Fysisk och mental trötthet vid Parkinsons sjukdom Epidemiologi, patofysiologi och behandling

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Jau-Shin Lou

Oregon hälsa& Science University, Portland, Oregon, USA

Abstrakt

Trötthetär en av de vanligaste icke-motoriska besvären avParkinsons sjukdom(PD) patienter och är förknippat med nedsatt aktivitet och sämre livskvalitet.Trötthetkan upplevas som ett tillstånd av att vara trött eller trött (subjektiv trötthet) eller som en process av att bli trött eller utmattad (trötthet). Subjektiv mental och fysisk trötthet utvärderas med hjälp av självrapporteringsenkäter som Multidimensional Fatigue Inventory. Fysisk utmattning studeras i laboratoriemiljö med hjälp av fysiska träningsprotokoll och transkraniell magnetisk stimulering. Mental trötthet utvärderas genom att mäta uppmärksamhet över tid med hjälp av ett reaktionstidsparadigm som kallas Attention Network Test (ANT). PD-patienter rapporterar mer subjektiv fysisk och mental trötthet än kontroller på en mängd olika trötthetsenkäter. PD-patienter har ökad fysisk utmattning vid kraftgenerering och fingerknackning. Levodopa och modafinil förbättrar fysisk utmattning hos patienter med PD. Metylfenidat är användbart för att behandla subjektiv fysisk trötthet. PD-personer har större mental trötthet än kontrollpersoner och uppvisar onormal prestation i alla tre uppmärksamhetsnätverk i ANT. Inriktning på terapierTrötthetär ett stort problem iParkinsons sjukdom(PD) och representerar en av de vanligaste icke-motoriska besvären hos PD-patienter.[1] Det är också vanligt vid tillstånd som multipel skleros, depression, neuromuskulära sjukdomar, njursvikt, lungsjukdomar, hjärt-kärlsjukdomar och cancer.Trötthetär också vanligt hos friska äldre människor; upp till 18 procent av normala friska kontroller i en studie klagade över trötthet.[1] Läkare misslyckas ofta med att identifiera trötthet som ett symptom hos PD-personer. Shulman et al.[2] utvärderade prospektivt den diagnostiska noggrannheten när det gäller att känna igen trötthet, depression, ångest och sömnstörningar för neurologer som behandlade 101 PD-patienter. Deras resultat visade att under rutinmässiga kontorsbesök misslyckades neurologer att identifiera närvaron av trötthet, depression och ångest mer än hälften av tiden. Därför attTrötthetkan påverka livskvaliteten är det viktigt för läkare att vara mer medvetna om dessa icke-motoriska symtom hos PD-patienter.

mot trötthet ochParkinsons sjukdom ört: cistanche

1. DefinieraTrötthet

En av de stora utmaningarna i att studera trötthet är avsaknaden av en allmänt accepterad definition av trötthet. Läkare och patienter använder ofta termen "trötthet" utan att definiera det. Det finns faktiskt ingen läroboksdefinition av trötthet. Harrisons lärobok i internmedicin beskriver kroniskt trötthetssyndrom som ''en störning som kännetecknas av försvagande trötthet och flera associerade fysiska, konstitutionella och neuropsykologiska besvär'' utan att definiera trötthet.[3] I praktiken finns det inga medicinska kriterier för trötthet. "Trötthet" kan ha betydelser som sträcker sig från mental depression till neuromuskulär svaghet. Att definiera trötthet har inte gjorts på ett tillfredsställande sätt i litteraturen. Att etablera en fungerande definition av trötthet är det första viktiga steget i att forska om trötthet. Ett hinder för att definiera trötthet är att ordet "trötthet" används för att beskriva antingen en egenskap eller ett tillstånd som är mer eller mindre kroniskt, medan ett tillstånd är ett relativt tillfälligt tillstånd. I utmattningsforskningen syftar termen "subjektiv trötthet" vanligtvis på den allmänna känslan av trötthet eller svårigheter att påbörja fysisk eller mental aktivitet som en person upplever under flera dagar till veckor. Detta bedöms ofta av frågeformulär som ämnet fyller i. Termen "utmattning" syftar på svårigheter att upprätthålla den fysiska eller mentala aktiviteten på önskad nivå. Läkare är bekanta med utmattningstestet som används för att undersöka en patient som misstänks ha myasthenia gravis. I utmattningstestet ber undersökaren patienten att kontrahera en muskel (till exempel deltamuskeln) upprepade gånger och utvärderar om den kraft som genereras minskar efter några repetitioner. Muskeltestet bedöms vara "tröttbart" om undersökaren upptäcker en minskning av den genererade kraften. Trötthet inträffar under en kort tidsperiod; därför kan den mätas kvantitativt i laboratoriemiljö. Det är viktigt att notera att subjektiv trötthet och trötthet inte nödvändigtvis är korrelerade. Med andra ord, även om en patient klagar över att de är "trött hela tiden", kan de prestera bra på mätningar av trötthet. Forskare måste vara noga med att korrekt definiera och tolka fynden av subjektiv trötthet och trötthet.

En andra viktig differentiering är "fysisk" kontra "mental" subjektiv trötthet och utmattning. Subjektiv fysisk trötthet hänvisar till hur mycket ansträngning en person känner att han eller hon behöver för att utföra vissa aktiviteter, som att utföra manuellt arbete, gå, jogga, springa eller lyfta vikter, vilket kräver skelettmuskler för att generera kraft. Fysisk utmattning är den typ av utmattning som orsakas av motoriska uppgifter som kraftgenerering. Subjektiv mental trötthet hänvisar till den ansträngning en person känner att han eller hon måste anstränga sig för att uppmärksamma uppgifter. Mental trötthet är graden av uppmärksamhet en person kan behålla när det krävs för att upprätthålla uppmärksamhet eller koncentration under en viss tidsperiod. Subjektiv mental och fysisk trötthet är inte alltid korrelerade med varandra.[4] Såvitt författaren vet har inga studier undersökt sambandet mellan mental och fysisk trötthet.

2. Användning av frågeformulär för att bedöma fysisk och mental trötthet

Subjektiv trötthet bedöms oftast med hjälp av frågeformulär. Både endimensionella och flerdimensionella frågeformulär har använts för att bedöma förekomsten och prevalensen av subjektiv trötthet hos patienter med PD. Endimensionella instrument ger en enda poäng för att indikera svårighetsgraden av subjektiv trötthet. Flerdimensionella utmattningsinstrument innehåller flera subskalor som vanligtvis baseras på faktoranalys.[5] De frågeformulär som diskuteras i följande avsnitt används ofta för att bedöma subjektiv trötthet vid PD.

2.1 Endimensionella frågeformulär

Parkinson Fatigue Scale (PFS)[6] är den enda skalan som utvecklats specifikt för PD och validerad i PD-populationen i Storbritannien. 16-artikeln PFS (PFS-16) hade sitt ursprung i uttalanden från PD-patienter som upplevde trötthet. Den är utformad för att bedöma fysisk trötthet och effekten av sådan trötthet på patienternas dagliga funktion. Skalan bedömer inte aspekter av trötthet som är relaterade till kognitiva eller emotionella egenskaper. PFS-16 har goda inneboende egenskaper, test-retest-tillförlitlighet, specificitet och känslighet. En studie för att validera PFS-16 i den amerikanska PD-patientpopulationen har slutförts och manuskriptet håller på att förberedas (Marsh L, personlig kommunikation). Fatigue Severity Scale (FSS)[7] är en endimensionell, nio artiklar utmattningsinventering vald från ett 28-objekt frågeformulär. Dess interna konsistens, känslighet och test-re-test-tillförlitlighet har validerats hos patienter med multipel skleros. FSS är det vanligaste utmattningsformuläret inom medicin. Den visuella analoga skalan (VAS)[8] är en enkel 10-cm lång horisontell linje som representerar svårighetsgraden av trötthet som sträcker sig från 0 procent till 100 procent.

