Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Mikhail V. Blagosklonny1

1Cell Stress Biology, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY 14263 USA

Korrespondens till: Mikhail V. Blagosklonny; e-post: blagosklonny@oncotarget.com,blagosklonny@rapalogs.com Nyckelord: rapamycin, rapalogs, metformin, åldrande,anti-åldring, fasta, livslängd, hälsa

Mottaget: 5 augusti 2019 Godkänd: 3 oktober 2019 Publicerad: 4 oktober 2019

Upphovsrätt: Blagosklonny. Detta är en artikel med öppen tillgång som distribueras under villkoren i Creative Commons Attribution License (CC BY 3.0), som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i vilket medium som helst, förutsatt att den ursprungliga författaren och källan krediteras .

Cistanche har en anti-aging effekt

ABSTRAKT

Från civilisationens gryning har mänskligheten drömt om odödlighet. Så varför gjorde inte upptäckten avanti-åldringegenskaper hos mTOR-hämmare förändrar världen för alltid? Jag kommer att diskutera flera orsaker, inklusive rädsla för de faktiska och fiktiva biverkningarna av rapamycin, everolimus och andra kliniskt godkända läkemedel, med argumentet att inga verkliga biverkningar utesluter deras användning somanti-åldringdroger idag. Dessutom är alternativet till de reversibla (och undvikbara) biverkningarna av rapamycin/everolimus de irreversibla (och oundvikliga) effekterna av åldrande: cancer, stroke, infarkt, blindhet och för tidig död. Jag kommer också att diskutera varför det är farligare att inte användaanti-åldringläkemedel än att använda dem och hur rapamycinbaserade läkemedelskombinationer redan har implementerats för potentiell livsförlängning hos människor. Om du läser den här artikeln från början till slutet kanske du inser att det är dags nu.

"Om du väntar tills du är redo är det nästan säkert för sent." Seth Godin

I en kortlivad mutantstam av möss förlänger mTOR-hämmaren rapamycin (känd på kliniken som Sirolimus) den maximala livslängden nästan tre gånger [1]. Även om det är mindre spektakulärt förlänger rapamycin också livet hos normala möss såväl som hos jäst, maskar och flugor, och det förhindrar åldersrelaterade tillstånd hos gnagare, hundar, icke-mänskliga primater och människor. Rapamycin och dess analog, everolimus, är FDA-godkänd för mänsklig användning och har använts säkert i årtionden. År 2006 föreslogs det att rapamycin kunde användas omedelbart för att bromsa åldrandet och alla åldersrelaterade sjukdomar hos människor [2], och blev en "anti-åldringdrog idag" [3].

Men rapamycin hade otur

Rapamycin, känt på kliniken som Rapamune eller Sirolimus, hade dock otur från början. För tjugo år sedan märktes det som ett immunsuppressivt medel och användes för att behandla njurtransplanterade patienter. Om rapamycin istället hade märkts som ett immunmodulerande och antiinflammatoriskt läkemedel skulle det låta mycket mer tilltalande nu. Påanti-åldringdoser, rapamycin "eliminerar hyperimmunitet snarare än undertrycker immunitet" eller, mer bildligt, det "föryngrar immunitet" [2]. Detta gör det möjligt för rapamycin och everolimus, en rapamycinanalog, att fungera som immunstimulatorer [4-6], vilket förbättrar immuniteten hos cancerpatienter [7] och äldre [8, 9]. Rapamycin minskar till exempel risken för CMV-infektion hos organtransplanterade patienter [10- 12], förbättrar antipatogen och anticancerimmunitet hos möss [13- 15], förlänger livslängden hos infektionsbenägna möss [16] och skyddar äldre möss mot lunginflammation [17]. Rapamycin hämmar också viral replikation [18, 19]. Som ett anmärkningsvärt exempel hämmar rapamycin replikering av 1918 års influensavirus (det dödligaste influensaviruset i historien) 100-faldigt [19], och skyddar även mot dödlig infektion med influensavirus när det administreras under vaccination [13]. Fortfarande, som Dr Allan Green rekommenderar, bör patienter som tar rapamycin noggrant övervakas för hud- och subkutana bakterieinfektioner, som bör behandlas med antibiotika https://rapamycintherapy.com.

För tjugo år sedan trodde man att rapamycin kunde öka risken för cancer (se en kommande recension "Understanding the side effects of rapamycin"). Trots denna oro avslöjades det att rapamycin faktiskt förebygger lymfom och vissa typer av cancer hos transplanterade patienter [20-27]. För närvarande används faktiskt rapamycinanaloger, everolimus och temsirolimus, i stor utsträckning vid cancerterapi. Dessutom är rapamycin det mest effektiva kända cancerförebyggande medlet hos möss [25, 28-32] som förlänger livslängden för cancerbenägna möss [33-36]. Det har till och med föreslagits att rapamycin förlänger livslängden genom att förebygga cancer [37].

