En praktisk färdplan för att uppgradera kliniskt använda formler till moderna, evidensdrivna botaniska produkter

Abstrakt

Ytterligare studier och sekundär utveckling av kliniskt tillämpad traditionell kinesisk medicin (TCM) är en viktig väg för forskning och utveckling (FoU) av nya TCM-produkter. År 2023 utfärdade Kinas nationella medicinska produktadministration (NMPA) denSärskilda föreskrifter om registreringshantering av traditionell kinesisk medicin, som förfinade FoU-kraven för ny TCM och stödde utvecklingen av ny TCM med rötter i omfattande klinisk praxis, som lyfte fram tydliga möjligheter för sekundär utveckling av starka, väletablerade sorter.

Denna artikel föreslår enåterinnoverande FoU-strategiför TCM baserat påomvärderingochåterupptäckt, i linje med de inneboende egenskaperna och vetenskapliga principerna för TCM. Genom systematisk forskning omeffektivitet och säkerhetav verkliga kliniska tillämpningar - speciellt förkliniskt högriskpreparat, injektioner, stormarknads ("stort varumärke") TCM-produkter, och används oftakliniska recept-strategin syftar till att förbättrakvalitet och säkerhetav TCM-preparat och tillhandahålla referenser för förbättringsforskning och sekundär utveckling. På denna grund, den ytterligare upptäckten avöverlägsna ämneskomponenterkan bli en motor för innovativ TCM och främja högkvalitativ utveckling av moderniserad TCM.

Nyckelord:omvärdering, återupptäckt och nyinnovation; sekundär utveckling av traditionell kinesisk medicin; komponenter av traditionell kinesisk medicin; förbättrad ny traditionell kinesisk medicin; FoU-strategi

 

1. Varför "återinnovation" är viktigt nu (och varför det är relevant för botaniska utvecklare i EU/USA)

TCM är en stor hälsovårds-, ekonomisk, vetenskaplig, kulturell och ekologisk resurs i Kina, och dess arv och utveckling har länge prioriterats på nationell nivå. Sedan genomförandet avDrug Administration Law i Folkrepubliken Kina1985 har Kinas läkemedelsmyndigheter kontinuerligt stärkt kvalitetskontrollen och säkerhetsövervakningen för TCM, och har främjat godkännandet av innovativa TCM-produkter med god effektivitet och kontrollerbar kvalitet, vilket ger betydande bidrag till högkvalitativ utveckling av TCM-preparat.

På10 februari 2023, utfärdade NMPA officielltSärskilda föreskrifter om registreringshantering av traditionell kinesisk medicin[1], ytterligare detaljerade krav för ny TCM FoU och registrering. Regelverket stödjer utvecklingen av nya TCM baserat pågamla klassiska formler, erfarenhetsformler från kända seniora TCM-utövare, ochförberedelser för medicinska institutioneroch uppmuntrastudier efter marknadsföring och sekundär utvecklingav redan marknadsförda TCM-produkter.

Kina har för närvarandemer än 58 000 TCM-godkännandenummer[2]. Många är äldre godkännanden och flera godkännanden kan finnas för samma underliggande produkt. På grund av historiska faktorer hade tidigt godkända TCM-produkter ofta relativt svaga grundforskningsgrunder och saknade vetenskapliga bevis på hög nivå som visar kliniskt värde. Som ett resultat möter många produkter utmaningar som otydligafarmakodynamiska substanserochverkningsmekanismer, grova produktionsprocesser och lågnivåteknik för kvalitetskontroll. Marknadens homogenitet har också skapat en "dåliga pengar driver ut bra"-dynamik, vilket intensifierar destruktiv konkurrens.

Angående nya TCM-applikationer, från2020 till 2023, godkände centret för drogutvärdering (CDE).144TCM-produkter för kliniska prövningar och28för marknadsföringstillstånd (se fig. 1) [3]. Data tyder på att sedan 2020 har kliniska godkännanden ökat avsevärt, medan det totala antalet marknadsförda godkännanden inte har förändrats dramatiskt. En rimlig anledning är att Kina höjde tekniska FoU-krav och granskade standarder för nya TCM, vilket avsevärt minskade repetitiva inlämningar på låg nivå och ökade godkännandetröskeln [4]. Detta återspeglar indirekt otillräckligt innovationsdjup inom TCM FoU, vilket i viss mån begränsar moderniseringen.

