Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Mikhail mot Blagosklonny

Cellstressbiologi; Roswell Park Cancer institutet; Buffalo, NY, USA

Nyckelord: cancer, åldrande, geroconversion, gerosuppression, rapamycin, rapalogs, mTOR

Nya banbrytande upptäckter har avslöjat att iGF- 1, Ras, MeK, AMPK, TSC1/2, FOXO, Pi3K, mTOR, S6K och NFκB är involverade i åldringsprocessen. Detta är anmärkningsvärt eftersom samma signalmolekyler, onkoproteiner och tumörsuppressorer är välkända mål för cancerterapi. Dessutom har anticancerläkemedel som riktar sig mot några av dessa mål redan utvecklats. Denna arsenal skulle potentiellt kunna användas föranti-åldringinterventioner (med tanke på att liknande signalmolekyler är involverade i både cancer och åldrande). i cancer, inneboende och förvärvad resistens, tumörheterogenitet, anpassning och genetisk instabilitet hos cancerceller hindrar alla cancerriktad terapi. Men föranti-åldringapplikationer är dessa hinder irrelevanta. Till exempel sedananti-åldringinterventioner bör riktas mot normala postmitotiska celler, ingen selektion för resistens förväntas. Vid låga doser kan vissa medel bromsa åldrandet och åldersrelaterade sjukdomar. viktigare är att inbromsning av åldrandet i sin tur kan skjuta upp cancer, som är en åldersrelaterad sjukdom.

Cistanche har en anti-aging effekt

Introduktion

Under de senaste tre decennierna har hundratals potentiella cancerrelaterade mål (oncotargets) identifierats och terapier utvecklats. Några av dessa oncotargeted medel har godkänts för cancerterapi. Det första och fortfarande ett av de mest spektakulära exemplen är imatinib (Gleevec), inriktat på Bcr-Abl, PDGFR och c-kit (Ref). för resistens,1,2,6 vilket faktiskt är förutsägbart på teoretiska grunder.7 Vidare är resistensen mot oncotargeted läkemedel ofta kopplad till mycket malignt och aggressivt cancerbeteende.8,9 Detta åtföljs av cancerprogression. Det finns flera strategier för att övervinna en del av dessa hinder4,10,11 och till och med utnyttja dem.12,13 Här diskuterar jag att oncotargeted droger kan undersökas för att undertrycka åldrandeprocessen (noll suppression). Till exempel förlänger selektiva anticancermedel livslängden hos Drosophila.14 Vid första anblicken kan detta tyckas paradoxalt, med tanke på att (a) klassiska anticancerläkemedel orsakar DNA- och proteinskador och (b) åldrande tros vara driven av ansamling av skador. Emellertid orsakar oncotargeted medel inte DNA- eller proteinskador utan hämmar istället signaltransduktion. För det andra framkommer bevis för att åldrande inte drivs av skada utan istället drivs av avkänningssignalvägar som styr cellulär metabolism och tillväxt.15-17 Och dessa signalvägar är identiska med onkogena vägar som driver cancer.18 Oncotargets är involverade i cellulär serokonversion, organismlivslängd och åldersrelaterade sjukdomar.

Cellulär gerokonvertering

Näringsämnen, tillväxtfaktorer, inflammatoriska cytokiner, insulin och andra hormoner aktiverar mTOR-vägen (däggdjursmålet för rapamycin).19-23 När cellcykeln stoppas orsakar överaktiverade MAPK- och mTOR-vägar celltillväxt i storlek, vilket leder till en åldrande fenotyp.24 Den åldrande fenotypen kännetecknas av en stor, platt cellmorfologi (hypertrofi), cellulära hyperfunktioner såsom hypersekretion och proinflammation, och ökad lysosomal aktivitet och lipidackumulering.24-33 Åldrande celler har ökade nivåer av cyklin D1. Trots hypermitogen drift är den replikativa (regenerativa) potentialen låg.24,34 Omvandlingen från stillastående eller reversibel cellcykelstopp till åldrande kallas gerogen omvandling (gerokonversion).18,35 Hämmare av PI-3K/mTOR väg undertrycker gerokonvertering.34-42 Överstimulering av vilande celler driver alltså gerokonvertering. I organismen är gerokonversion associerad med förändringar av homeostas, som påskyndar åldersrelaterade sjukdomar, vilket leder till organismdöd.

En gång mål och livslängd

Många gener påverkar åldrandet hos jäst, mask, flugor och däggdjur. Inaktivering av Ras, PI-3K, TOR och S6K ökar livslängden. Pro-aging-vägar antagoniseras av gerosuppressorer som PTEN, AMPK, TSC1/2, sirtuins och p53, som också är kända som tumörsuppressorer.47-63 IGF-1/PI3K/mTOR/S6K-vägen är involverad i åldersrelaterade sjukdomar som åderförkalkning, organhypertrofi, diabetiska komplikationer och neurodegeneration.64-72

Vanliga mål i cancer och åldrande

Flera medel som är inriktade på mTOR, PI-3K, tillväxtfaktorreceptorer och relaterade tyrosinkinaser, Ras, Raf och B-Raf, S6K, MEK1/2 har testats för att behandla cancer.73-86 mTOR pathway är nästan obligatoriskt aktiverad i cancer.18 När cellcykeln blockeras, driver mTOR gerokonvertering. När cellcykeln är aktiverad driver mTOR tillväxt och är involverad i malign fenotyp. Därför, i cancer, bör cellcykelkontrollen inaktiveras, till exempel på grund av förlusten av p53, p16, p27 eller Rb. Anmärkningsvärt är att p53 hämmar både cellcykelprogression och mTOR-vägen.18,36,87-90 Rapalogs (rapamycin och dess analoger), som inte bara hämmar mTOR utan också saktar ner cellcykeln, ersätter delvis p53.18