Ändå varnar sociala medier ofta för att även om rapamycin förebygger cancer, kan dess användning för att förebygga cancer komma på bekostnad av att få cancer. Denna självmotsägelse citerar felaktigt en tjugo år gammal varning från FDA för alla läkemedel som marknadsförs som immunsuppressiva medel (inklusive rapamycin och everolimus): "Ökad känslighet för infektioner och möjlig utveckling av maligniteter som lymfom och hudcancer kan bero på immunsuppression." Detta uttalande säger inte att rapamycin eller everolimus orsakar maligniteter. (Läs det bara igen). Även om rapamycin och dess analoger nu är godkända av FDA för behandling av cancer och lymfom, fortsätter ryktena om att dessa läkemedel kan orsaka cancer. Mig veterligen har ingen studie visat att mTOR-hämmare orsakar cancer.

Vid denna tidpunkt är de flesta forskare överens om att rapamycin inte är kontraindicerat på grund av oro över immunsuppressiva effekter. Men en ny invändning mot rapamycin har dykt upp, nämligen att rapamycin kan orsaka diabetes. Som diskuterats i detalj [38] är den nya vågen av "rädsla förrapamycin" grundlös. Så, vilka är de metaboliska effekterna av rapamycin?

Metaboliska effekter eller rapamycin och svält

När det överaktiveras av näringsämnen och insulin, verkar mTOR via S6K för att hämma insulinsignalering och orsakar därmed insulinresistens [39-44]. Akut behandling med rapamycin upphäver insulinresistens i celler och djur inklusive människor [45-51]. En studie visade att kronisk behandling med rapamycin också kan förhindra insulinresistens [52]. Men i vissa (men inte alla) gnagarmodeller kan kronisk behandling med rapamycin också orsaka glukosintolerans och till och med insulinresistens [53-56]. Detta tolkades som en skadlig biverkning eller till och med typ 2-diabetes (T2D). I själva verket är dessa metabola förändringar egenskaper hos välvillig svält-pseudodiabetes (SPD), som beskrevs för 170 år sedan hos fastande djur och senare hos människor [57, 58]. Under långvarig fasta måste användningen av glukos av icke-hjärnvävnader undertryckas för att säkerställa en tillräcklig tillförsel till hjärnan. När ett fastande djur eller människa sedan får en måltid uppstår glukos i urinen (glykosuri), vilket är ett kanoniskt symptom på diabetes. Men detta beror på att långvarig fasta (svält) leder till minskad insulinutsöndring och till insulinresistens, och efterföljande återmatning orsakar då övergående hyperglykemi och glykosuri. Denna SPD kan orsakas inte bara av långvarig fasta, utan också av kraftig begränsning av kalori- och kolhydratintaget [38]. Till exempel kan allvarlig kalorirestriktion orsaka diabetesliknande glukosintolerans [59]. Trots det är dieter med mycket låga kalorier den mest effektiva behandlingen för typ 2-diabetes [60- 62]. Vissa forskare återupptäckte SPD hos överviktiga patienter på ansträngande viktminskningsprogram och varnade felaktigt för att lågkaloridieter orsakar typ 2-diabetes [63].

Det obligatoriska symtomet på svält är ketos, eftersom ketoner ersätter glukos som huvudbränsle för hjärnan. Den ketogena kosten, en lovande behandling för diabetes och fetma hos människor, kan orsaka symtom på SPD hos gnagare (se för referenser [64]). Återigen varnade vissa forskare för att den ketogena kosten kan gynna typ 2-diabetes [65]. Som diskuterats kanske sådana varningar inte är motiverade [64, 66-68].

Rapamycin kan ses som en partiell svältmimetikum [69-71]. Det är därför förutsägbart att, under vissa förhållanden, långvarig behandling med rapamycin kan leda till uppkomsten av SPD [72]. Detta har bekräftats i rapamycinmatade möss, som utvecklade insulinresistens, glukosintolerans och mild hyperglykemi [54]. Ändå levde rapamycinmatade möss längre och var därför friskare än möss som fick en standarddiet [54]. Det är inte helt klart varför SPD endast observerades i vissa studier och inte observerades i andra studier (se för referenser [38, 73]).

Viktigt är att SPD är reversibel och leder inte till komplikationer. Dessutom minskar rapamycin förekomsten av diabetiska komplikationer såsom diabetisk nefropati hos gnagare [42, 74-85]. Hos friska äldre människor orsakade kronisk behandling med rapamycin eller everolimus inte hyperglykemi [8, 9, 86]. Tvärtom var risken för hyperglykemi lägre i behandlingsgruppen med mTOR-hämmare än i placebogruppen [9].

Hos vissa cancerpatienter kan höga doser av rapamycin eller everolimus orsaka hyperglykemi, som vanligtvis är mild (grad 1-2) och reversibel och inte leder till behandlingsavbrott [87-89]. Hyperglykemi är en vanlig biverkning av många onkotinriktade läkemedel och är inte en manifestation av diabetes. Everolumus, till exempel, kan orsaka hyperglykemi genom att minska insulinproduktionen [89].