2.2 Flerdimensionella frågeformulär

Multidimensional Fatigue Inventory (MFI)[5] har 20 artiklar som är indelade i fem dimensioner av subjektiv trötthet: (i) allmän trötthet, såsom ''Jag ​​känner mig vältränad''; (ii) fysisk trötthet, såsom ''Fysiskt känner jag mig bara kunna göra lite''; (iii) mental trötthet, såsom ''Det kräver mycket ansträngning att koncentrera sig på saker och ting''; (iv) minskad motivation, såsom ''Jag ​​har många planer''; och (v) minskad aktivitet, såsom ''Jag ​​känner mig väldigt aktiv''. MFI har god intern konsekvens, tillförlitlighet mellan bedömare och tillförlitlighet inom bedömare. Flera studier av trötthet vid PD har använt MFI. Piper Fatigue Scale[9] består av 41 VAS som representerar de temporala, intensitets-, affektiva och sensoriska dimensionerna av subjektiv trötthet. Den innehåller 22 egenskaper för trötthet i fyra olika dimensioner: (i) beteende/allvarlighet; (ii) effektiv betydelse; (iii) sensorisk; och (iv) kognitiv/humör.[10] Giltigheten och tillförlitligheten av Piper Fatigue Scale har väl etablerats hos cancerpatienter[9,11] såväl som hos patienter med hjärtinfarkt[12] och HIV-infektion.[13] Författaren föredrar att använda MFI vid bedömning av subjektiv trötthet hos PD-ämnen eftersom det är ett flerdimensionellt frågeformulär som därför gör det möjligt för forskare att undersöka om subjektiv fysisk eller mental trötthet spelar en viktigare roll i försökspersoners trötthetsrapportering. Utöver författarens arbete har MFI använts i flera nya studier av subjektiv trötthet vid PD.[14-22] På grund av dess ökande framträdande roll i trötthetsforskning, bör MFI valideras i PD inom en snar framtid. Genom att använda MFI kan forskare analysera skillnader i hur trötthet upplevs av olika patienter. Det är ett kraftfullt verktyg för att kvantifiera subjektiv fysisk och mental trötthet, vilket gör att forskare kan undersöka mekanismer och potentiella behandlingar för subjektiv fysisk och mental trötthet oberoende.

3. Subjektiv trötthet vid Parkinsons sjukdom (PD)

Friedman och Friedman[23] använde frågeformulär för att undersöka subjektiv trötthet vid PD. De administrerade fyra olika frågeformulär till 58 på varandra följande PD-patienter från deras rörelsestörningsklinik och till 58 ålders- och könsmatchade kontrollpersoner: (i) ett frågeformulär med 30-objekt modifierat något från det som användes av Krupp et al.[7 ] vid multipel skleros; (ii) Geriatrisk depressionsskalan; (iii) ett VAS för trötthet; och (iv) ett VAS för depression. Dessa utredare fann att PD-patienter var mer trötta och deprimerade än åldersmatchade kontroller och att 67 procent av PD-patienterna rapporterade att deras trötthet var ''olika i kvalitet eller svårighetsgrad än tröttheten som upplevdes tidigare'' PD. Mest intressant är att dessa utredare visade att även om subjektiv trötthet korrelerade med depression, korrelerade den inte med sjukdomens svårighetsgrad mätt på Hoehn och Yahr-skalan. Dessutom hade många icke-deprimerade patienter betydande klagomål om trötthet. Även om frågeformuläret för {{10}}objekt innehöll uppgifter om allmän trötthet, fysisk trötthet och mental trötthet, analyserade utredarna inte uppgifterna kategoriskt. Därför visade de inte om PD-patienter hade mer subjektiv mental eller fysisk trötthet. Omkring 44 procent av 233 patienter med PD och 18 procent av 100 friska äldre kontrollpersoner rapporterade trötthet i en enkätundersökning av en samhällsbaserad PD-population i Norge.[1] Medelpoängen (–SD) Mini-Mental State Examination var 24,4 – 6,9 för hela gruppen och medelstadieindelningen för Hoehn och Yahr var 2,9 – 1 för de med trötthet och 2,5 – 0,9 för de utan trötthet. Studien fick poängen för subjektiv trötthet genom att kombinera resultaten från betygsskalan för låg energi i Nottingham Health Profile (NHP)[24] med resultaten från en 7-poängskala utformad för att utvärdera trötthet. Forskarna fann att subjektiv trötthet var signifikant associerad med depression, men inte med svårighetsgrad av PD, användning av sömntabletter eller demens. Liksom Friedman och Friedman[23] försökte dessa utredare inte kategorisera trötthet. I en enkätstudie med MFI för att undersöka om PD-personer upplever mer subjektiv fysisk eller mental trötthet tillsammans med Center for Epidemiological Studies-Depression Scale (CES-D) för att undersöka sambandet mellan subjektiv trötthet och depression, Lou et al.[4] ] visade att PD-patienter (medelvärde för Hoehn och Yahr=2.1) rapporterade mer trötthet än normala kontroller för alla fem dimensioner av trötthet i MFI (figur 1). Tjugotre av 32 PD-patienter (71,9 procent) hade onormal subjektiv fysisk eller mental trötthet.

The severity of physical fatigue did not correlate with the severity of mental fatigue. Depression correlated with all dimensions of fatigue except physical fatigue in the MFI. Disease severity, as measured by modified Hoehn and Yahr staging, did not correlate with any of the measures. The investigators concluded that subjective physical fatigue and mental fatigue are independent symptoms in PD that need to be assessed and treated separately. Subjective fatigue in PD subjects is commonly accompanied by other non-motor symptoms such as depression, anxiety, and sleep disturbance.[4,25] Shulman et al.[25] evaluated 99 nondemented PD patients (mean Hoehn and Yahr score = 2.3 – 0.8 SD) using the Beck Anxiety Inventory, the Beck Depression Inventory, the FSS, and the Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI). These investigators found that 88% of the subjects had at least one non-motor symptom: 40% had fatigue, 36% had depression, 33% had anxiety, and 47% had sleep disturbance (PSQI >5). 59 procent av patienterna hade två eller flera icke-motoriska symtom och nästan 25 procent hade fyra eller fler. Två studier som undersöker den naturliga historien av subjektiv trötthet vid PD har visat motstridiga resultat. I en amerikansk studie skickade Friedman och Friedman utmattningsfrågeformulär till 26 icke-dementa patienter från deras ursprungliga kohort 9 år senare.[26] De fann att subjektiv trötthet blev allvarligare med tiden. Dessutom förblev de patienter som rapporterade trötthet vid baslinjen trötta, medan de som inte rapporterade trötthet vid baslinjen sällan utvecklade trötthet. Däremot rapporterade en norsk studie[27] att förekomsten av subjektiv trötthet vid PD ökade med tiden. Studien följde 233 PD-patienter under 8 år. Trötthet mättes på en kombination av en sjugradig skala och delar av Nottingham Health Profile (NHP) vid baslinjen och efter 4 och 8 år. Den genomsnittliga (–SD) Hoehn och Yahr-poängen var 3,1 – 1,1 för patienter med trötthet och 2,6 – 1.0 för patienter utan trötthet.

