Prostatacancerstrålbehandling och tillfällig testikelbestrålning: inverkan på gonadfunktionen

Den långsiktiga effekten av androgenundertryckning har till stor del visats hos patienter med prostatacancer (PCa), med ett brett spektrum av hormoninducerade biverkningar, inklusive en ökad risk för hjärthändelser, osteoporos, metabolt syndrom och försämrad sexuell funktion [1 ,2]. Även om oavsiktlig testikelbestrålning hos PCa-patienter länge har varit känd för att påverka Leydig-cellsfunktion och testosteronproduktion [3,4], är omfattningen och den kliniska effekten av testosteronminskning efter exklusiv strålbehandling fortfarande till stor del undervärderad.

Klicka för att hitta beneficios för testosteron

Härmed syftar vi till att belysa befintlig evidens om tillfällig testikelbestrålning och strålningsinducerad hypogonadism under PCa-strålbehandling och diskutera framtida tekniska utvecklingar för att minimera testikelbestrålning. Förekomsten av ett dos-responssamband mellan den tillfälliga testikelbestrålningen och minskningen av testosteronnivåerna efter kurativ extern strålbehandling (EBRT) för PCa är långt ifrån väl etablerad (tabell 1).

Hos patienter som behandlats till 68 Gy med standardfraktionering med en 3-dimensionell konform strålbehandlingsteknik (3D-CRT) och som fick en medeldos på 2 Gy till testiklarna, Zagars et al. uppskattade en minskning av testosteronnivåerna med 9 procent 3 månader efter bestrålning men lyckades inte påvisa en tydlig korrelation mellan testikeldoser och en potentiell hypogonadal effekt [5].

Å andra sidan har ett linjärt samband mellan dosen som levereras till testiklarna och risken för att utveckla strålningsinducerad hypogonadism observerats av Ishiyama et al. [6]: med en dos på 76 Gy med en intensitetsmodulerad strålbehandlingsteknik (IMRT), ökade medeldosen till testiklarna proportionellt till 5,3 Gy. En dos på 7 Gy levererad till testiklarna resulterade i en 2-faldig minskning av testosteronnivåerna.

Efter exklusiv EBRT [7] upplevde 75 procent av patienterna en signifikant minskning av testosteronnivån, med en medianminskning från baslinjen till nadir på 30 procent och en mediantid till den första minskningen på 6,4 månader. Upp till 45 procent av patienterna upplevde biokemisk hypogonadism efter kurativ EBRT, med en lägre chans att testosteronåterhämtning observerades särskilt hos patienter med högt kroppsmassaindex, hög ålder och lägre testosteronnivå.

Medan en fullständig återhämtning av testosteronnivåer hos de flesta patienter observeras 12 till 18 månader efter avslutad EBRT [8,9], kan upp till 40 procent av patienterna inte återställa sina testosteronnivåer vid utgångsläget [9]. Även om effekten av tillfällig testikelbestrålning på gonadfunktionen bestäms, är den ytterligare återverkan på sexuell funktion till dags dato spekulativ.

Som demonstrerats av Yuan et al., trots testosteronnivåerna 19 månader efter att SBRT återvänt till baslinjen och EPIC hormonella poäng förblev stabila, visade patienterna en minskning med 10,9 poäng i EPIC sexuella poäng vid 19- till 24- månadsperiod, vilket tyder på en mer komplex etiologi av sexuell dysfunktion hos patienter som behandlats med botande strålbehandling [10].

Även om denna nedgång i EPIC sexuella domänpoäng bara överensstämde med en liten kliniskt detekterbar skillnad, var uppmärksamhet för att minimera den tillfälliga testikelbestrålningen, tillsammans med dosoptimering till organ med risker som peniskulan, pudendalartärerna eller de neurovaskulära buntarna [ 11–14] bör föreslås i ett försök att bevara erektilfunktionen. Sambandet mellan den tillfälliga testikeldosen och återhämtningstiden för testosteron till normala nivåer har studerats av Pickles et al. [15].

Högre doser som levereras till testiklarna är vanligtvis förknippade med en djupare och mer förlängd testosteronnivå och en längre testosteronåterhämtningstid. Huruvida en förlängd testosteronåterhämtning inducerad av testikelbestrålning är associerad med bättre biokemisk sjukdomskontroll på lång sikt förblir en obesvarad och rent spekulativ fråga [16].