Sammanfattningsvis kan kronisk behandling med höga doser rapamycin orsaka symtom på reversibel SPD. Diet-inducerad SPD är åtminstone fördelaktigt och terapeutiskt. Rapamycin-inducerad SPD är en relativt sällsynt biverkning och kan troligen undvikas genom att administrera läkemedlet intermittent eller i lägre doser, och om SPD inträffar kan det vändas genom att avbryta läkemedlet.

I vissa studier på transplanterade patienter ökade inte rapamycin (sirolimus) och everolimus risken för diabetes [90-95, 96]. I en studie utvecklade ingen patient, av 21 patienter som behandlades med rapamycin, diabetes, medan incidensen av diabetes var 7 procent hos patienter som behandlades med antingen ciklosporin eller takrolimus [96]. Viktigast av allt, cyklosporin- eller takrolimus-inducerad diabetes försvann hos 80 procent av patienterna efter konvertering från takrolimus/ciklosporin till rapamycin (sirolimus) [96].

Å andra sidan rapporterade en stor retrospektiv studie ett samband mellan Medicares fakturering för diabetesbehandling och rapamycinanvändning, vilket antyder att rapamycin kan öka risken för diabetes [97]. Detta samband förklarades dock av interaktionen mellan rapamycin och kalcineurinhämmare, som ökar varandras nivåer [96, 98, 99]. Följaktligen är det fortfarande oklart om rapamycin i sig ökar risken för diabetes hos transplanterade patienter [96]. Dessutom kompliceras detta ytterligare av det faktum att de flesta transplanterade patienter utvecklar typ 2-diabetes spontant utan rapamycinbehandling [100].

Rapamycin är inte mycket farligare än vanliga droger

Om det används på rätt sätt är rapamycin inte mycket farligare än vanligt aspirin. Aspirin, ett av de mest använda receptfria läkemedlen, kan orsaka många biverkningar, inklusive livshotande magblödningar. Tillverkaren listar som möjliga biverkningar: ringningar i öronen, förvirring, hallucinationer, kramper, kraftigt illamående, kräkningar, blodig avföring, upphostning av blod, feber och svullnad. Ändå tar miljontals människor aspirin dagligen för att förebygga hjärt- och kärlsjukdomar och cancer. Det beräknades att fördelarna med aspirin är större än deras risker [101, 102]. Jag tror att fördelarna medanti-åldringeffekterna av rapamycin/everolimus kan till och med vara större (Figur 1).

När det gäller rapamycin och everolimus har de mest oroande biverkningarna inte bekräftats. Vid låga doser [8, 9, 86], eller vid administrering som en enstaka hög dos [103], har inga biverkningar hittills upptäckts hos äldre. Vid höga doser bromsar rapamycin och everolimus cellproliferationen, vilket minskar antalet blodkroppar. Som ett resultat är mild och reversibel trombocytopeni (lågt antal blodplättar), anemi och leukopeni de vanligaste biverkningarna. Men en mild minskning av blodplättar kan vara fördelaktigt. Faktum är att en av de avsedda effekterna av aspirin är en minskning av trombocytfunktionen.

Figur 1. Potentiell risk kontra fördelar med rapamycinbaseratanti-åldringterapi. För- och nackdelar: Potentiella fördelar med rapamycin kan uppväga riskerna.

Det finns en avgörande anledning till att biverkningarna av rapamycin är överdrivna. Frekvensen av rapamycinbiverkningar har ofta uppskattats i studier som saknar placebogrupp. Hos cancer- och transplantationspatienter orsakas många effekter som tillskrivs rapamycin, såsom trötthet (asteni), ofta av själva sjukdomen. I en placebostudie av friska frivilliga rapporterade placebogruppen fler biverkningar som trötthet än rapamycingruppen [104]. I nyare placebokontrollerade studier på friska äldre personer märktes inga biverkningar jämfört med placebo [9, 86].

Medan acetylsalicylsyra kan orsaka magsår och blödning, kan rapamycin orsaka stomatit och mykosit (sårbildning på slemhinnorna i munnen och matsmältningskanalen) när det används i höga doser eller kroniskt. En sällsynt biverkning av rapamycin är icke-infektiös interstitiell pneumonit [105]. Och genom att hämma neutrofilfunktionen kan rapamycin öka svårighetsgraden av bakteriella infektioner [106]. Dessa biverkningar kräver att behandlingen med rapamycin avbryts. I antiåldrande syfte kan rapamycin dock användas antingen intermittent (t.ex. en gång i veckan) eller i låga dagliga doser och kan avbrytas om några obehagliga effekter uppstår.