Konsekvenser för västerländska botaniska utvecklare (inklusive Cistanche/Rou Cong Rong leveranskedjor):
Om du vill ha seriös differentiering – kliniskt trovärdiga påståenden, konsekventa partier, försvarbar kvalitet, bättre säkerhet – då är "återinnovation" en realistisk, skalbar väg: bygg på befintlig erfarenhet av mänsklig användning, uppgradera sedan bevisen, kemin och tillverkningen.

2. Vetenskaplig betydelse av "Omvärdering → Återupptäckt → Återinnovation"

Modellen "omvärdering–återupptäckt–återinnovation" bör återspegla TCM:s holistiska handling med flera komponenter, flera länkar och flera mål. Det kräver att man tillämpar avancerad teknik och att man systematiskt undersöker TCM med:

Omvärdering som grund

Återupptäckt som nyckeln

Återinnovation som slutmål

Omvärderingspårar och utvärderar effektivitet, säkerhet och användning i verkligheten, berikar bevis utöver förmarknadsstudier och kompletterar forskning om klinisk positionering, effektivitetsmekanismer och kvalitetsstandarder. Efter mer än ett decennium av utveckling har omvärdering efter marknadsföring förbättrat den övergripande TCM-kvaliteten och den kliniska medicineringssäkerheten [5] och är nu en viktig del av läkemedelsutvärderingen.

För närvarande fokuserar omvärderingen huvudsakligen på säkerhet, effektivitet och farmakoekonomi – särskilt säkerheten för TCM-injektioner (t.ex. omvärdering efter marknadsföring avDanshen Injection) [6]. Mekanismerna är dock fortfarande ofullständiga: många studier tar inte djupt upp nyckelfrågor som upptäckts under omvärderingen, såsom säkerhets-/effektivitetsproblem, vaga indikationer och kontrollerbarhet över batcher. Dessa bottnar i huvudsak i otillräckligt prekliniskt forskningsdjup. Därför är det avgörande att använda modern vetenskap för att tolka den "vetenskapliga konnotationen" av marknadsförd TCM; upptäck överlägsna effektkomponenter från omvärdering; optimera kliniska funktioner/indikationer; och implementera nyinnovation för att driva ny produktutveckling av högre kvalitet.

Kärnlogik (se bild. 2):
Genomför omfattande omvärdering av klinisk användning, farmakologi, kemiska substanser och formulering/process. Placera indikationer exakt och förtydliga mekanismer, återupptäck sedan kliniskt värde och "komponent-struktur" funktioner.

TCM-effekt är inte en enkel summa av örter eller subtraktion av toxicitet. Komponenter samverkar synergistiskt. Dess aktiva materiella grund inkluderareffektiva komponenter(direkt ansvarig för effektivitet) ochfunktionella komponenter(ger inte direkt effekt men kan förbättra lösligheten, minska toxiciteten eller förstärka effekten) [7]. Systematisk effektivitetsforskning med flera komponenter, med hjälp av modern farmakologi och bioinformatik, hjälper till att klargöra aktiva komponenter, kärnmål, mekanismer, formuleringsegenskaper och kompatibilitetsregler för att driva återinnovation.

Optimera samtidigt på flera dimensioner och nivåer: med utgångspunkt från medicinska material, bearbetning, avkoksbitar och komponentstrukturegenskaper. Använd modern formuleringsteknik för att förbättra extraktion/separering, raffinering/rening och förbearbetning, och designa doseringsformer baserade på egenskaper och klinisk användning för att uppnå genombrott i kvalitetsstandarder, mekanismer och tillverkning - slutligen förbättra intern kvalitet.

3. Utvecklingsstrategi baserad på omvärdering, återupptäckt och nyinnovation

3.1 Forskningsstrategi under omvärdering

Omvärdering är utgångspunkten: den bedömer systematiskt hur TCM används under verkliga förhållanden. Ett robust omvärderingssystem kan sträcka sig till nyinnovation, vilket förbättrar produktens prestanda.

Omvärdering bör vägledas avexakt klinisk positionering, och bör inkludera farmakologi, kemisk sammansättning och tillverkning/processforskning i linje med föreningsformelegenskaper. Detta kompletterar högkvalitativa kliniska bevis om effektivitet och säkerhet och klargör frågor efter marknadsföring. Efter att noggrant definierat kliniska användningsgränser kan farmakologin fördjupa förståelsen av effekt och huvudindikationer, vilket stödjer utredning av nya indikationer. Kemisk forskning och processforskning kan avslöja interaktionsmönster mellan komponenter och stödja val av stabila, kontrollerbara processer och optimerade komponentstrukturer. (Se bild. 3.)

