Skyddande egenskaper hos GLP-1 och associerade peptidhormoner vid neurodegenerativa sjukdomar, del 3

12|KLINISKA FÖRSÖK PÅ ALZHEIMERS SJUKDOM OCH PARKINSONS SJUKDOMSPATIENTER

Eftersom det finns flera GLP-1-receptoragonister på marknaden för att behandla diabetes mellitus av typ 2, är det relativt enkelt att testa dessa läkemedel på kliniken hos patienter med Alzheimers sjukdom eller Parkinsons sjukdom.

Diabetes är en chronisk Krankheit, som är negativ och inte har någon effekt. Viele Menschen wissen jedoch nicht, dass Diabetes auch unser Gedächtnis beeinträchtigen kann. Untersuchungen zufolge leiden Menschen mit Diabetes häufig unter Symptomen von Gedächtnisverlust.

Dies bedeutet jedoch nicht, dass Diabetes für den Gedächtnisverlust verantwortlich ist. Im Gegenteil: Wenn wir rechtzeitig geeignete Vorsorgemaßnahmen ergreifen, wird Diabetes nicht zu einem gedächtnisbeschränkenden Hindernis. Beispielsweise kan die Aufrechterhaltung eines guten Blutzuckerspiegels dazu beitragen, den Gedächtnisverlust zu verlangsamen. Gleichzeitig können wir auch unsere Gehirnfunktion skydda, indem wir einen gesunden Lebensstil und Essgewohnheiten praktizieren und beibehalten.

Es ist wichtig, dass wir uns daran erinnern, dass wir, selbst wenn bei uns Diabetes diagnostiziert wird, unser Selbstvertrauen und unseren Lebensmut nicht verlieren sollten. Wir können immer noch Veränderungen vornehmen, um unseren Körper und unser Gehirn gesund zu halten. Gehen wir also mit einer positiven Einstellung an Diabetes heran, übernehmen wir die Controle über unsere Gesundheit und führen wir weiterhin ein gesundes, glückliches und erfülltes Leben. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kan das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola auch das Gleichgewicht von Neurotransmittern regulieren kann, beispielsweise durch die Erhöhungum des der Wacholinstspiegelfaktor. Diese Substanzen sind für das Gedächtnis und das Lernen sehr wichtig . Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch die Durchblutung verbessern und die Sauerstoffversorgung fördern, wodurch sichergestellt werden kan, dass das Gehirn ausreichend Nährstoffe und Energie erhält, wodurch die Vitalität und Ausdauer des Gehirns verbessert werden.

Klicka på Vet för att förbättra korttidsminnet

Baserat på de uppmuntrande resultaten från prekliniska studier har kliniska prövningar genomförts eller är på väg för att undersöka de neuroskyddande effekterna av exendin-4, liraglutid, liraglutid eller andra GLP-1-härmare hos patienter med Parkinsons sjukdom eller Alzheimers sjukdom .De första resultaten från kliniska prövningar visar att de prekliniska resultaten översätts till kliniken.

13|PARKINSONS SJUKDOM

Ett pilotförsök som testade exendin-4 (exenatid, Byetta, Bydureon) i patienter med Parkinsons sjukdom hade genomförts. Denna kliniska prövning testade exenatid i en öppen prövning på 45 icke-diabetespatienter.

Den genomsnittliga tiden sedan diagnosen ställdes var 10 år, vilket betyder att Parkinsons sjukdom redan hade utvecklats. Exendin-4 administrerades i 12 månader och patienterna testades igen 2 månader efter att prövningen hade avslutats. Läkemedelsbehandlade patienter visade en förbättring med 2,7 poäng på Movement Disorder Society (MDS)-UPDRS-testbatteriet för motorisk aktivitet, medan kontrollpatienter minskade med 2,2 poäng.

Dessutom utvärderades patienter i Mattis DRS-2 kognitiva testbatteri, eftersom patienter med Parkinsons sjukdom i sent skede också utvecklar kognitiva funktionsnedsättningar. Det fanns en tydlig förbättring i exendin-4-gruppen, medan kontrollgruppen försämrades snabbt (Aviles-Olmos et al., 2013). Efter att prövningen hade avslutats testades patienterna igen 12 månader senare.