Från en engångsdos till intermittenta scheman

Även om nästan alla läkemedel, inklusive receptfria läkemedel som acetylsalicylsyra, kan vara dödliga vid tillräckligt höga doser, finns det inga kända dödsfall av akut överdos av rapamycin (sirolimus) [103]. Till exempel, i ett misslyckat självmordsförsök, intog en 18-årig kvinna 103 rapamycintabletter (103 mg), och den enda upptäckta effekten var en höjning av totalt kolesterol i blodet [103]. Hos råttor kunde rapamycins LD50, ett mått på läkemedelsdödlighet, inte fastställas eftersom det är högre än 2500 mg/kg. Även om en enkel dos rapamycin är säker, är det tillräckligt för att förlänga livet och minska fetma i flera gnagarmodeller [1, 107]. Dessutom kan övergående behandling med rapamycin vara långvarig, förlänga livslängden och förebygga fetma långt efter utsättning av läkemedel [107- 112]. Omfattningen av livsförlängningen av rapamycin beror mest på att nå en hög toppnivå i blodet [113]. En liknande slutsats nåddes av en studie av rapamycinanvändning vid fetma [112]. Det föreslogs 2008 att ett pulsschema (intermittent) för administrering av rapamycin skulle förbättra regenereringen av stamceller [114] samtidigt som man undviker mTORC2-hämning [54, 115].

Därför, för att undvika biverkningar och maximera anti-aging effekter [110], skulle ett möjligt tillvägagångssätt vara att förlänga intervallen mellan administrering av rapamycin samtidigt som den totala dosen hålls konstant. Till exempel, istället för daglig administrering, kan en veckovis administrering av en högre dos föreslås för att uppnå en hög toppnivå i blodet, följt av en läkemedelsfri period för att undvika oönskade effekter. Ändå var vardagsbehandling av äldre (1 mg/dag i flera veckor) inte förknippad med biverkningar och har visat sig vara säker [86]. Liknande resultat uppnåddes med låga doser av andra mTOR-hämmare [9]. Ett annat alternativ är ett alternerande schema; till exempel en 3- månadskur med rapamycin i veckan omväxlande med en rapamycinfri månad. Till sist,anti-åldringscheman kan vara mycket flexibla för att passa en enskild patient. Den optimala anti-agingdosen är en personlig maximal dos som inte orsakar biverkningar hos en viss patient (Figur 2).

Sammanfattningsvis är biverkningarna av rapamycin välkända och reversibla. När den används på enanti-åldringschema, biverkningar kan utebli, men om inte, kan de mildras genom att kombinera rapamycin med andra anti-aging läkemedel (metformin, statiner) eller genom att tillfälligt avbryta behandlingen.

Anmärkningsvärt är att alternativet till de reversibla (och undvikbara) biverkningarna av rapamycin/everolimus är de irreversibla (och oundvikliga) effekterna av åldrande. Och genom att leva längre kommer vår generation att dra nytta av framtidenanti-åldringupptäckter (Figur 1).

Men rädslan för obefintliga biverkningar är inte den enda anledningen till att användningen av mTOR-hämmare för livsförlängning har ifrågasatts. Det andra skälet är att det finns en berättigad skepsis mot alla påståenden om anti-aging läkemedel eftersom tusentalsanti-åldringåtgärder har redan misslyckats. Vad gör då rapamycin annorlunda?

Figur 2. Optimal dos av rapamycin för maximal nettonytta. Livsförlängning av rapamycin är dosberoende hos gnagare. Ju högre dos, desto högre anti-aging fördelar, inklusive cancerprevention och livsförlängning. Hos människor är biverkningarna dosberoende och nettovinsterna kan potentiellt minska vid mycket höga doser. Denna punkt med den högsta nettonyttan är den optimala dosen. Den optimala dosen varierar hos olika individer på grund av variationen av potentiella biverkningar. Således bestäms den optimala dosen hos en viss individ av uppkomsten av biverkningar. Behandlingen kan ses som livslång fas I/II klinisk prövning.

Mänsklighetens historia: tomma löften om odödlighet

Å ena sidan, från civilisationens gryning har människor drömt om odödlighet. Å andra sidan, från civilisationens gryning visade sig en myriad av anti-aging-läkemedel vara tomma löften. Ännu värre, de förkortar ofta livslängden. Två anmärkningsvärda exempel är antioxidanter och mänskligt tillväxthormon. Idén att fria radikaler, eller reaktiva syrearter (ROS), orsakar åldrande baserades på en "vild gissning", som Harman, en far till ROS-teorin, erkände när han gav titeln till sin artikel: "Jag trodde, tänkte, tänkte för fyra månader förgäves och plötsligt kom idén" [116]. Idén är enkel och intuitiv, och den var allmänt accepterad baserat på indicier. Faktum är att ROS är oundvikliga produkter av metabolism, och de skadar biomolekyler. Dessutom kan överdriven ROS förkorta livslängden. På samma sätt kan atombomben förkorta livslängden. Ändå betyder det inte att varken atombomber eller oxidanter är orsaken till normalt åldrande som vi känner det.

Många experiment stödjer ROS-teorin. Nyckelexperiment uteslöt dock ROS-teorin (se för referenser [2, 117- 122]. För att göra en lång historia kort, antioxidanter skulle i teorin kunna förlänga livslängden om mTOR-drivet (kvasiprogrammerat) åldrande undertrycktes och vi levde tillräckligt länge för att dö av ROS-inducerat post-aging syndrom (jag kommer att diskutera nyanserna i den kommande artikeln "ROS and aging revisited"). ROS kommer faktiskt att döda vilken organism som helst. Men organismer dör normalt av mTOR-driven, åldersrelaterade sjukdomar (åldras som vi känner det) innan ROS kan döda dem (se för diskussion [2]) Som en analogi, överväg de flesta passagerarna på Titanic. Skulle antioxidantbehandling ha varit användbart för dem för att förlänga livet? Det bästa sättet att förlänga livet för medlemmar i den gruppen skulle ha varit att bära fler livbåtar. Först efter deras säkra räddning kunde man förvänta sig att antioxidanter potentiellt skulle öka deras liv ytterligare. På samma sätt kan antioxidanter först efter räddning från åldrandets kvasiprogram potentiellt ha en inverkan.