Hos patienter som följdes under hela 8-årsstudieperioden ökade subjektiv trötthet från 35,7 procent vid baslinjen till 42,9 procent efter 4 år och till 55,7 procent efter 8 år. Korrelationsanalys visade att subjektiv trötthet var relaterad till sjukdomsprogression, depression och överdriven sömnighet under dagen (EDS). Ungefär en tredjedel av patienterna i denna studie som rapporterade trötthet hade ingen depression. Mer än hälften (56 procent) av patienterna som rapporterade subjektiv trötthet vid baslinjen hade ihållande trötthet under hela studieperioden. Utredarna drog dock slutsatsen att komorbida faktorer som depression och överdriven sömnighet under dagtid inte är tillräckliga för att förklara subjektiv trötthet vid PD. PD-patienter med större subjektiv trötthet har minskad fysisk aktivitet, sämre fysisk funktion[28] och lägre livskvalitet.[29] Med den ökande medvetenheten om att trötthet är ett vanligt och invalidiserande symptom hos PD-patienter, har ett objekt i trötthet lagts till i den nyligen slutförda Movement Disorders Society-sponsrade revisionen av Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS).[30] Skalan kommer att valideras inom en snar framtid. Sammanfattningsvis rapporterar patienter med PD mer subjektiv fysisk och mental trötthet än normala kontroller. De rapporterar också att deras trötthet skiljer sig från tröttheten de upplevde innan de hade PD och är vanligtvis ihållande under hela sjukdomsförloppet. Subjektiv trötthet är korrelerad med depression, ångest och sömnstörningar och påverkar livskvaliteten. Fler studier av den naturliga historien av subjektiv trötthet kommer att vara viktiga för att avgöra om den är beroende av sjukdomsprogression, upplevda symtom och andra komorbiditetsfaktorer som sömnstörningar och depression.

Figur 1.Patienter med Parkinsons sjukdom rapporterar mer trötthet än normala kontrollpersoner på Multidimensional Fatigue Inventory (MFI). (a) Jämförelse av totala MFI-poäng för patienter och kontrollpersoner. Patienterna fick högre poäng än kontrollerna, vilket tyder på mer trötthet. (b) Jämförelser av delpoäng för de fem dimensionerna av MFI (allmän trötthet, fysisk trötthet, minskad aktivitet, minskad motivation och mental trötthet) för patienter och kontrollpersoner. Patienterna var mer trötta på varje dimension (återgiven från Lou et al., [4] med tillstånd). SE=standardfel; * p < 0.001,="" **="" p=""><>

4. Mätning av fysisk utmattning: Fingerknackning och kraftgenerering

Det första steget för att förstå patofysiologin för fysisk utmattning är att mäta utmattningsförmågan i samband med fysisk aktivitet (som kraftgenerering eller en motorisk uppgift). Forskare har definierat fysisk utmattning som "oförmågan att upprätthålla motorisk prestanda på önskad nivå."[31] Utmattning kan bedömas i en laboratoriemiljö med hjälp av en motorisk uppgift eller kraftgenerering.

4.1 Fingerknackning: en motorisk uppgift för att mäta fysisk utmattning

Fingerknackning är en motorisk uppgift som vanligtvis används för att utvärdera svårighetsgraden av PD och effekterna av terapi. Kliniskt uppmanas försökspersonen att använda pekfingret för att knacka på tummen och knackhastigheten utvärderas som ett mått på bradykinesi. Slåhastigheten kan minska under sekunder, ett tecken på trötthet. I terapeutiska prövningar utvärderas fingerknackning med hjälp av en mekanisk tappare som har två nycklar 20 cm från varandra fästa på en disk. Tappningshastighet erhålls genom att addera numren på de två räknarna tillsammans. Denna metod är användbar för kliniska prövningar men är begränsad eftersom den inte mäter förändringen i tappningshastighet över tiden. Ett elektroniskt klaviatur utrustat med digital gränssnittsteknik för musikinstrument är ett kraftfullare verktyg för att studera fingerknackning. Författarens laboratorium har använt denna teknik för att objektivt mäta fysisk utmattning vid PD.[32] I denna uppgift ombeds försökspersonen att trycka på två tangenter med 20 cm mellanrum så snabbt som möjligt i 30 sekunder. Datorn registrerar tid och varaktighet för varje knapptryckning. Med hjälp av dessa data kan vi mäta momentan knackfrekvens, uppehållstid (hur länge ett finger trycker på en tangent) och rörelsetid (tiden från att en tangent släpps till början av nästa tangenttryckning) för att undersöka hur trötthet utvecklas under en 30-andra period.

4.2 Kraftgenerering för att mäta fysisk utmattning

Två kraftgenereringsprotokoll används vanligtvis i laboratoriet för att bedöma fysisk utmattning: det kontinuerliga övningsprotokollet för maximal kraft och det intermittenta träningsprotokollet för submaximal kraft.[33] I det kontinuerliga träningsprotokollet för maximal kraft genererar patienten en fördröjd maximal frivillig sammandragning (MVC) av en muskel (till exempel extensor carpi radialis) under en tidsperiod (till exempel 30 sekunder) och kraftnivån registreras kontinuerligt. Under en ihållande MVC minskar kraften och trötthet utvecklas under korta tidsperioder (<60 seconds).="" the="" maximal="" force="" protocol="" mimics="" activities="" such="" as="" lifting="" heavy="" objects.="" the="" area="" under="" the="" force-time="" curve="" (auc)="" is="" calculated="" by="" a="" computer.="" fatigability="" is="" measured="" by="" the="" decay="" of="" the="" maximal="" force="" during="" continuous="" exercise.="" fatigue="" or="" fatigability="" index,="" a="" quantitative="" measure="" of="" fatigability,="" is="" calculated="" as="" the="" difference="" between="" the="" measured="" auc="" and="" the="" hypothetical="" auc="" (i.e.="" what="" would="" have="" been="" measured="" if="" maximal="" force="" was="" maintained="" without="" fatigue="" throughout="" muscle="" activation).[33]="" in="" the="" intermittent="" submaximal="" force="" protocol,="" subjects="" generate="" submaximal="" contractions="" intermittently="" (usually="" 50%="" of="" mvc="" with="" three="" to="" five="" repetitions="" every="" minute).="" performance="" can="" be="" maintained="" at="" the="" target="" intensity="" for="" long="" periods="" (10–30="" minutes).[33]="" the="" submaximal="" force="" protocol="" mimics="" activities="" such="" as="" walking="" or="" cycling.="" in="" an="" intermittent="" submaximal="" exercise="" protocol,="" we="" first="" measure="" the="" baseline="" mvc="" (bmvc)="" in="" the="" muscles="" of="" interest,="" such="" as="" wrist="" extensors.="" bmvc="" is="" the="" contraction="" of="" the="" greatest="" force="" out="" of="" three="" trials="" in="" which="" a="" subject="" performs="" mvc.="" once="" the="" bmvc="" is="" determined,="" the="" subject="" sustains="" a="" contraction="" of="" 50%="" mvc="" for="" 7="" seconds="" and="" rests="" for="" 3="" seconds="" repeatedly="" (i.e.="" the="" duty="" cycle="" is="" 70%).="" the="" subject="" attempts="" to="" perform="" an="" interval="" mvc="" (imvc)="" every="" three="" cycles.="" this="" series="" is="" repeated="" until="" the="" subject="" is="" unable="" to="" generate="" an="" imvc="" above="" 60%="" of="" the="" bmvc.="" we="" use="" the="" slope="" of="" the="" imvcs="" to="" measure="" the="" fatigability="" associated="" with="" intermittent="" submaximal="" force="">