Läkemedelsgruppen hade inte försämrats i motoriska färdighetstest eller den kognitiva bedömningen sedan början av försöket för 24 månader sedan, medan kontrollgruppen hade försämrats kontinuerligt som förväntat för patienter med Parkinsons sjukdom. Detta visar att exendin-4-effekten inte var lika kortlivad som den är med LDOPA-behandling, utan stoppade sjukdomsprogression, särskilt inkognitiva åtgärder (Aviles-Olmos et al., 2014).

Pilotstudien inkluderade dock inte en placebokontrollgrupp, vilket ifrågasatte resultatens giltighet. Därför hade en uppföljande fas II dubbelblind, placebokontrollerad studie genomförts. Dessa patienter utvecklades inte i Parkinsons sjukdom och perioden efter diagnosen var cirka 6 år. I MDS-UPDRS del 3-testbatteriet förbättrades läkemedelsgruppen efter 48 veckor jämfört med placebogruppen.

Tolv veckor efter att prövningen hade avslutats testades patienterna igen och skillnaden mellan grupperna var fortfarande statistiskt signifikant. Resultatet bekräftade den första pilotstudien. Den visade sjukdomsmodifiering genom exendin-4-behandling, eftersom förbättringar fortfarande var synliga även när läkemedlet inte längre fanns i kroppen.

Tester av cerebrospinalvätska (CSF) prover visade att läkemedlet kan komma in i hjärnan och att när människor testades igen efter att försöket avslutats, fanns inget läkemedel kvar i CSF (Athauda et al., 2017). För att undersöka den underliggande verkningsmekanismen analyserades exosomer från blodplasma. Dessa exosomer kommer från hjärnan.

Innehållet i exosomer visade att läkemedelsbehandling normaliserade insulinsignalering i neuroner, vilket förutspåtts från prekliniska studier. När man analyserade nivåerna av den insulinreceptoraktiverade sekundära budbärarkaskaden genom att mäta fosforylerad IRS-1, Akt och mTOR, visades det att insulindesensibilisering reducerades mycket av läkemedlet (Athauda et al., 2019).

Detta är ett bevis på att GLP-1-härmare kan normalisera insulinsignalering i hjärnan och modifiera sjukdomsprogression. Flera andra kliniska prövningar pågår för närvarande, som testar läkemedlet lixisenatid (identifierare för kliniska prövningar NCT03439943), liraglutid(NCT02953665), liraglutide (NCT2953665), liraglutide (NCT203665) , och den PEGylerade versionen av exendin-4 (NLY01) hos patienter med Parkinsons sjukdom (NCT04154072).

Ytterligare kliniska prövningar är under planering. Gruppen som testade exendin-4 i en pilotstudie och en fas II-studie kommer att testa-4 i en större fas II-studie, som testar 200 patienter under 2 år och utökar utbudet av biomarkörer som ska mätas (NCT04232969). Företaget Peptron utvecklade en ny formulering för administrering av exendin-4 och planerar en klinisk prövning som testar deras produkt (NCT04269642).

Studien kommer att rekrytera 99 patienter och kommer att pågå i 60 veckor. Utbudet av olika prövningar i Parkinsons sjukdom visar att strategin att aktivera GLP-1-receptorn i hjärnan har utvecklats till ett fullfjädrat forsknings- och läkemedelsutvecklingsområde.

14|ALZHEIMERS SJUKDOM

En pilotstudie som testade effekterna av liraglutid hade utförts på patienter med Alzheimers sjukdom. Denna dubbelblinda, randomiserade, placebokontrollerade studie inkluderade minnestester 18FDG-PET hjärnavbildning och PIB-PET avbildning för att uppskatta amyloidplackbelastning (Egefjordet al., 2012).

Det låga antalet av 38 patienter i denna studie innebar att studien var underdriven för kognitionstesterna, som kräver mycket högre siffror för att nå den statistiska kraften för att visa en läkemedelseffekt.

Dessutom varade läkemedelsbehandlingen bara i 6 månader, vilket är för kort för att placebokontrollgruppen ska försämras tillräckligt för att en läkemedelseffekt på sjukdomsprogression ska bli synlig. Det fanns dock en tydlig läkemedelseffekt i 18FDG-PET-hjärnskanningarna. Medan placebokontrollgruppen visade upp till 20 % minskad 18FDG-PET-aktivitet, visade läkemedelsgruppen en stabil 18FDG-PET-signal över tid, med vissa hjärnregioner som till och med visade högre signaler.