Inte överraskande att antioxidanter inte förlängde livslängden i några kliniska prövningar och var skadliga i vissa [122- 133]. Som Ristow uttryckte det var de "värre än värdelösa" [119]. Till exempel, i två mycket stora randomiserade kontrollerade studier ökade antioxidanter förekomsten av cancer, särskilt av lungcancer hos rökare [131- 133]. Antioxidanter ökade också dödligheten av alla orsaker. Resultaten var så oroande att två försök stoppades tidigare än planerat [131- 133]. Också oroande är upptäckten att antioxidanter påskyndar cancerutvecklingen och främjar metastaser [134- 136]. Men trots deras värdelöshet fortsätter antioxidanter att vara en mångmiljardaffär. De säljs i stor utsträckning som naturliga produkter i form av näringstillskott och i livsmedel "rika på antioxidanter."

Ett annat exempel är humant tillväxthormon (HGH), som används i stor utsträckning för föryngring och livslängd. Ändå accelererar det faktiskt åldrandet och förkortar livslängden [137, 138]. Tillväxthormon är ett pro-aging hormon eftersom det indirekt aktiverar mTOR [139]. Noterbart är hypen kring tillväxthormon baserad på en enda publikation [140], som misstolkade dess akuta effekter [141].

Med tanke på att alla tidigare medel mot åldrande inte har motsvarat förväntningarna är det inte förvånande att upptäckten av anti-aging effekterna av rapamycin också möts med skepsis. Men till skillnad från HGH är effekterna av rapamycin inte baserade på ett enda papper som var HGH, och det är inte heller baserat på en vild gissning som var ROS.

Rapamycin är ett beprövat läkemedel mot åldrande

Bevisen för att rapamycin kan fungera som ett läkemedel mot åldrande är produkten av tusentals forskare som arbetar oberoende över hela världen och studerar mTOR och dess hämmare av en mängd olika anledningar i olika organismer, allt från jäst till människor. Studier på modellorganismer, såsom jäst, maskar och flugor, har avslöjat komponenter i TOR-signalvägen [142- 145]. Det förutspåddes 2003[146] att omvandling från vila till åldrande (gerokonvertering) drivs av tillväxtfrämjande mediatorer, såsom mTOR, när cellcykeln blockeras [147]. Bildligt talat är gerokonvertering "vriden" tillväxt som uppstår när den faktiska tillväxten är klar [2], [147]. I cellodling är mTOR maximalt aktiverad och serokonvertering varar i 3-6 dagar, medan det i människokroppen kan ta årtionden. mTOR driver gerokonvertering, vilket gör cellerna hypertrofiska och hyperfunktionella (t.ex. senescensassocierad sekretorisk fenotyp), vilket så småningom leder till utvecklingen av åldersrelaterade patologier [2]. Kliniska forskare har arbetat självständigt och studerat rapamycin för förebyggande och behandling av nästan alla åldersrelaterade sjukdomar, inklusive cancer, fetma, ateroskleros och neurodegeneration. Om ett läkemedel är indicerat för alla åldersrelaterade sjukdomar måste det vara enanti-åldringläkemedel genom att det riktar sig mot en vanlig drivkraft för åldersrelaterade sjukdomar – det vill säga åldrande (se för referenser [2]). Detta beror på att åldrande är summan av alla åldersrelaterade sjukdomar, som begränsar livslängden [148- 150]. Undertrycker rapamycin åldrande och förlänger livslängden genom att förebygga sjukdomar, eller förebygger det sjukdomar genom att bromsa åldrandet? Egentligen återspeglar båda samma process.

År 2006 pekade ett omfattande arbete från flera oberoende områden på rapamycin som ett läkemedel mot åldrande [2]. Enligt hyperfunktionsteorin är åldrandet en oavsiktlig (inte programmerad men kvasiprogrammerad) fortsättning på utvecklingsprogrammet för tillväxt, delvis driven av mTOR [2, 120, 121, 151, 152]. Testbara förutsägelser har formulerats [2, 153] och bekräftats i ett flertal oberoende studier (se för referenser: [150, 154]).

I två dussin studier med olika stammar av möss förlängde rapamycin livslängden. Utgående från en grundlig studie av Harrison et al. [155] och följt av nästan samtidiga studier av andra [33, 108],anti-åldringeffekterna av rapamycin har bekräftats många gånger (se för referenser: [113, 150, 156, 157]). Viktigt är att rapamycin och everolimus är indikerade för de flesta, om inte alla, åldersrelaterade sjukdomar, från cancer toneurodegeneration [2, 158].