Rapalogs

Rapamycin (sirolimus) och deras analoger (everolimus, temsirolimus och deforolimus) binder FKBP12 och hämmar därmed mTOR-komplex 1 (mTORC1).91-93 Rapaloger är läkemedel mot cancer.20,22,94-103 Rapamycin (sirolimus) och everolimus minskar cancerincidensen hos njurtransplanterade patienter.104-107

Temsirolimus och everolimus är godkända för behandling av njurcellscancer, bröstcancer, progressiva neuroendokrina tumörer av pankreatiskt ursprung och subependymala jättecellastrocytom och undersöks för många andra maligniteter.94-111 Dessutom har ATP-kompetitiva hämmare av TOR-kinas genomgår kliniska prövningar. Till skillnad från rapaloger hämmar de både mTOR-komplex 1 och mTOR-komplex 2 och även rapamycinoberoende funktioner hos mTORC1.79,112-121

Akt och PI3K-hämmare

Knockout av PI3K förlänger livslängden för C. elegans nästan 10-falt.122 Och PI3K är en av de mest lovande oncotargets123-131 Mutationer i PI3K underlättar invasion och metastaser. Småmolekylära hämmare av PI3K förhindrade metastasbildning hos möss men inte xenotransplantat eller primära intraabdominala tumörer.132 Perifosin, en Akt-hämmare, kan administreras säkert, men det saknar tillräcklig anticancereffektivitet hos cancerpatienter.133-135

MEK och Raf-hämmare

Trametinib, en MEK-hämmare, har godkänts för behandling av melanom.136 Trametinib, jämfört med kemoterapi, förbättrade graden av progressionsfri och total överlevnad bland patienter som hade metastaserande melanom med en BRAF (V600E eller V600K) mutation.137 MEK hämmare genomgår också ett flertal kliniska prövningar ensamma och i kombinationer. Andra MEK-hämmare i klinisk utveckling inkluderar selumetinib, pimasertib, trametinib, PD-0325901, TAK733, MEK162, RO5126766, WX-554, RO4987655, GDC-0973 och AZD8330.8,136 inhibitorer och MEK130.8,136 inhibitorer. kan kombineras med oncotargeted agenter.140 141 Resistens och korsresistens är vanligt142-144

Även om BRAF- och MEK-hämmare har bevisade kliniska fördelar vid melanom, utvecklar de flesta patienter resistens. Resistens mot behandling med BRAF-kinashämmare är associerad med reaktivering av MAPK-vägen. Kombinerad behandling med dabrafenib, en BRAF-hämmare, och trametinib, en MEK-hämmare, kan förbättra progressionsfri överlevnad.145 Däremot kan BRAF-hämmares resistensmekanismer också ge resistens mot MEK-hämmare och kombinerad terapi.142 146 147 Resistensen kan vara förknippad med MAPK och S6 kinasaktivering. En kombination av dabrafenib, trametinib och PI3K/mTOR-hämmaren GSK2126458 kan hämma tumörtillväxt.143 Det är viktigt att notera att monoterapi med RAF-hämmare vemurafenib och sorafenib kan orsaka proliferation av kutan epitel (keratos pilaris, seborrheic keratosis, vererruca keratosis, vereruka keratosis , keratoakantom och skivepitelcancer).148 Även om RAF-hämmare är effektiva mot melanom med BRAF V600E-mutationer, kan de inducera keratoakantom och kutana skivepitelcancer genom att välja RAS-primade celler. Hämning av MEK tillsammans med RAF förhindrar bildandet av dessa tumörer.149 På grund av potentiell selektion för Ras-mutantceller är det därför osannolikt att Raf-hämmare kan användas föranti-åldringapplikationer.

Cistanche har enanti-åldringeffekt

Förebyggande av cancer

Förslaget att riktade medel kan användas för att förebygga cancer är inte nytt. Ändå trodde man att dessa cancerspecifika läkemedel skulle rikta sig specifikt mot premaligna och maligna celler. Här diskuterar jag ett helt annat förhållningssätt. I teorin kan vissa oncotargeted medel förebygga cancer, om de bromsar åldrandeprocessen och undertrycker geroconversion. Viktigt är att ett sådant tillvägagångssätt inte kräver inriktning på maligna celler direkt. Kemoprevention på grund av gerosuppression beror inte på mutationsprofilen hos cancerceller eller på några egenskaper hos cancerceller. Till exempel, om rapamycin undertrycker åldrande, kommer det att förhindra cancer inklusive de med p53- och Rb-mutationer eller ErbB-aktivering. Faktum är att rapamycin förebygger cancer hos möss med p53-brist och Rb-brist150-153 samt vanliga cancerformer hos vanliga möss.154-160 Metformin, som påverkar mTOR-vägen och bromsar åldrandet , förhindrar också en mängd olika cancerformer.161-165 Cellulärt åldrande predisponerar för cancer18,166-169 och CR kan minska cellulär åldrande.

Kalorirestriktion (CR) bromsar åldrandet. CR fördröjer cancer hos människor och andra däggdjur. Allt som bromsar åldrandet (till exempel kalorirestriktioner och genetiska manipulationer) skjuter också upp cancer.170-175 Detta förutspår att läkemedel som bromsar åldrandeprocessen kommer att fördröja eller förhindra cancer.176