Detta visar att glukosutnyttjande och neuronal aktivitet i cortex inte försämrades i läkemedelsgruppen (Gejl et al., 2016). Detta resultat är vad man kan förvänta sig av ett läkemedel som återsensibiliserar insulinsignalering i hjärnan.

En annan dubbelblind placebokontrollerad pilotstudie som testade liraglutid på kognitivt nedsatta patienter visade läkemedelseffekt i fMRI hjärnskanningar efter 1 års behandling. Hjärnaktivitet och sambandet mellan olika aktiva hjärnområden reducerades hos placebobehandlade patienter, men inte hos de läkemedelsbehandlade patienterna, vilket tyder på att läkemedlet förhindrade sjukdomsprogression (Watson et al., 2019).

En placebokontrollerad dubbelblind klinisk fas II-studie har genomförts som testar liraglutid på över 200 patienter med MCI/Alzheimers sjukdom under 1 år (ELAD-studie). Den analyserade effekterna på kognition (ADAScog och ADASexec-tester), 18FDG-PET-aktivitet, hjärnvolymförändringar mätt med MRI-hjärnskanningar, innehållet av exosomer som härrör från hjärnan och mikroRNA som skördats från blodplasma (Femminella et al., 2019).

De första resultaten publicerades på CTAD-konferensen 2020. Det visade sig att liraglutid minskar kognitiv försämring i ADASexec-tester (P < 0,001) och att hjärnans temporallobsvolymer krympte mindre än i placebogruppen (P < 0,001) och total kortikal grå substans. volymen krympte också mycket mindre (P=0,002), vilket indikerar att neuronförlust har minskat av läkemedlet.

Andra biokemiska markörresultat har inte publicerats ännu (Edisonet al., 2020). Resultatet är ett proof of concept för användningen av GLP-1mimetika för att behandla Alzheimers sjukdom och visar att liraglutid är neuroprotektivt i hjärnan och kan minska sjukdomsförloppet. Dessutom tillkännagav företaget Novo Nordisk i december 2020 att en klinisk fas III försök på patienter med Alzheimers sjukdom kommer att genomföras, där deras GLP-1-analogsemaglutid testas i sin orala formulering (Rybelsus), som för närvarande finns på marknaden för att behandla typ 2-diabetes mellitus.

Studien kommer att rekrytera 3700 patienter och läkemedelsbehandlingen kommer att pågå i 2 år.

15|GLUKOSBROENDE INSULINOTROP POLYPEPTID/GASTRICHÄMMANDE POLYPEPTID (GIP)

GIP är "syster"-inkretinhormonet till GLP-1 och deras fysiologiska roller är nära besläktade (se figur 1) (Baggio & Drucker, 2007;Finan et al., 2016). Det är ett 42-aminosyralångt peptidhormon som uttrycks i en rad celler, inklusive neuroner (Nyberget al., 2007). GIP-receptorn är en sju membranomspännande Gprotein-kopplad receptor i familjen av glukagontyp som ökar cAMP-nivåerna när den aktiveras (Park et al., 2013).

GIP-receptoruttryck har observerats på stora neuroner såsom pyramidala neuroner i cortex och hippocampus, granulneuroner i dentate gyrus, Purkinje-celler i cerebellum och basala hjärnområden (Kaplan & Vigna, 1994; Nyberg et al., 2005; Usdinet al. , 1993).16|GIP-ANALOGER ÄR SKYDDANDE DJURMODELLER AV ALZHEIMERS SJUKDOM Vi har testat proteasresistenta långverkande GIP-analoger i APP/PS1-musmodellen för Alzheimers sjukdom. D-Ala2GIP-skyddad inlärning och minne i 12-månader gamla APP/PS1-möss.

Synapsförlusten minskade och synaptisk plasticitet i hippocampus skyddades i elektrofysiologiska studier, medan saltlösningsbehandlade möss visade omfattande förlust av synapser och försämrad synaptisk plasticitet.

Amyloidplackbelastningen reducerades också av GIP-analogen. Aktiveringen av mikroglia och astrocyter i det kroniska inflammationssvaret i hjärnan minskade genom läkemedelsbehandling, liksom oxidativ stress och DNA-skador (Duffy & Holscher, 2013; Faivre & Holscher, 2013b). Hos 19-månader gamla APP/PS1-möss kunde D-Ala2GIP fortfarande minska synaptisk förlust och inflammation i APP/PS1-möss och även i vildtypskontrolldjur.