Notera att tiden till testosteronåterhämtning efter högdos strålbehandling kombinerat med androgenbrist inte har visats påverka kliniskt misslyckande i den randomiserade fas III-studien DART01/05 [17]. När det gäller strålterapiteknikerna förtjänar vissa punkter att särskilt beaktas. För det första, medan den utbredda användningen av stereotaktisk kroppsstrålningsterapi (SBRT) har potential att minska den integrerade dosen till testiklarna jämfört med standardfraktionerade regimer, krävs försiktighet för att undvika strålar som går direkt genom testiklarna och för att begränsa den spridda dosen när icke- koplanära robotarmsanordningar används [18].

I en serie av 26 patienter som behandlades med 36,25 Gy i 5 fraktioner med en CyberKnife [19] var medeldosen som levererades till testiklarna 2,1 Gy, liknande andra serier med 3D-CRT [20,21] eller IMRT [6] tekniker , men proportionellt högre jämfört med scheman med högre totala doser. Icke desto mindre, i denna serie, med en median absolut minskning på 3,3 nmol/L vid 1 år (–23 procent), upplevde ingen patient behandlingsrelaterad hypogonadism efter behandling. I den största serien av 636 patienter som behandlades med SBRT, Yuan et al. kunde inte påvisa en signifikant förändring av testosteronnivåerna, även om undergruppen av patienter med normal gonadfunktion före behandling var den enda som upplevde en signifikant minskning av testosteronnivåerna vid alla perioder (cirka 20 procent) [10].

För det andra representerar rutinmässig användning av bildstyrning med hjälp av datortomografi med kVCBCT (kilovoltage cone-beam computed tomography) en ytterligare källa till oavsiktlig bestrålning, vilket resulterar i upp till 300 procents ökning av testikeldosen [22]. Medan den dosimetriska effekten av onlinetumörspårning på den kumulativa dosen som levereras till testiklarna hittills inte har undersökts, kan icke-joniserande spårningssystem representera ett icke-bestrålande alternativ för intrafraktionell rörelsekontroll [23].

På samma sätt kan användningen av adaptiva system som använder magnetisk resonansstyrd strålterapi (MRgRT) representera ett ytterligare steg framåt för att minska strålningsinducerade toxiciteter, vilket visades av MIRAGE fas III-studien [24]. Sammanfattningsvis, i det breda spektrumet av strålningsinducerade toxiciteter, utgör hypogonadism inducerad av tillfällig testikelbestrålning en ofta försummad och underskattad bieffekt som observerats hos män med PCa som behandlats med botande strålbehandling. Även om sambandet mellan sexuell funktion och sjukdomskontroll återstår att belysa, uppmuntras därför tillvägagångssätt vid planering av optimering och bildvägledning som försöker begränsa testikeldoserna vid bestrålning av botande PCa-patienter.

Referenser

[1] D'Amico AV, Denham JW, Crook J, Chen MH, Goldhaber SZ, Lamb DS, et al. Inverkan av androgenundertryckande behandling för prostatacancer på frekvensen och tidpunkten för dödliga hjärtinfarkter. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2007;25(17):2420–5.

[2] Bruchovsky N, Klotz L, Crook J, Phillips N, Abersbach J, Goldenberg SL. Livskvalitet, sjuklighet och mortalitet resultat av en prospektiv fas II-studie av intermittent androgenundertryckning för män med tecken på prostataspecifikt antigenåterfall efter strålbehandling för lokalt avancerad prostatacancer. Clin Genitourin Cancer 2008;6(1):46–52.

[3] Rowley MJ, Leach DR, Warner GA, Heller CG. Effekt av graderade doser av joniserande strålning på den mänskliga testikeln. Radiat Res 1974;59:665–78.

[4] Izard MA. Leydigcellsfunktion och strålning: en genomgång av litteraturen. Radiother Oncol J Eur Soc Ther Radiol Oncol 1995;34(1):1–8.

[5] Zagars GK, Pollack A. Serumtestosteronnivåer efter extern strålstrålning för kliniskt lokaliserad prostatacancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39(1):85–9.

[6] Ishiyama H, Teh BS, Paulino AC, Yogeswaren S, Mai WY, Xu Bo, et al. Serumtestosteronnivå efter intensitetsmodulerad strålbehandling hos prostatacancerpatienter med låg risk: korrelerar testikeldosen med testosteronnivån? J Radiat Oncol 2012;1(2):173–7.

[7] Pompe RS, Karakiewicz PI, Zaffuto E, Smith A, Bandini M, Marchioni M, et al. Strålbehandling med extern strålning påverkar serumtestosteron hos patienter med lokaliserad prostatacancer. J Sex Med 2017;14:876–82.