3.1.1 Omvärdering baserad på klinisk tillämpning

Historiskt sett hade TCM kliniska studier ofta korta varaktigheter, små provstorlekar och vag positionering, vilket resulterade i alltför breda indikationer och oklara fördelar som hindrade exakt användning och ökade risken för olämplig applicering och toxiska händelser. "Sho-saiko-to (Xiao Chai Hu Tang) incidenten" i Japan är ett anmärkningsvärt exempel; en nyckelorsak var avskildhet från TCM teoretisk vägledning och oklar klinisk positionering [8]. Därför är det en förutsättning att omvärdera en produkts distinkta fördelar jämfört med jämförbara terapier och klargöra klinisk positionering.

För att exakt positionera klinisk användning bör man kombinera experterfarenhet med omfattande analys av litteratur och kliniska data; samla in verkliga rapporter om användning, biverkningar och grundforskning; integrera erfarenheter från mänsklig användning med verkliga bevis; definiera initialt indikationens omfattning och dosering; och tillämpa systematisk granskning/metaanalys för att utvärdera effekt och säkerhet över olika syndrom/sjukdomar.

För produkter med otillräcklig evidens bör evidensbaserad utvärdering betonas. Data från randomiserade kontrollerade studier kan kombineras med farmakokinetik och preklinisk farmakologi för att identifiera mönster och definiera kliniska fördelar. Till exempel,Qizhi Tongluo kapslar, med handlingar av aktiverande blod, tonifiering av qi och muddring av säkerheter, studerades med hjälp av multi-omics nätverksanalys och evidensbaserade metoder baserade på formelmål-spektrum effektivitetsförhållanden; resultaten antydde tydliga fördelar jämfört med liknande produkter för att förbättra motorfunktionen i de nedre extremiteterna [9].

En omvärdering av säkerheten är lika viktig. Verkliga data (retrospektiva analyser, fallrapporter, säkerhetsövervakning, biverkningsrapporter) kan karakterisera biverkningar och identifiera relevanta komponenter och riskfaktorer - särskilt viktiga för injektioner. Sjukhusbaserade intensiva övervakningsstudier har genomförts för injektioner med högre risk med starkare tidigare grunder, som t.ex.Reduning Injection[10] ochShenfu Injection[11], för att kvantifiera biverkningsfrekvenser och viktiga påverkande faktorer och tillhandahålla bevis för säkerhet.

Erfarenhet av mänsklig användning är värdefull men lider ofta av svag datainfrastruktur och förvirring i verkliga miljöer (individuell variation, inkonsekventa utvärderingsstandarder, varierande datakvalitet). Det kan förbli på "erfarenhetssammanfattningsnivå" och inte översättas till FoU [12]. För att ta itu med detta bör patientcentrerade FoU-metoder, patientrapporterade resultat och andra metoder som återspeglar TCM-egenskaper användas, under standardiserade metoder för att organisera berömda praktikererfarenheter, samtidigt som datakvaliteten kontrolleras genom hela FoU-processen [13].

3.1.2 Omvärdering baserad på farmakologisk verkan

TCM verkar genom flera komponenter, mål och vägar. Dess komplexitet och historiska begränsningar kan förhindra systematisk belysning av mekanismer, och icke-kliniska säkerhetsdatauppsättningar kan vara ofullständiga. För klassiska formler kan traditionella texter vara ofullständiga eller icke-standardiserade och kan inte helt beskriva etiologi/patogenes och syndromindikationer [14]. Därför bör moderna TCM-forskningsverktyg användas för att omtolka funktioner och exakt definiera farmakologiska åtgärder. Högvärdiga produkter behöver en djupare farmakologisk/toxikologisk omvärdering för att klargöra vetenskaplig mening.

Farmakologisk forskning bör baseras på omvärderad klinisk positionering och tidigare grunder, välja internationellt erkända modeller som återspeglar sjukdomsdrag och välja representativa effektmått samtidigt som man beaktar egenskaper hos TCM-syndromet, vilket säkerställer objektivitet och klinisk relevans och stödjer upptäckt av nya indikationer [15]. Med den snabba utvecklingen av big-data mining, bioinformatik och multi-omics har systembiologiska tillvägagångssätt blivit nyckeln. Li et al. utforskade integrerade regleringsmekanismer för flera mål och föreslagna teorier om "nätverksmål", som etablerade viktiga nätverksfarmakologiska metoder för mekanismbelysning, upptäckt av aktiv substans och utvinning av kvalitetsmarkörer - speciellt för sammansättningsformler [16].