Dessutom kan läkemedlet förbättra synaptisk plasticitet i hippocampus hos agedAPP/PS1 och vildtypsmöss, vilket tyder på att förlusten av synapser kan vändas av läkemedlet (Faivre & Holscher, 2013a). Dessutom minskade oxidativ stress och DNA-skador också (Duffy & Holscher, 2013).

Direkt infusion av naturligt GIP i hjärnan visade sig vara effektivt för att förhindra minnesförsämringar inducerade av i.cv-injektion av amyloid (Figueiredo et al., 2010). Dessa och andra resultat visar att GIP-receptoragonister har liknande skyddande egenskaper som GLP-1-receptoragonister och att förbättrad GIP-signalering i hjärnan också kan vara skyddande mot Alzheimers sjukdom (Ji, Xue, Li, et al., 2016).

17|GIP-ANALOGER VISAR EUROPROSKYTTANDE EFFEKTER I DJURMODELLER AV PARKINSONS SJUKDOM

Eftersom GLP-1 och GIP-analoger visade goda effekter i Alzheimers sjukdomsmodeller och GLP-1-receptoragonister visade skyddande effekter även vid Parkinsons sjukdom, testade vi långtidsverkande GIPanaloger i djurmodeller av Parkinsons sjukdom.

D-Ala2-GIP-gluPAL visade goda neuroprotektiva effekter i MPTP-musmodellen för Parkinsons sjukdom. Motorisk koordination och greppstyrka normaliserades av läkemedlet, liksom tyrosinhydroxylasexpression indopaminneuroner i SN. Synapsnummer skyddades också från MPTP-toxicitet. MPTP-behandling inducerade ett kroniskt inflammationssvar aktiverade mikroglia och astrocyter och ökade nivåer av pro-inflammatoriska cytokiner i hjärnan.

Läkemedelsbehandling minskade inflammationssvaret och normaliserade cAMP/PKA/CREB second messenger-signalering i SN, vilket tyder på att tillväxtfaktorsignalering hade återställts (Li, Liu, Li, & Holscher, 2016). Efter kronisk MPTP-behandling kunde en modell av Parkinsons sjukdom som anses vara mer realistisk, D-Ala2-GIP-glu-PAL, förbättra motorisk aktivitet, skydda dopaminneuroner och dessutom minska de ökade -synukleinnivåerna i hjärna.

MPTP-behandling leder till mycket ökat uttryck av detta protein. Dessutom minskade läkemedelsbehandling det kroniska inflammationssvaret i hjärnan, sänkte oxidativ stress och lipidperoxidation och ökade nivåerna av BDNF (Li et al., 2017). BDNF kan skydda synapser vid en rad neurodegenerativa störningar (Allen et al., 2013; Blurton-Jones et al., 2009; Nagahara & Tuszynski, 2011).

Andra forskargrupper fann mycket liknande effekter av D-Ala2-GIP i denna musmodell av Parkinsons sjukdom. Återigen skyddades motorisk aktivitet och dopaminneuroner från MPTP-toxicitet. Läkemedelseffekten blockerades av den partiella GIP-receptorantagonisten (Pro3)GIP. D-Ala2GIP minskade dessutom nivåerna av oxidativ stress i hjärnan.

D-Ala2-GIP kunde normalisera opaminnivåerna i striatum (Verma et al., 2017). En annan djurmodell för Parkinsons sjukdom är 6-OHDA lesionsråttmodellen. Kontinuerlig infusion av GIP med en osmotisk minipump minskade 6-OHDA-toxiciteten och motoriska försämringar fördes tillbaka till normala nivåer (Yu et al., 2018). Dessa fynd visar att GIP har liknande neuroprotektiva egenskaper som GLP-1 och är ett lovande forskningsområde för att utveckla nya behandlingar för Parkinsons sjukdom (Ji, Xue, Li, et al., 2016; Verma et al., 2018; Zhang & Holscher, 2020).