Konventionella läkemedel som anti-aging medel

Flera konventionella läkemedel som används för att behandla åldersrelaterade sjukdomar (t.ex. högt blodtryck, ischemisk hjärtsjukdom, diabetes, cancer, prostataförstoring) kan ses som någotanti-åldringdroger [150, 154]. För det första förlänger dessa läkemedel livslängden i samma modellorganismer (se för referenser: [159]). Metformin förlänger till exempel livslängden inte bara hos möss, utan även hos maskarna, som inte lider av mänskliga sjukdomar [160, 161]. ACE-hämmare förlänger livet inte bara hos hypertensiva råttor, utan även hos friska normotensiva råttor [162]. Om dessa läkemedel inte var vanliga läkemedel för mänskliga sjukdomar, skulle gerontologer kalla demanti-åldringagenter.

För det andra förebygger eller behandlar dessa läkemedel mer än en sjukdom. Metformin är till exempel indicerat för att behandla typ 2-diabetes såväl som pre-diabetes, fetma, metabolt syndrom, cancer och polycystiskt ovariesyndrom [163- 168]. Aspirin minskar inte bara inflammation (ett kännetecken för åldrande), det minskar också risken för hjärt-kärlsjukdomar, tromboser och cancer. Lågdos acetylsalicylsyra förhindrar en tredjedel av kolorektal, mag- och matstrupscancer [169]. PDE5-hämmare som Sildenafil och Tadalafil, som används i stor utsträckning för erektil dysfunktion, är också effektiva mot benign prostatahyperplasi (BPH) och pulmonell arteriell hypertension hos människor och undertrycker inflammationsdriven kolorektal cancer hos möss [170]. Åldrande är summan av alla dessa åldersrelaterade sjukdomar. Med tanke på att människor och djur dör av åldersrelaterade sjukdomar kan livet förlängas genom att behandla flera försjukdomar och sjukdomar. Rapamycin och dessa läkemedel kan komplettera varandra i en anti-aging formulering genom att ytterligare förlänga livslängden och/eller genom att mildra varandras möjliga biverkningar [159]. Metformin kan till exempel motverka rapamycininducerad hyperglykemi [171].

Att inte ta rapamycin kan vara lika farligt som att röka

Konstigt nog är rädslan för tobaksrökning mindre intensiv än rädslan för rapamycin. Men medan rökning förkortar både hälsan och livslängden, förlänger rapamycin dem. Rökning ökar förekomsten av cancer och andra åldersrelaterade sjukdomar. Rapamycin förebygger cancer hos möss och människor. Kraftig rökning förkortar den förväntade livslängden med 6- 10 år. Med andra ord, helt enkelt att inte röka förlänger livet med 6- 10 år. Hos medelålders möss var bara 3 månaders högdosbehandling med rapamycin tillräckligt för att öka den förväntade livslängden med upp till 60 procent [109]. När det tas sent i livet, ökar rapamycin livslängden med 9- 14 procent [155], trots att dosen är suboptimal [111]. Detta motsvarar möjligen mer än 7 års mänskligt liv. Som jämförelse får rökare som slutar sent i livet (vid 65 års ålder) mellan 1.4 -3,7 år [172]. Med tanke på dessa termer kan man säga att hos äldre kan det vara ännu mer "farligt" att inte ta rapamycin än att röka. Slutligen kan rapamycin vara särskilt fördelaktigt för rökare och före detta rökare. Medan cancerframkallande ämnen från tobak orsakar lungcancer hos möss, minskar rapamycin tobaksinducerad lungcancermångfald med 90 procent [28].

Diet och rapamycin

Kalorirestriktion (CR) och intermittent fasta (IF) förlänger både livslängden och hälsan hos olika arter. CR är dock till liten nytta när man börjar på äldre dagar [73, 173- 178]. Fasta hämmar mTOR-vägen hos unga men inte gamla möss [179, 180]. Däremot hämmar rapamycin starkt mTORC1 i alla åldrar. Det förlänger livslängden, oavsett om det påbörjas sent eller tidigt i livet [108, 155, 181], även om det används tillfälligt [109]. Så medan CR är mer fördelaktigt tidigt i livet, kan rapamycin indikeras senare i livet. Dessutom kan de fördelaktiga effekterna av rapamycin och CR vara additiva, givet att de utövas genom överlappande men distinkta mekanismer [182- 186]. Intermittent rapamycin och CR (24-48 timmar efter) kan kombineras för att undvika potentiell hyperglykemi. Fysisk träning kan vara mest fördelaktigt att börja omedelbart efter användning av rapamycin, för att dra fördel av rapamycin-inducerad lipolys som bränsle för musklerna. I sig självt äventyrar kronisk rapamycinbehandling inte muskeluthålligheten [187] och förhindrar till och med muskelförlust [188- 190].

Behöver vi nya eller säkrare rapaloger för att börja förebygga åldrande?