För icke-klinisk säkerhetsutvärdering bör toxikologi förutsäga potentiella biverkningar. Screening bör fokusera på allergi/pseudo-allergi, lever- och njurtoxicitet, etc., identifiera biverkningsbenägna komponenter, analysera mekanismer och metabolism och fastställa gränser för toxiska komponenter [17]. Till exempel,Longdan Xiegan pillerhistoriskt inneslutenGuan Mutong; aristolochic syra från denna källa kan orsaka stark nefrotoxicitet. Ersätter medMutongundvek detekterbar aristolochic syra samtidigt som effektiviteten bibehölls, vilket tillgodoser behoven för säker användning [18].

3.1.3 Omvärdering baserad på kemisk sammansättning

Kemiska beståndsdelar är den materiella basen för effektivitet. Att identifiera den aktiva materialbasen stöder förbättrad extraktion/raffinering och doseringsformdesign och möjliggör moderna kvalitetskontrollmodeller. Traditionell forskning fokuserade ofta på markörkomponenter från enskilda örter (särskilt huvudörter) [19]. Med modern analys används HPLC och LC–MS i stor utsträckning för att systematiskt karakterisera sammansättningen.

När representativa föreningar väl har identifierats kan farmakologisk verkan vägleda identifieringen av verkligt effektiva substanser. Historiskt sett extraherades, separerade, identifierade och screenade naturproduktkemi för att identifiera aktiva komponenter [20]. Detta tillvägagångssätt upptäckte artemisinin och huperzin A. Men för flerkomponentformler kan användning av endast en eller ett fåtal aktivitetsändpunkter inte representera den fullständiga aktiva materialets bas. Därför bör tillvägagångssätt som molekylär prägling, bioaffinitetskromatografi, datorstödda virtuella metoder, komponent knock-out/knock-in och motsvarande komponentgruppsupptäckt kombineras för att identifiera effektivitetsgrupper mer heltäckande [21]. Knock-out/knock-in studier iCoptis (Huanglian)[22] ochCalculus bovis (Niuhuang)[23] har identifierat viktiga effektkomponenter och "dos-effekt"-relationer, vilket stöder innovation inom komponentbaserad TCM.

3.1.4 Omvärdering baserad på formulerings-/processteknik

Tillverkningsprocesser påverkar starkt den kemiska sammansättningen och därmed effektiviteten. Även med identiska recept kan olika doseringsformer använda mycket olika processer, vilket ger olika komponentprofiler. Komponentnivåer och deras förhållanden är avgörande för effektiviteten [24]; därför bör produkter med olika materialbas och doseringsformer inte nödvändigtvis ha identiska indikationer. Men på marknaden hävdar många produkter med samma recept men olika doseringsformer/processer identiska funktioner (t.ex.Shuanghuanglianserie [25],Yuanhu Zhitongserie [26]).

Traditionella extraktionsprocesser (t.ex. vattenextraktion och etanolfällning) är grova och kan skapa komplexa interaktioner (solubilisering, fällning), vilket potentiellt påverkar effektiviteten och ökar risken. Säkerhetsfrågor vid TCM-injektioner visar att tillverkning är avgörande; Alltför förenklade processer, irrationell klinisk användning och otillräcklig spårning efter marknadsföring bidrar till biverkningar [27]. Till exempel iShenmai Injection, kan högtemperatursterilisering bryta ner ginsenosider till mindre lösliga sekundära saponiner, vilket skapar flockiga fällningar. Konventionella metoder lägger till polysorbat 80 för att solubilisera, men det har säkerhetsproblem [28]. Eftersom röda ginsengpolysackarider är endogena polysackarider i injektionen, kan användning av inhemsk polysackaridsolubiliseringsteknologi avsevärt öka lösligheten och minska förekomsten av biverkningar [29].

Moderna vetenskapliga verktyg kan också avslöja den vetenskapliga grunden för traditionella processer. Till exempel förBaihu avkok, fasseparation plus partikelstorleksmätning och TEM-karakterisering bekräftade förekomsten av nano-fasstrukturer, vilket stöder vetenskaplig tolkning [30]. Men de faktiska effekterna av avkoksnanopartiklar på aktiva beståndsdelar och in vivo-mekanismer kräver fortfarande ytterligare forskning.