5. Patofysiologi för fysisk utmattning vid PD: transkraniell magnetisk stimulering

Transcranial magnetic stimulation (TMS) has been a very useful tool for researchers investigating the pathophysiology of fatigability in PD. TMS is a safe and well-established method for stimulating the motor cortex in awake human subjects.[34] During TMS, a coil is held on the top of the head and an electric pulse is discharged. This pulse flows through the coil and generates a time-varying magnetic field, which in turn induces a current in the brain and excites neurons.[34] Because TMS is noninvasive and painless, it has been used extensively to study corticomotoneuron excitability in humans.[35] In single-pulse TMS, a single stimulation is delivered through a coil over the motor cortex and the motor-evoked potentials (MEPs) are recorded from the muscles of interest. In a typical TMS study, the researchers first determine the threshold required to activate a muscle. The threshold is typically defined as the stimulation intensity (the percentage of the TMS machine's maximal output) required to evoke an MEP of >50 mV registrerats från målmuskeln i fem av de tio försöken. En ökning av kortiko-motorneuron-excitabilitet definieras som en minskning av tröskeln eller en ökning av MEP-amplituden när samma stimuleringsintensitet tillämpas. Hos normala försökspersoner åtföljs intermittent submaximal träning av underlättande efter träning under träning[36] och depression efter träning efter att trötthet har utvecklats. Underlättande efter träning avser ökningen av TMS-framkallad MEP-amplitud i förhållande till baslinjen under träning innan trötthet utvecklas, medan depression efter träning avser minskningen av MEP-amplitud i förhållande till baslinjen efter trötthet. Både underlättande av träningen och depression efter träningen förmedlas med största sannolikhet av kortikala mekanismer.[36,37] PD-patienter i "off-state" har mer uttalad underlättande efter träning och frånvarande depression efter träning jämfört med normala kontroller,[ 38] enligt en TMS-studie utförd på nio PD-personer (medelvärde för Hoehn och Yahr=2.2 – 0.7 SD) och åtta kontroller. Forskarna använde ett intermittent submaximalt träningsprotokoll med ledamöter som registrerats från den vilande extensor carpi radialis-muskeln före (baslinje), under och efter utmattande träning.

Resultaten visade att PD-patienter i 'off-state' hade ökade absoluta MEP-amplituder jämfört med kontroller. Effekten fanns i alla tre träningsperioderna. En liten dos levodopa/karbidopa (100/25 mg) minskade MEP-amplituderna hos PD-patienter men inte hos kontroller (figur 2). Lättnad efter träning var mer uttalad hos PD-patienter före levodopa än hos kontroller, men depression efter träning var inte signifikant annorlunda mellan patienter och kontroller. Absolut MEP-amplitud visade en negativ korrelation med fysisk utmattning (mätt med protokollet för kontinuerlig träning) hos PD-patienter före levodopa. Utredarna drog slutsatsen att dopamin kan spela en roll i förvärrad fysisk utmattning vid PD eftersom levodopa normaliserade onormal kortikomotoneuronal excitabilitet hos dessa patienter.[38] De underliggande mekanismerna för den ökade MEP-amplituden och mer uttalade underlättande efter träning vid PD är inte klara. En möjlig förklaring är en kortikal kompensatorisk mekanism för dopaminbristen orsakad av substantia nigra degeneration. Studier har föreslagit att kompensatoriska mekanismer för nigral degeneration kan sträcka sig bortom de basala ganglierna och involvera hjärnbarken.[27] Baserat på den nuvarande basala gangliamodellen[28] leder dopaminbrist i substantia nigra till en minskning av den thalamokortikala excitatoriska inmatningen till de premotoriska och kompletterande motoriska områdena, vilket i sin tur leder till minskad excitatorisk input till den primära motoriska cortex. Den ökade MEP-amplituden och mer uttalade underlättandet efter träning hos PD-patienter, vilket tyder på ökad kortiko-motoneuronal excitabilitet, kan representera en kompensatorisk mekanism för de minskade excitatoriska inmatningarna från de premotoriska och kompletterande motoriska områdena. Denna uppfattning stöds av en funktionell magnetisk resonanstomografistudie som visade att rörelserelaterad neuronaktivitet ökar i den dorsala premotoriska cortexen.[29] En longitudinell studie som för närvarande pågår i författarens laboratorium undersöker hur sjukdomsprogression påverkar kortiko-motoneuronal excitabilitet och fysisk utmattning. Författaren har antagit att när sjukdomen fortskrider kan de kompensatoriska mekanismerna misslyckas (mindre ökning av MEP-amplituden) och patienter kommer att ha större fysisk utmattning.

Fig. 2.Levodopa normaliserar kortiko-motorisk excitabilitet hos patienter med Parkinsons sjukdom. Amplituden för absolut motor-evoked potentials (MEP) före, under och efter träning hos (a) en patient med Parkinsons sjukdom och (b) en normal kontrollperson före och efter administrering av levodopa. Notera skillnaden i skalor på y-axeln i figurerna (a) och (b) [omtryckt från Lou et al.,[38] copyright 2003, med tillstånd från Elsevier].

6. Behandling av fysisk trötthet och utmattning vid PD

För att undersöka effekten av levodopa på utmattning hos PD-patienter genomförde författaren och hans medarbetare en dubbelblind, placebokontrollerad, crossover-studie på PD-patienter (medelvärde för Hoehn och Yahr=2.3 – {{5 }}.6 SD) som inte hade tagit sina vanliga PD-läkemedel på minst 12 timmar.[32] Studien mätte utmattning associerad med fingerknackning och intermittent kraftgenerering. Fingerknackning och kraftgenerering upprepades 1 timme efter administrering av levodopa/karbidopa (10{{30}}/25 mg) eller placebo. Resultaten visade att uppehållstidens lutning minskade med levodopa/karbidopa (p=0.004) men inte med placebo. Graden av IMVC-kraftminskning minskade också med levodopa (p=0.01) men inte med placebo. Författaren och medarbetare drog slutsatsen att levodopa/karbidopa minskade fysisk utmattning medan PD-patienterna var i ett "avstängt" tillstånd och att fysisk utmattning vid PD åtminstone delvis är relaterad till dopaminbrist. En studie utförd i författarens laboratorium har visat att modafinil, ett läkemedel som vanligtvis används för att behandla narkolepsi, är effektivt för att minska subjektiv fysisk trötthet och utmattning hos PD-patienter när de tar sina vanliga PD-läkemedel.[39] Vi randomiserade 19 PD-patienter (genomsnittlig UPDRS-poäng=34 – 13 SD) som rapporterade signifikant trötthet på MFI till modafinil eller placebo på ett dubbelblindt sätt. Patienterna förblev på sina vanliga mediciner och tog modafinil (100 mg två gånger dagligen) eller placebo i 2 månader. Vi använde fingerknackning och intermittent kraftgenerering för att utvärdera fysisk trötthet och MFI för att mäta subjektiv trötthet. Patienterna fyllde också i Epworth Sleepiness Scale (ESS), CES-D och det multidimensionella McGill Quality of Life-enkätet. Det fanns inga signifikanta skillnader vid baslinjen och efter 1 månad i fingerknackning, MFI-poäng och ESS-poäng mellan modafinil- och placebogrupperna. Vid månad 2 hade modafinilgruppen en högre knackningsfrekvens (p < 0,05),="" kortare="" uppehållstid="" (p="">< 0,05)="" och="" mindre="" trötthet="" vid="" fingerknackning="" och="" tenderade="" att="" ha="" lägre="" ess-poäng="" (p="">< 0,12)="" än="" placebo="">