18|ROMAN DUBBEL GLP-1/GIP-RECEPTORAGONISTER SOM KAN KORSA BLOD-HJÄRN-BARRIÄREN

Eftersom GIP och GLP-1 båda har skyddande effekter och samverkar på en cellsignaleringsnivå och fysiologiska nivåer på ett synergistiskt sätt, har nya GLP-1- och GIP-receptoragonister utvecklats som läkemedelsbehandling för typ 2-diabetes mellitus (Finan et al., 2013). GIP- och GLP-1-receptorer uttrycks på samma celler och kan, när de är aktiverade, bilda receptordimerer som visar förbättrad andra budbärarsignalering eller till och med aktivera olika andra budbärarkaskader (se figur 1) (Finan et al., 2016; Wellman; Wellman & Abizaid, 2015).

Studier på djur med typ 2-diabetes mellitus har visat en extra fördel med GIP-analoger när de läggs till GLP-1-analoger för att kontrollera blodsockernivåerna (Gault et al., 2011). Flera nya dubbla agonister har testats i kliniska prövningar på patienter med typ 2-diabetes mellitus och vissa visar bättre effekter jämfört med enkla GLP-1-receptoragonister (Finan et al., 2013; Frias et al., 2017, 2018).

Vi har tidigare testat fem olika GLP-1/GIP dubbla agonister som vi har döpt till DA1–DA5 (Hölscher, 2018, 2020a). DA1-JC (NNC0090-2746) är adual agonist som har acetylerats med en C16-fettsyra för att förstärka den biologiska halveringstiden i blodet (Finan et al., 2013; Frias et al., 2017 ).

DA2 är samma peptid som har PEGylerats med en 40-kDa PEGylering tillsatt för att öka den biologiska halveringstiden (Finan et al., 2013). DA3-CH är en peptid utan några modifieringar (Panagaki et al., 2018). Dessutom har vi utvecklat två dubbla agonistpeptider med en CPP-modifiering för att förbättra penetrationen av blod-hjärnbarriären (BBB) ​​(DA4-JC och DA5-CH)(Hölscher, 2018, 2020a).

19|VIKTIGHETEN AV DEN BBB-BEHANDLING AV CNS-SJUKDOMAR

De neuroprotektiva effekterna av dessa peptidläkemedel korrelerar direkt med deras förmåga att passera BBB. Grunden för den neuroprotektiva aktiviteten hos dessa läkemedel är att de aktiverar GLP-1- och GIP-receptorer på nervceller och glia i CNS. Vi testade dessa läkemedels förmåga att passera BBB genom att använda fluorescensmärkta peptider i gnagare.

När man jämför alla fem dubbla agonister var DA4-JC och DA5-CH de mest effektiva, följt av DA3-CH, DA1-JC och DA2, den PEGylerade versionen , gick knappt över BBB alls. Lipiderade peptider som liraglutid och DA1-JC visade lägre penetration, medan exendin-4 visade bättre BBB-penetration som var på nivån DA3-CH, den omodifierade dualagonistpeptiden (Li et al., 2020; Zhang et al., 2020).

En nyligen genomförd studie som testade 125I radiomärkta peptider bekräftade dessa resultat och visade att lipiderade peptider som liraglutid, liraglutid och DA1-JC endast korsade BBB i begränsade mängder, precis som den PEGylerade DA2-peptiden. DA3-CH visade bättre BBB-penetration, men DA4-JC med en poly-Lys-modifiering korsade BBB på den högsta nivån (Salameh et al., 2020).

Läkemedels förmåga att skydda möss från effekterna av MPTP var direkt korrelerad med deras förmåga att passera BBB. I en direkt jämförelse var DA4-JC och DA5-CH överlägsna DA3-CH och DA1-JC, som i sin tur var överlägsna liraglutid (Feng et al., 2018; Zhanget al., 2020). Tyvärr mäter få studier nivåer av sådana läkemedel i CSF hos människor för att uppskatta BBB-penetrationerna.

I fas II-studien av Bydureon (exendin-4) visade CSF-analys att läkemedlet lätt kommer in i hjärnan (Athauda et al., 2017), vilket bekräftar gnagarstudierna. I en studie som mätte liraglutidnivåer hos CSF hos diabetespatienter hittades endast låga nivåer, vilket matchar resultaten i gnagarstudier (Christensen et al., 2015). Fler studier kommer att behövas för att kunna göra bestämda uttalanden om hur mycket peptidläkemedel kan passera BBB.

For more information:1950477648nn@gmail.com