MATE CLint,u för Cmax i märgsamlingskanalen (Supplementärt material, avsnitt 6). Dessa resultat indikerar att upptag i den proximala tubuli är det hastighetsbestämmande steget för utsöndring av ganciklovir. Det står i kontrast till tidigare PBPK-modellering av MATE- och OCT2-substrat (t.ex. metformin, kreatinin) där den dubbelriktade, elektrokemiska gradientdrivna OCT2-transporten ledde till en känslighet hos systemiska läkemedelskoncentrationer för MATE-transporthastigheter [26, 43, 66].

Simulated ganciclovir exposure in the medullary collecting duct in CKD was>dubbelt lägre än hos friska frivilliga, under tillstånd av normalt urinflöde. Den geriatriska modellen stod för åldersrelaterade förändringar i GFR, men till skillnad från CKD fanns det inga åldersrelaterade förändringar i tubulär sekretion. Detta resulterade i en blygsam åldersrelaterad minskning av ganciklovir CLR (~33 procent lägre) i geriatriker jämfört med friska frivilliga och marginell förändring i simulerad märgsamlingskanalkoncentration. Som sådan ökar inte den förväntade risken för ganciklovirkristalluri för geriatriska populationer och CKD-populationer jämfört med unga vuxna med normalanjurfunktion(förutsatt normal urinflödeshastighet). Emellertid identifierade PBPK-simuleringarna att lågt vätskeintag hos antingen äldre eller CKD-patienter ökar risken för ganciklovir-inducerad kristalluri. Hög förutspådd risk för kristalluri under tillståndet av minskat vätskeintag/urinflöde var också uppenbart i simuleringar för friska virtuella försökspersoner (normaltnjurfunktion), överensstämmer med kliniska data [27, 28, 31, 32]. Ytterligare arbete behövs för att bekräfta om sådana fynd sträcker sig till läkemedel med större membranpermeabilitet än ganciklovir. I den aktuella studien var löslighetsdata uppmätt i human urin inte tillgängliga för ganciklovir, till skillnad från tidigare simuleringsstudier som undersökte läkemedelsinducerad kristalluri [29]. Vattenlösligheten för ganciklovir (pKa 2,2 och 9,4 [50]) förväntas vara liknande över det fysiologiska pH-intervallet för urin som rapporterats för hälso- och sjukdomstillstånd (pH 4,5–8,0) [67], även om potentialen för urinsalter för att modulera ganciklovirs löslighet i urin jämfört med vatten kan inte uteslutas. Mekanistisk modellering av utfällningsprocesserna kan övervägas för att utöka denna forskning mot kvantitativ utvärdering av läkemedelsinducerad nefrolitiasis.

CISTANCHE KOMMER FÖRBÄTTRA NJUR/NJURDIALYS

Ökad användning av PBPK-modeller framhäver nödvändigheten av robust mekaniknjuremodeller och virtuella sjukdomspopulationer för att stödja utvärderingen av farmakokinetiken i oprövade scenarier (t.ex. sjukdom-läkemedel-läkemedelsinteraktioner). Bedömning av distributioner av demografiska data och systemdata för virtuella CKD-patienter indikerade potentiell felspecifikation av dessa virtuella patientpopulationer. Till exempel hade ett antal virtuella försökspersoner i åldern 30–40 år simulerat GFR i intervallen 25–30 och 40–60 mL/min/1,73 m2, men ändå mellan dessa grupper (dvs. GFR 30–40 mL/min/1,73 m2), det fanns nästan inga försökspersoner inom detta åldersintervall (Figur S7). Sådan icke-kontinuerlig multimodal distribution är osannolik i verkligheten. Som sådan ytterligare förfining av kroniskanjursjukdomvirtuell population krävs för att beskriva sjukdomsrelaterade förändringar i fysiologiska/systemparametrar som kontinuerliga funktioner. I den aktuella studien förhindrade felspecifikationen av den virtuella populationen simulering av rapporterad studiedesign och direkt jämförelse av simulerade och observerade data för några av CKD-patienterna. Trots dessa begränsningar ansågs simuleringar med virtuella CKD-populationer vara användbara för att utforska potentiella riskfaktorer för förändringar i systemisk och tubulär exponering, antingen isolerat eller i kombination.

SLUTSATS

Den aktuella studien har illustrerat användningen av mekanistisknjuremodeller för att utvärdera flera kliniskt relevanta scenarier, individuellt eller i kombination. Tolkning av simulerade tubulära koncentrationer och löslighet möjliggör utvärdering av risken för kristalluri i dessa kliniska scenarier och möjliggör därefter indirekt verifiering av PBPK-simuleringar mot kliniska rapporter. Kunskapsluckor i virtuella CKD-populationer identifierades, vilket understryker att ytterligare arbete behövs för att förfina virtuella sjukdomspopulationer för att stödja utvärdering av oprövade scenarier, inklusive utvärdering av effekten av flera kovariater (som gjorts här) eller modellbaserad bedömning av DDI-risk i sådana patienter.