Vid månad 2 rapporterade modafinilgruppen också signifikant mindre fysisk trötthet än kontrollgruppen (p < 0.01).="" vi="" drog="" slutsatsen="" att="" modafinil="" minskar="" tröttheten="" i="" samband="" med="" fingerknackning="" och="" kraftgenerering="" vid="" pd="" när="" patienter="" är="" på="" sin="" vanliga="" pd-regim.="" två="" andra="" studier[40,41]="" har="" undersökt="" effektiviteten="" av="" modafinil="" vid="" sömnighet="" hos="" pd-patienter="" (medelvärde="" för="" motorisk="" updrs="26.7" –="" 9.8="" sd;[41]="" medelvärde="" för="" hoehn="" och="" yahr="" {{="" 10}}.0="" –="" 0,5="" sd[40]).="" båda="" dessa="" studier="" använde="" fss="" som="" ett="" sekundärt="" resultatmått="" och="" visade="" att="" modafinil="" inte="" är="" effektivt="" för="" att="" minska="" subjektiv="" trötthet="" vid="" pd.="" ingen="" av="" dessa="" studier="" undersökte="" effekten="" av="" modafinil="" på="" fysisk="" utmattning.="" en="" randomiserad="" kontrollerad="" studie="" har="" visat="" att="" metylfenidat="" förbättrar="" subjektiv="" trötthet="" vid="" pd.[14]="" metylfenidat="" hämmar="" dopamin-="" och="" noradrenalinåterupptag="" vid="" presynaptiska="" terminaler="" och="" ökar="" de="" extracellulära="" nivåerna="" av="" båda="" neurotransmittorerna.[42]="" i="" denna="" studie="" randomiserades="" 36="" patienter="" till="" antingen="" metylfenidat="" (10="" mg="" tre="" gånger="" om="" dagen="" i="" 6="" veckor)="" eller="" placebo.[14]="" metylfenidatgruppen="" (medelvärde="" för="" hoehn="" och="" yahr="2.38" –="" 0.3="" sd),="" men="" inte="" placebogruppen="" (medelvärde="" för="" hoehn="" och="" yahr="2.58" –="" 0.5="" sd),="" visade="" en="" signifikant="" förbättring="" av="" fss="" poäng="" och="" i="" allmänhet="" trötthetsunderpoäng="" och="" totalpoäng="" för="" mfi.="" studien="" undersökte="" inte="" effekten="" av="" metylfenidat="" på="" fysisk="" utmattning.="" sammanfattningsvis="" har="" flera="" studier="" undersökt="" olika="" läkemedel="" som="" behandlingar="" för="" trötthet="" och="" utmattning="" vid="" pd.="" levodopa="" förbättrar="" den="" fysiska="" tröttheten="" vid="" pd="" när="" patienterna="" är="" i="" avstängt="" tillstånd.="" modafinil="" kan="" vara="" effektivt="" för="" att="" minska="" fysisk="" utmattning="" när="" pd-patienter="" tar="" sina="" vanliga="" pd-mediciner.="" metylfenidat="" är="" också="" effektivt="" för="" att="" minska="" subjektiv="">

7. Mäta mental utmattning: bedöma utmattning i mental (kognitiv) funktion med hjälp av Attention Network Test

Ingen definition för mental trötthet finns för närvarande. Parallellt med definitionen av fysisk trötthet, som är ''försämring av prestationsförmågan av motorisk uppgift under en längre tidsperiod'',[30] föreslår författaren att mental trötthet definieras som ''försämring av utförandet av uppmärksamhetsuppgifter under en längre tid. tidsperiod''. Uppmärksamhet syftar på den fokuserade aktiveringen av hjärnbarken som förbättrar informationsbehandlingen.[43] Eftersom uppmärksamhet ofta undersöks med hjälp av ett reaktionstid (RT) paradigm, [43] mental trötthet kan bedömas kvantitativt genom att mäta RTs eller felfrekvenser över en längre tidsperiod i ett RT-paradigm. En ökning av RT eller felfrekvens över tid skulle indikera mental trötthet. Attention omfattar tre anatomiskt definierade hjärnnätverk: det larmande nätverket, det orienterande nätverket och det verkställande nätverket.[44] Dessa tre uppmärksamhetsnätverk har varit relaterade till specifika kortikala platser och neurotransmittorer. Varningsnätverket innebär möjligheten att upprätthålla larmtillståndet. Det involverar kortikal projektion av noradrenalinsystemet från locus coeruleus till parietal och frontal cortex.[45] Det orienterande nätverket involverar urval av information från sensoriska input. Det involverar kortikal projektion av det kolinerga systemet från nucleus basalis till den temporal-parietala korsningen, den övre parietalloben och främre ögonfälten.[46]

Det verkställande nätverket involverar självreglering av kognitioner och konfliktlösning. Det involverar projektion av det dopaminerga systemet från substantia nigra till den främre cingulate cortex och laterala prefrontala kortikala regioner.[47] Attention Network Test (ANT) har utvecklats för att ge ett beteendemässigt mått på effektiviteten hos de tre uppmärksamhetsnätverken inom en enda uppgift (figur 3).[48] ANT är utformad för att ge en övergripande utvärdering av uppmärksamhetsnätverket med ett minimum antal försök. Den mäter RT i 12 olika experimentella förhållanden (tre olika måltyper gånger fyra olika cue-förhållanden). ANT använder skillnader i RT som härrör från de olika experimentella förhållandena för att mäta varnings-, orienterings- och verkställande nätverk. Det här testet ger resultatmått som indikerar effektiviteten hos de nätverk som utför de varnings-, orienterings- och exekutiva (konfliktlösning) funktionerna för uppmärksamhet. ANT har använts som ett beteendetest för att utvärdera prestandan hos normala barn,[49,50] barn med kromosom 22q11.2 deletionssyndrom,[51,52] vuxna med borderline personlighetsstörning[53] och patienter med schizofreni. [53] Eftersom PD-patienter har brister i alla tre signalsubstanssystemen (noradrenerga, kolinerga och dopaminerga)[54,55] som spelar avgörande roller i uppmärksamhetsnätverken, använde vi ANT (figur 3) för att undersöka uppmärksamhetsnätverken vid PD och för att undersöka om ANT är användbart för att mäta mental trötthet vid PD.[56]

Fig. 3.Schematisk översikt över Attention Network Test. I varje försök visas ett fixeringskors i mitten av skärmen hela tiden. Beroende på cue-villkoret visas ingen cue eller en cue (centercue, double cue eller spatial cue) under 100 ms. Efter 400 ms presenteras målet (mittpilen), flanker med streck, eller vänster och höger dubbelpilar (neutrala, kongruenta eller inkongruenta flanker) tills deltagaren svarar med en knapptryckning, men inte längre än 1700 ms. Efter att deltagaren har svarat försvinner målet och flankerna omedelbart och en fixeringsperiod efter målet fortsätter under en varierande varaktighet (total tid=3500 ms) [anpassad från Fan et al.[48] med tillåtelse]. RT=reaktionstid.