[8] Markovina S, Weschenfelder DC, Gay H, McCandless A, Carey B, DeWees T, et al. Låg förekomst av ny biokemisk hypogonadism efter intensitetsmodulerad strålbehandling för prostatacancer. Practice Radiat Oncol 2014;4(6):430–6.

[9] Pickles T, Agranovich A, Berthelet E, Duncan GG, Keyes M, Kwan W, et al. Testosteronåtervinning efter förlängd adjuvant androgenablation för prostatakarcinom. Cancer 2002;94(2):362–7.

[10] Yuan Ye, Aghdam N, King CR, Fuller DB, Weng J, Chu FI, et al. Testosteronnivåer och sexuell livskvalitet efter stereotaktisk kroppsstrålningsterapi för prostatacancer: en multiinstitutionell analys av prospektiva försök. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019;105(1):149–54.

[11] Roach M, Nam J, Gagliardi G, El Naqa I, Deasy JO, Marks LB. Strålningsdos-volymeffekter och penislampan. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:S130-134.

[12] Spratt DE, Lee JY, Dess RT, Narayana V, Evans C, Liss A, et al. Kärlsparande strålbehandling för lokaliserad prostatacancer för att bevara erektil funktion: En enarmad fas 2-studie. Eur Urol 2017;72(4):617–24.

[13] Teunissen FR. Neurovaskulär-sparande MR-vägledd adaptiv strålbehandling vid prostatacancer; Definiera den potentiella populationen för erektil funktionssparande behandling. J Sex Med nd:5.

[14] Teunissen FR, Wortel RC, Hes J, Willigenburg T, de Groot-van Breugel EN, de Boer JCJ, et al. Adaptiv magnetisk resonansstyrd neurovaskulär-besparande strålbehandling för bevarande av erektil funktion hos prostatacancerpatienter. Phys Imaging Radiat Oncol 2021;20:5–10.

[15] Pickles Tom, Graham Peter. Medlemmar av British Columbia Cancer Agency Prostate Cohort Outcomes Initiative. Vad händer med testosteron efter monoterapi med prostatastrålning och spelar det någon roll? J Urol 2002;167(6):2448–52.

[16] Kung CR, Kapp DS. För att behandla bäckennoder eller inte: kan den större testikelspridningsdosen från hela bäckenfält förvirra resultaten av prostatacancerförsök? J Clin Oncol 2009;27(36):6076–8.

[17] Zapatero A, Alvarez ´A, Guerrero A, Maldonado X, Gonz´ alez San Segundo C, Cabeza MA, et al. Prognostiskt värde av testosteronkastrationsnivåer efter androgenbrist och högdosstrålbehandling vid lokaliserad prostatacancer: Resultat från en fas III-studie. Radiother Oncol 2021;160:115–9.

[18] King CR, Lo A, Kapp DS. Testikeldos från prostata cyberkniv: en varning. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73(2):636–7.

[19] Oermann EK, Suy S, Hanscom HN, Kim JS, Lei S, Yu X, et al. Låg incidens av ny biokemisk och klinisk hypogonadism efter hypofraktionerad stereotaktisk kroppsstrålningsterapi (SBRT) monoterapi för prostatacancer med låg till medelrisk. J Hematol OncolJ Hematol Oncol 2011;4(1).

[20] Grigsby PW, Perez CA. Effekterna av extern strålbehandling på endokrin funktion hos patienter med karcinom i prostata. J Urol 1986;135:726–7.https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)45831-9.

[21] Tomi´c R, Bergman B, Bamber JE, Littbranb B, Lofroth ¨ PO. Effekter av extern strålbehandling för cancer i prostata på serumkoncentrationerna av testosteron, follikelstimulerande hormon, luteiniserande hormon och prolaktin. J Urol 1983;130(2):287–9.

[22] Deng J, Chen Z, Yu JB, Roberts KB, Peschel RE, Nath R. Testikeldoser vid bildstyrd strålbehandling av prostatacancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82(1): e39–47.

[23] Bell LJ, Eade T, Kneebone A, Hruby G, Alfieri F, Bromley R, et al. Initial erfarenhet av intrafraktionsövervakning av rörelser med Calypso-vägledd volumetrisk modulerad bågterapi för definitiv behandling av prostatacancer. J Med Radiat Sci 2017;64: 25–34.

[24] Kishan AU, Ma TM, Lamb JM, Casado M, Wilhalme H, Low DA, et al. Magnetic Resonance Imaging-Guided vs Computed Tomography-Guided Stereoctic Body Radiotherapy for Prostate Cancer: The MIRAGE Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2023.