Trots de metabola biverkningarna som ses i vissa musmodeller lever möss som behandlats med rapamycin längre och är friskare. Människor kanske också vill leva längre och hälsosammare liv, oavsett om man kallar medlen osäkra. Vissa grundforskare tror att rapamycin inte kan användas rutinmässigt för att behandla åldrande hos människor på grund av dess metaboliska effekter och kräver utveckling av säkrare analoger. För det första är rapamycin och everolimus FDA-godkända läkemedel, säkra för mänskligt bruk. Sedan 1999 har rapamycin använts av miljontals patienter utan några oväntade problem. Man kan antyda att rapamycin/everolimus är tillräckligt säkra för mycket sjuka patienter, inte för friska människor.

För det första visade friska äldre personer som kroniskt behandlades med rapamycin eller andra mTOR-hämmare inga negativa effekter (t.ex. hyperglykemi) [8, 9, 86]. Logiskt sett kan fler hotfulla biverkningar förväntas hos cancer- och transplantationspatienter, som ofta är kraftigt förbehandlade och dödligt sjuka än hos friska människor. För det andra finns det inga riktigt friska människor bland de äldre; annars skulle de vara "odödliga", med tanke på att alla människor dör av åldersrelaterade sjukdomar, inte av hälsosamt åldrande. Och ju tidigare de skulle behandlas med läkemedel mot åldrande, desto längre skulle de förbli relativt friska.

Som sagt, det är naturligtvis viktigt att utveckla nya rapaloger, men inte för att nuvarande rapaloger är osäkra. Det är viktigt eftersom sådan forskning kommer att hjälpa oss att lära oss mer om mTOR och åldrande och kan leda till upptäckten av medel som kan hämma de rapamycinokänsliga funktionerna hos mTORC1. Dessa framtida läkemedel skulle potentiellt kunna komplettera nuvarande rapaloger för att ytterligare förlänga livslängden. Icke-rapalog rapamycinanaloger kommer också att utvecklas [191]. Begränsningen för nuvarande rapaloger är inte att de är osäkra utan att deras förmåga att förlänga livet är begränsad. Målet bör vara att utveckla nya läkemedel som förlänger livslängden ytterligare.

Rapamycin är ett naturligt anti-svamp antibiotikum som produceras av jordbakterier på Eastern Island. Patentet på rapamycin har löpt ut, och farmakologiska företag har utvecklat andra rapaloger som everolimus. (Jag använder termen rapaloger för att omfatta både rapamycin, everolimus och alla andra analoger). Vid ekvipotenta doser utövar rapamycin och everolimus nästan identiska terapeutiska och negativa effekter; även om everolimus är svagare och har en kortare halveringstid i organismen jämfört med rapamycin.

Alla nuvarande rapaloger uppvisar samma biverkningar som rapamycin och everolimus. Deras verkliga biverkningar är mTORC1-beroende. Hämning av mTORC1 minskar cellproliferation och funktion, vilket visar sig som lägre antal blodkroppar och insulinnivåer, särskilt när rapaloger administreras kroniskt i höga doser. Vi skulle kunna utveckla svagare rapaloger, som inte skulle ha några biverkningar om de används i samma dos som rapamycin. Men varför inte bara använda en lägre dos rapamycin? (Jag kommer att diskutera på annat håll hur säkrare rapaloger förmodligen är svagare rapaloger.) Givet till möss i samma doser som rapamycin, skulle svagare analoger inte ha vare sig biverkningar och inga terapeutiska effekter. Följaktligen skulle deras metaboliska effekter minska och det skulle också deras terapeutiska effekter. Samma negativa resultat kan dock uppnås helt enkelt genom att minska dosen av rapamycin. I väntan på silverkulor måste vi använda de för närvarande tillgängliga rapalogerna, som rapamycin och everolimus, för att leva längre. När "säkrare" rapaloger är kliniskt tillgängliga kan vi använda dem också.

Tiden är nu om det inte är för sent

De överväldigande bevisen tyder på att rapamycin är ett universellt anti-aging läkemedel – det vill säga, det förlänger livslängden i alla testade modeller från jäst till däggdjur, undertrycker cellåldring och fördröjer uppkomsten av åldersrelaterade sjukdomar, som är manifestationer av åldrande [diskuterat av mig i [148, 149, 158, 192]. Även om rapamycin kan vända vissa manifestationer av åldrande [181, 193], är det mer effektivt för att bromsa åldrandet än att vända det. Därför kommer rapamycin att vara mest effektivt när det administreras i pre-sjukdomen, eller till och med pre-pre-disease stadier av åldersrelaterade sjukdomar [150]. Till exempel, Carosi et al. föreslog att mTOR-hämmare kunde vara användbara vid Alzheimers sjukdom, men endast i de tidigaste stadierna [194, 195]. Dessutom är rapamycin och everolimus mer effektiva för att förebygga cancer än att behandla den. De kan också vara användbara för att behandla osteoporos, men inte en bruten höft efter en osteoporotisk fraktur. Rapalogs kan bromsa ateroskleros och därigenom förhindra hjärtinfarkt, men det är osannolikt att de hjälper till att vända en infarkt. Med andra ord, anti-aging läkemedel förlänger hälsan (Figur 3) och är mest effektiva innan uppenbara sjukdomar orsakar organskador och funktionsförlust.