Vi administrerade ANT till 16 PD-patienter och nio kontroller. PD-patienter utvärderades vid två separata besök med (PDmed) eller utan (PDnomed) sina vanliga PD-mediciner. Patienternas vanliga PD-läkemedel inkluderade olika kombinationer av levodopa/karbidopa, dopaminreceptoragonister och antikolinergika. Vi använde en bärbar dator med en 15-tumsskärm för att administrera ANT. Vår version av ANT består av ett 24-försöksövningsblock och nio 96-försöksblock (48 villkor: 4 signaltyper · 2 målplatser · 2 målriktningar · 3 måltyper, med två repetitioner i varje blockera). ANT använde skillnader i median RT härledd från de olika signal- och målförhållandena för att mäta varnings-, orienterings- och exekutiva nätverk för att beräkna följande effekter. Varningseffekt=RTno cue – RTdouble cue (inget av dessa tillstånd gav information om den rumsliga platsen för målet; subtraktionen gav ett mått på varning) Orienteringseffekt=RTcentre cue – RTspatial cue (i båda förhållanden som patienten varnades men endast den rumsliga signalen gav rumslig information om var man skulle orientera sig) Exekutiva effekt=RTinkongruent – ​​RTkongruent (fem pilar visades i båda tillstånden; patienterna bestämde om mittpilen pekade i samma eller olika riktning som de andra fyra).

Våra resultat[56] visade att PD-patienter, både på och utanför medicinering, hade längre genomsnittliga RT (p < 0.001)="" och="" högre="" felfrekvens="" (p="">< 0,001)="" än="" kontrollämnen.="" både="" pdmed-="" och="" pdnomed-patienter="" utvecklade="" mer="" mental="" trötthet="" än="" kontroller="" i="" ant-testet="" med="" nio="" block="" (p="">< 0,001).="" våra="" resultat="" visade="" också="" att="" de="" uppmärksammade,="" orienterande="" och="" verkställande="" effekterna="" är="" onormala="" vid="" pd.="" inga="" studier="" har="" försökt="" behandla="" mental="" trötthet="" vid="" pd.="" eftersom="" pd-patienter="" har="" brister="" i="" alla="" tre="" signalsubstanserna="" (noradrenalin,="" acetylkolin="" och="" dopamin)="" som="" spelar="" en="" avgörande="" roll="" i="" uppmärksamhetsnätverken="" och="" ant="" visade="" att="" pd-patienter="" har="" onormala="" varnings-,="" orienterande="" och="" verkställande="" effekter,="" har="" läkemedel="" som="" interagerar="" med="" dessa="" tre="" neurotransmittorer.="" potentialen="" att="" förbättra="" mental="" trötthet="" hos="" pd-patienter.="" sammanfattningsvis="" är="" mental="" trötthet="" ett="" nytt="" forskningsområde="" där="" det="" finns="" mycket="" att="" utforska.="" författaren="" har="" visat="" att="" ant-testet="" är="" ett="" kraftfullt="" verktyg="" för="" att="" kvantifiera="" mental="" trötthet="" vid="" pd.="" pd-patienter="" har="" större="" mental="" trötthet="" än="" kontroller.="" pd-patienter="" har="" också="" onormala="" ant-poäng.="" det="" är="" okänt="" om="" mental="" trötthet="" korrelerar="" med="" subjektiv="" mental="" eller="" fysisk="" trötthet="" eller="" fysisk="" trötthet.="" terapier="" som="" syftar="" till="" att="" förbättra="" individuella="" uppmärksamhetsnätverk="" kan="" bidra="" till="" att="" förbättra="" mental="">

8. Söka efter guldstandarder för att bedöma subjektiv trötthet och utmattning– en stor utmaning inom trötthetsforskning

Flera förvirrande faktorer gör det svårt att ta fram guldstandarder för att bedöma trötthet och utmattning. Den första störande faktorn är de olika konstruktionerna av olika frågeformulär. Många olika frågeformulär har tagits fram för att bedöma subjektiv trötthet. Men olika frågeformulär har olika konstruktioner. De mäter olika aspekter av subjektiv trötthet med olika fraser, vilket gör jämförelser mellan studier svåra. Till exempel var PFS-16 utformad för att uteslutande mäta de fysiska aspekterna av subjektiv trötthet och dess inverkan på daglig aktivitet.[6] 29-Föremålet FSS innehåller föremål som är relaterade till både subjektiva fysiska egenskaper (''Trötthet stör min fysiska funktion'') och mental trötthet (''När jag är trött har jag svårt att koncentrera mig'').[8] Piper Fatigue Scale inkluderar 22 egenskaper av trötthet i fyra olika dimensioner: (i) beteende/allvarlighet; (ii) effektiv betydelse; (iii) sensorisk; och (iv) kognitiv/humör.[10] Eftersom varje frågeformulär är konstruerat på olika sätt, kan administrering av alla tre till en grupp av försökspersoner ge tre olika poäng i svårighetsgrad av trötthet. Den andra förvirrande faktorn är variationen mellan individer vid bedömning av individers trötthet. Eftersom ett utmattningsformulär mäter trötthet subjektivt, kan samma poäng som ges av två försökspersoner som använder samma frågeformulär ha mycket olika betydelser. Till exempel kan en maratonlöpare ge poängen ''Jag ​​är väldigt trött'' när hon får vind efter att ha sprungit 2 miles jämfört med 5 miles ett år tidigare. Däremot kan en sängliggande patient med kronisk hjärtsvikt ge betyget ''Jag ​​är inte alls trött'' en dag då han kan resa sig och gå runt i rummet. Skillnader i fysisk kondition kan vara en anledning till att utmattningsenkäter sällan korrelerar med mått på utmattning. Dekonditionering som ett resultat av sjukdomsprogression kan vara en annan anledning till att PD-patienter rapporterar mer trötthet än kontroller. Mer djupgående studier av trötthet vid PD borde hjälpa till att besvara denna fråga, men kontroll för fysisk kondition är fortfarande ett problem inom trötthetsforskning. Den tredje störande faktorn är respons-shift bias.[57] En förändring i svaret uppstår när en person omdefinierar känslan av trötthet över tid baserat på en ny upplevelse.[58]

När symtomen på trötthet blir allvarligare kan en patient överge sin tidigare erfarenhet av att känna sig ''inte alls trött'', så att det tidigare svaret ''lite trött'' blir det nya ''inte alls trött''. '. På samma sätt kan ett tidigare ''Jag ​​är väldigt trött'' bli det nya ''Jag ​​är måttligt trött''. Den fjärde störande faktorn är bristen på korrelation mellan subjektiv trötthet och trötthet. Allvaret av subjektiv trötthet korrelerar inte nödvändigtvis med tröttheten hos en patient. En patient med mer allvarlig subjektiv trötthet kan ha mindre trötthet än en annan patient som rapporterade mindre trötthet. Subjektiv trötthet mäts med frågeformulär. För närvarande tillgängliga frågeformulär bedömer ofta hur allvarlig tröttheten är över dagar eller veckor. Till exempel ber FSS patienter att fylla i frågeformuläret baserat på deras erfarenheter under den senaste veckan. MFI bedömer patientens känslor kring trötthet under de senaste 2 veckorna. Däremot mäts fysisk och mental trötthet i ett laboratorium med uppgifter som sträcker sig i varaktighet från<1 minute="" (such="" as="" finger="" tapping="" or="" maximal="" force="" generation)="" to="" tens="" of="" minutes="" (such="" as="" the="" ant="" and="" intermittent="" submaximal="" force="" generation).="" because="" fatigability="" is="" measured="" over="" minutes,="" it="" may="" fluctuate="" during="" the="" day.="" furthermore,="" measurement="" of="" fatigability="" depends="" on="" patients'="" determination="" to="" put="" out="" their="" maximal="" effort.="" therefore,="" a="" patient="" who="" generates="" a="" higher="" maximal="" force="" with="" maximal="" effort="" may="" develop="" more="" fatigability="" than="" another="" patient="" who="" does="" not="" generate="" 'real'="" maximal="" force="" because="" of="" lack="" of="" effort.="" for="" these="" reasons,="" subjective="" evaluation="" of="" fatigue="" based="" on="" experience="" over="" days="" therefore="" may="" not="" correlate="" with="" fatigability="" measured="" over="" minutes.="" developing="" gold="" standards="" to="" assess="" the="" severity="" of="" subjective="" fatigue="" and="" fatigability="" is="" one="" of="" the="" major="" challenges="" in="" fatigue="" research.="" work="" to="" validate="" questionnaires="" and="" develop="" commonly="" accepted="" protocols="" for="" studying="" fatigability="" is="" the="" first="" step="" in="" developing="" gold="" standards.="" when="" doing="" this,="" researchers="" should="" be="" cognizant="" of="" the="" limiting="" factors="" outlined="" in="" this="">

9. SlutsatsPatienter med PD rapporterar mer subjektiv fysisk och mental trötthet än normala kontroller.

Deras trötthet skiljer sig från den som upplevdes innan de hade PD, är vanligtvis ihållande under hela sjukdomsprogressionen och är korrelerad med depression, ångest och sömnstörningar. TMS-studier har visat att förändringar i kortikal excitabilitet under utmattande övningar kan vara dopaminmedierad. Levodopa och modafinil är effektiva för att minska fysisk trötthet och metylfenidat minskar subjektiv fysisk trötthet. Mental trötthet är ett nytt forskningsområde och kan mätas med ANT. PD-patienter har större mental trötthet och onormala poäng för uppmärksamhetsnätverk jämfört med kontroller. Framtida forskning bör fokusera på den naturliga historien om, patofysiologin för och sambandet mellan subjektiv trötthet och utmattning vid PD. En bättre förståelse för dessa områden behövs för att utveckla effektiva behandlingar. Flödesschemat i figur 4 sammanfattar hur trötthet kan hanteras systematiskt. Vi måste undersöka flera frågor i framtiden. Vad är sambandet mellan subjektiv trötthet och trötthet (mätt med kraftgenereringsuppgifter eller uppmärksamhetsuppgifter)? Vilka faktorer förutsäger utvecklingen av subjektiv trötthet och utmattning vid PD? Är depression en faktor? Författarens data har visat att depression korrelerar med svårighetsgraden av subjektiv mental trötthet men inte med svårighetsgraden av fysisk trötthet. Kan genetiska faktorer spela en roll för trötthet eller utmattning? Spelar fysisk dekonditionering en roll vid trötthet eller utmattning vid PD? Vilka är orsakerna till trötthet och utmattning vid PD? Författarens data tyder på att dopaminbrist spelar en delvis roll för fysisk utmattning. Hur kan de negativa effekterna av dopaminerga medel på kognitiv funktion och mental trötthet minimeras? Nästan alla dopaminerga medel som förbättrar motorisk funktion (och därmed minskar fysisk utmattning) försämrar kognitiva funktioner och har potential att öka subjektiv mental trötthet eller utmattning. Kommer behandling av depression att förbättra subjektiv fysisk eller mental trötthet eller utmattning? Kommer träning att minska subjektiv trötthet eller trötthet?

Detta är vår produkt mot trötthet! Klicka på bilden för mer information!

Referenser

1. Karlsen K, Larsen JP, Tandberg E, et al. Trötthet hos patienter med Parkinsons sjukdom. Mov Disord 1999 Mar; 14: 237-41

2. Shulman LM, Taback R, Rabinstein AA, et al. Icke erkännande av depression och andra icke-motoriska symtom vid Parkinsons sjukdom. Parkinsonism Relat Disord 2002 8 januari; 193-7

3. Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, et al. Harrisons principer för internmedicin. 17:e uppl. New York: McGraw Hill Medical, 2008

4. Lou JS, Kearns G, Oken B, et al. Förvärrad fysisk trötthet och mental trötthet vid Parkinsons sjukdom. Mov Disord 2001 Mar; 16: 190-6

5. Smets EMA, Grassen B, Bonke B, et al. Multidimensional Fatigue Inventory (MFI) psykometriska egenskaper hos ett instrument för att bedöma trötthet. J Psychosom Res 1995 apr; 39 (3): 315-25

6. Brown RG, Dittner A, Findley L, et al. Parkinson Fatigue Scale. Parkinsonism Related Disord 2005; 11: 49-55

7. Krupp LB, LaRocca NG, Muir-Nash J, et al. Fatigue Severity Scale: applicering på patienter med multipel skleros och systemisk lupus erythematosus. Arch Neurol 1989 okt; 46: 1121-3

8. Krupp LB, Avarez LA, Larocca NG, et al. Trötthet vid multipel skleros. Arch Neurol 1988; 45: 435-7

9. Piper PF, Dibble SL, Dodd MJ, et al. Den reviderade Piper Fatigue Scale: psykometrisk utvärdering hos kvinnor med bröstcancer. Oncol Nurs Forum 1998; 25: 677-84

10. Piper PF, Lindsey AM, Dodd MJ, et al. Utvecklingen av ett instrument för att mäta den subjektiva dimensionen av trötthet. I: Funk SG, Tornquist EM, Champagne MT, et al., redaktörer. Viktiga aspekter av komfort: hantering av smärta, trötthet och illamående. New York: Springer, 1989: 199-208

11. Dean GE, Spears L, Ferrell BR, et al. Trötthet hos patienter med cancer som får interferon-alfa. Cancer Practice 1995; 3: 164-72

12. Varvaro FF, Sereika SM, Zullo TG, et al. Trötthet hos kvinnor med hjärtinfarkt. Health Care Women Int 1996; 17: 593-602

13. Grady C, Anderson R, Chase GA. Trötthet hos HIV-infekterade män som får interleukin för undersökning-2. Nurs Res 1998; 47: 227-34

14. Mendonca DA, Menezes K, Jog MS. Metylfenidat förbättrar trötthetspoäng vid Parkinsons sjukdom: en randomiserad kontrollerad studie. Mov Disord 2007 okt; 22 (14): 2070-6

15. Havlikova E, van Dijk JP, Rosenberger J, et al. Trötthet vid Parkinsons sjukdom är inte relaterad till överdriven sömnighet eller sömnkvalitet. J Neurol Sci 2008; 270: 107-13

16. Oved D, Ziv I, Treves TA, et al. Effekten av externa rytmiska signaler (auditiva och visuella) på att gå under en funktionell uppgift i hemmen för personer med Parkinsons sjukdom. Arch Phys Med Rehabil 2005 maj; 86: 999-1006

17. Havlikova E, Rosenberger J, Nagyova I, et al. Inverkan av trötthet på livskvalitet hos patienter med Parkinsons sjukdom. Eur J Neurol 2008; 15: 475-80

18. Rochester L, Hetherington V, Jones D, et al. Att sköta uppgiften: interferenseffekter av funktionella uppgifter på gång vid Parkinsons sjukdom och rollerna kognition, depression, trötthet och balans. Arch Phys Med Rehabil 2004; 85: 1578-85

19. Havlikova E, Rosenberger J, Nagyova I, et al. Kliniska och psykosociala faktorer associerade med trötthet hos patienter med Parkinsons sjukdom. Parkinsonism Relat Disord 2008; 14: 187-92

20. Oved D, Ziv I, Treves TA, et al. Effekt av dopaminagonister på trötthet och somnolens vid Parkinsons sjukdom. Mov Disord 2006; 21: 1257-61

21. Rochester L, Jones D, Hetherington V, et al. Gång- och gångrelaterade aktiviteter och trötthet vid Parkinsons sjukdom: vad är sambandet? Disabil Rehabil 2006; 28: 1365-71