Så, är det för sent att ta rapamycin när åldrandet når ett ohälsosamt stadium? Egentligen är det inte för sent. Även om en eller ett fåtal åldersrelaterade sjukdomar gör åldrandet ohälsosamt, är andra potentiella sjukdomar fortfarande i stadiet före sjukdomen, och anti-aging läkemedel kan försena deras utveckling. Och de kan bromsa ytterligare utveckling av existerande uppenbara sjukdomar.

Förutom rapamycin/everolimus, anti-aging formeln metformin, aspirin, ACE-hämmare, angiotensinreceptorblockerare och PDE5-hämmare, som var och en kan förebygga eller behandla mer än en åldersrelaterad sjukdom [159]. Observera att jag endast nämner kliniskt godkända läkemedel eftersom de kan användas nu. Senare kanske vi kanske kan överväga ytterligare livsförlängning genom användning av låga doser av pan-mTOR [196, 197], mdm-2 [198, 199] och MEK-hämmare [200, 201], litium [201, 202], såväl som nästa generations rapaloger.

Det finns för närvarande ingen konsensus kring de kortsiktiga markörerna för anti-aging effekter. Därför bör rapamycinstudier fokuseras på dess potentiella biverkningar snarare än anti-aging effekter. Vi måste vara säkra på att terapin är säker. I framtiden bör behandlingen genomföras som en livslång fas I/II-studie, med dosökning av rapamycin/everolimus tills biverkningarna uppnås hos en enskild patient. Den skräddarsydda optimala dosen (se figur 2) bör bestämmas individuellt för varje patient och kan variera kraftigt.

Figur 3. Effekter av standard- och anti-aging medicin på hälsa och livslängd. (A) Förhållandet mellan hälsa och livslängd. Åldrande är summan av alla åldersrelaterade sjukdomar, pre-sjukdomar och pre-pre-sjukdomar. Innan uppenbara åldersrelaterade sjukdomar blir uppenbara finns det en till synes hälsosam period av åldrande (så kallat hälsosamt åldrande). Från vuxen ålder utvecklas pre-pre-sjukdomar mot pre-sjukdomar och sedan mot uppenbara sjukdomar. Om det inte behandlas med modern standardmedicinsk praxis, är det sjuka stadiet relativt kort. Från (A) till (B) Standard medicinsk behandling påbörjas vanligtvis när uppenbara sjukdomar diagnostiseras. Standardmedicin förlänger livslängden mestadels genom att förhindra dödsfall från sjukdomar, vilket förlänger den "ohälsosamma" fasen av livet, särskilt terminala stadier av sjukdomar, som kännetecknas av organskador, misslyckande och förlust av funktioner. Standardmedicin förlänger livslängden. Från (B) till (C) Anti-aging medicin är mest effektiv i stadiet av pre-sjukdomar och initiala stadier av sjukdomar, kännetecknat av ökade funktioner innan komplikationer och organskador uppstår. I terminala stadier av dödliga sjukdomar kan anti-aging terapi inte vara användbar. Således ökar anti-aging medicin både hälsa och livslängd. Anti-aging medicin och standard medicin är additiv när åldrande blir ohälsosamt. Schemat är förenklat eftersom åldersrelaterade sjukdomar i verkligheten börjar vid olika åldrar (presbyopi vs sarkopeni), framskrider i olika takt (ateroskleros vs cancer), och de flesta är inte dödliga, och vissa är väl behandlade (starr). Därför är healthspan en abstraktion.

Doser och frekvenser bör begränsas av biverkningarna: stomatit/mukosit, anemi, trombopeni, leukopeni, ödem och pneumonit. För att vara säker bör även mild hyperglykemi undvikas eller mildras med metformin. Behandlingen är avsedd att vara livslång såvida den inte avbryts på grund av biverkningar.

Självmedicinering (även av läkare själva) bör undvikas och starkt avrådas. Istället behöver vi anti-aging-kliniker som implementerar hela anti-aging-receptet, inklusive en kompletterande lågkolhydratdiet och livsstilsförändringar. Blodnivåer av rapamycin bör mätas, eftersom rapamycinkoncentrationen i blodet varierar mycket mellan individer som tar samma dos. Doser av rapamycin bör skräddarsys: personlig dosering och scheman. Det finns ingen brist på potentiella patienter som tyvärr redan använder självmedicinering med rapamycin, men det finns en brist på läkare för att behandla dem. Lyckligtvis fungerar redan en prototypklinik i USA, vilket visar att det är genomförbart ur en regulatorisk synvinkel (se Alan Greens praxis, Little Neck, NY). Vi kan inte vänta på resultat från andra om vi själva vill leva längre och friskare. Tiden är inne.

varning

Den här artikeln vänder sig till kliniska forskare och läkare. Den är endast avsedd för informations- och utbildningsändamål. Läkare som är intresserade av detta ämne kan skicka e-post till författaren på

Blagosklonny@rapalogs.com

INTRESSEKONFLIKT

Författaren förklarar inga intressekonflikter.