22. Zenzola A, Masi G, De Mari M, et al. Trötthet vid Parkinsons sjukdom. Neurol Sci 2003; 24: 225-6

23. Friedman J, Friedman H. Trötthet vid Parkinsons sjukdom. Neurology 1993 okt; 43: 2016-8

24. Hunt SM, McKenna SP, McEwen J, et al. The Nottingham Health Profile: subjektiv hälsostatus och medicinska konsultationer. Soc Sci Med 1981 maj; 15A: 221-9

25. Shulman LM, Taback RL, Bean J, et al. Samsjuklighet av de icke-motoriska symtomen på Parkinsons sjukdom. Mov Disord 2001 maj; 16 (3): 507-10

26. Friedman JH, Friedman H. Trötthet vid Parkinsons sjukdom: en nioårig uppföljning. Mov Disord 2001; 16: 1120-2

27. Alves G, Wentzel-Larsen T, Larsen JP. Är trötthet ett självständigt och ihållande symptom hos patienter med Parkinsons sjukdom? Neurology 2004; 63: 1908-11

28. Garber CE, Friedman JH. Effekter av trötthet på fysisk aktivitet och funktion hos patienter med Parkinsons sjukdom. Neurology 2003 apr; 60: 1119-24

29. Herlofson K, Larsen JP. Trötthetens inverkan på hälsorelaterad livskvalitet hos patienter med Parkinsons sjukdom. Acta Neurol Scand 2003 Jan; 107 (1): 1-6

30. Goetz CG, Fahn S, Martinez-Martin P, et al. Movement Disorder Society-sponsrad revidering av Unified Parkinsons Disease Rating Scale (MDS-UPDRS): process, format och klinisk testplan. Mov Disord 2007 Jan; 22 (1): 41-7

31. Vollestad NK. Mätning av mänsklig muskeltrötthet. J Neurosci Methods 1997; 74: 219-27

32. Lou JS, Kearns G, Benice T, et al. Levodopa förbättrar fysisk trötthet vid Parkinsons sjukdom: en dubbelblind, placebokontrollerad crossover-studie. Mov Disord 2003 okt; 18 (10): 1108-14

33. Lou JS. Närmar sig trötthet vid neuromuskulära sjukdomar. Phys Med Rehabil Clin N Am 2005 nov; 16: 1063-79

34. Barker AT, Jalinous R, Freeston IL. Icke-invasiv magnetisk stimulering av den mänskliga motoriska cortex. Lancet 1985 maj; 1: 1106-7

35. Rothwell JC, Hallett M, Berardelli A, et al. Magnetisk stimulering: motorisk framkallade potentialer. International Federation of Clinical Neurophysiology. Electroencephalogr Clin Neurol Suppl 1999; 52: 97-103

36. Brasil-Neto JP, Cohen LG, Hallett M. Central trötthet som avslöjats av minskning av motorisk framkallade potentialer efter träning. Muscle Nerve 1994 jul; 17: 713-9

37. Taylor AE, Saint-Cyr JA, Lang AE, et al. Parkinsons sjukdom och depression: en kritisk omvärdering. Brain 1989 apr; 109 (Pt 2): 279-92

38. Lou JS, Benice T, Kearns G, et al. Levodopa normaliserar träningsrelaterade kortiko-motoneuron excitabilitetsavvikelser vid Parkinsons sjukdom. Clin Neurophysiol 2003 maj; 114 (5): 930-7

39. Lou JS, Dimitrova DM, Johnson SC, et al. Modafinil minskar trötthet vid PD: en dubbelblind, placebokontrollerad pilotstudie [abstrakt]. Ann Neurol 2007; 62 (S11): S8

40. Adler CH, Caviness JN, Hentz JG, et al. Randomiserad studie av modafinil för behandling av subjektiv sömnighet under dagtid hos patienter med Parkinsons sjukdom. Mov Disord 2003; 18: 287-93

41. Ondo WG, Fayle R, Atassi F, et al. Modafinil för somnolens dagtid vid Parkinsons sjukdom: dubbelblind, placebokontrollerad parallell studie. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 1636-9

42. Challman TD, Lipsky JJ. Metylfenidat: dess farmakologi och användningsområden. Mayo Clin Proc 2000; 75: 711-21

43. Oken BS, Salinsky MC, Elsas SM. Vaksamhet, vakenhet eller ihållande uppmärksamhet: fysiologisk grund och mätning. Clin Neurophys 2006; 117 (9): 1885-901

44. Posner MI, Petersen SE. Den mänskliga hjärnans uppmärksamhetssystem. Annu Rev Neurosci 1990 dec; 13: 25-42

45. Marrocco RT, Davidson MC. Uppmärksamhetens neurokemi. I: Parasuraman R, redaktör. Den uppmärksamma hjärnan. Cambridge (MA): MIT, 1998: 35-50

46. ​​Corbetta M, Shulman GL. Kontroll av målinriktad och stimulansdriven uppmärksamhet i hjärnan. Nat Rev Neurosci 2002 Mar; 3 (3): 201-15

47. Benes FM. Nya principer för förändrade neurala kretsar vid schizofreni. Brain Res Brain Res Rev 2000 Mar; 31 (2-3): 251-69

48. Fan J, McCandliss BD, Sommer T, et al. Testa effektiviteten och oberoendet hos uppmärksamhetsnätverk. J Cogn Neurosci 2002 apr; 14 (3): 340-7

49. Mezzacappa E. Alarmerande, orienterande och verkställande uppmärksamhet: utvecklings- och sociodemografiska egenskaper i ett epidemiologiskt urval av unga stadsbarn. Child Devel 2004 sep–okt; 75 (5): 1373-86

50. Rueda R, Fan J, McCandliss BD, et al. Utveckling av uppmärksamhetsnätverk i barndomen. Neuropsychologia 2004; 42 (8): 1029-40

51. Bish JP, Ferrante SM, McDonald-McGinn D, et al. Maladaptiv konfliktövervakning som bevis för exekutiv dysfunktion hos barn med kromosom 22q11.2 deletionssyndrom. Dev Sci 2005 Jan; 8 (1): 36-43

52. Sobin C, Kiley-Brabeck K, Daniels S, et al. Nätverk av uppmärksamhet hos barn med 22q11-deletionssyndromet. Dev Neuropsychol 2004; 26 (2): 611-26

53. Wang K, Fan J, Dong Y, et al. Selektiv försämring av uppmärksamhetsnätverk för orientering och verkställande kontroll vid schizofreni. Schizophr Res 2005 okt; 78 (2-3): 235-41

54. Mann DM, Yates PO. Patologisk grund för signalsubstansförändringar vid Parkinsons sjukdom. Neuropathol Appl Neurobiol 1983; 9 (1): 3-19

55. Gasper P, Gray F. Demens vid idiopatisk Parkinsons sjukdom: en neuropatologisk studie av 32 fall. Acta Neuropathol 1984; 64 (1): 43-52

56. Lou JS, Dimitrova DM, Arnold GC, et al., Exacerbated objektiv mental trötthet i PD [abstrakt nr. 950438]. International Congress of Movement Disorder Society; 2008 juni 22-26; Chicago (IL)

57. Breetvelt IS, Van Dam FS. Underrapportering av cancerpatienter: fallet med responsförskjutning. Soc Sci Med 1991; 32 (9): 981-7

58. Sprangers MA. Response-shift bias: en utmaning för bedömningen av patientens livskvalitet i kliniska cancerprövningar. Cancer Treat Rev 1996; 22 Suppl. A: 55-62

59. Lou JS. Trötthet vid amyotrofisk lateralskleros. Phys Med Rehabil Clin N Am 2008; 19 (3): 533-43