3.2 Forskningsstrategi under återupptäckt

Återupptäckt är kärnan. Baserat på omvärdering, tillämpa screening med hög genomströmning, systembiologi, nätverksfarmakologi, etc., för att identifiera potentiella effektkomponentgrupper och optimera deras strukturomvandlande "effektiva" till "överlägsna effektivitet" och ge momentum för återinnovation.

3.2.1 Återupptäckt baserat på nya indikationer

Med TCM-konceptet "olika sjukdomar behandlade med samma metod", kan formler behandla flera sjukdomar som delar liknande patogenesmönster. I praktiken eller vid omprövning kan nya indikationer dyka upp utöver den vanliga märkningen. Att välja fördelaktiga produkter för sekundär utveckling med stöd av vetenskapliga omformulerings-/rekombinationsstudier kan låsa upp nya kliniska värden. Till exempel,Jingqianping granulatanvändes ursprungligen för att lugna levern, reglera qi, lindra utspändhet och smärta, och visade senare effekt för klimakteriets syndrom; kliniska prövningar klargjorde ytterligare säkerhet och effekt [31].

Beräkningsmetoder kan också förutsäga nya indikationer: screening med hög genomströmning, molekylär dockning och beräkningsmetoder kan föreslå nya mål [32]. Molekylär dockning och dynamik kan modellera interaktioner mellan aktiva föreningar och mål. För komplexa formler kan nätverksfarmakologi identifiera vilka komponenter som reglerar patologiska nätverk, upptäcka nya mål och mekanismer och validera genom farmakologi/toxikologi. Studier har använt nätverksfarmakologi för att identifiera huvudorgan som påverkas avGualou Xiebai Banxia avkok, föreslår positionering för akuta hjärttillstånd och förutsäger patologiska länkar med hjälp av datautvinning plus förkunskaper [33]. En annan "komponent-mål-sjukdom" nätverksstrategi avslöjade kärnmål och biologiska processnätverk förLiuwei Dihuang piller, vilket ger bevis för potentiella indikationer [34].

3.2.2 Återupptäckt baserat på "komponentstruktur"-egenskaper

Effekten är vanligtvis inte en enskild förening, utan synergistisk multikomponentverkan. Jia Xiaobin föreslog komponentbaserad TCM: "komponenter" som basenheter, grupperade efter fysikalisk-kemiska/farmakologiska egenskaper, med definierade sammansättnings- och förhållandestrukturer. Vår grupp föreslog teorin om "komponentstruktur" [35]: TCM-materialbas är ett flerdimensionellt nätverk på flera nivåer; komponentinnehåll och förhållanden mellan komponenter är nyckelfaktorer för effektivitet. Därför bör ny TCM-forskning definiera effektkomponenter och representera helheten genom kända komponentgrupper [36]. Förtydligande av komponentstruktursfunktioner stöder standardisering, modernisering och internationalisering, och stöder biofarmaceutik före formulering och FoU för komponentinnovation.

Denna teori har tillämpats för att belysa materiella grunder för välkända läkemedel som t.exEpimedium (Yinyanghuo)[37] ochIsatis rot (Banlangen)[38], och att studera unika och överlägsna effektivitet hos medicinska material. Oavsett om det är en formel eller en enda ört, beror den totala effekten på komponentgrupper [39]. Att utforska djupare relationer inom och mellan grupper, kombinerat med upprepade farmakodynamiska tester och aktiv screening, kan identifiera komponentstrukturer med likvärdig eller överlägsen effektivitet jämfört med den ursprungliga stödjande rationella förenklingen och optimeringen [40]. Nätverksfarmakologi kan effektivt identifiera stora aktiva grupper och analysera hur strukturella förändringar stör sjukdomsnätverk, vilket i slutändan optimerar komponentförhållanden för överlägsen klinisk effekt.

3.2.3 Återupptäckt baserat på verkningsmekanism

Systembiologi och integrativ farmakologi visar att sjukdomsprogression ofta återspeglar obalans i komplexa biologiska nätverk. Effektiv intervention kräver att man avslöjar "multi-component-multi-target-multi-pathway"-nätverk och reglerar dem holistiskt [41]. I kombination med transkriptomik, proteomik, metabolomik och nätverksmodellering kan förutspådda resultat valideras och differentiella gener/metaboliter identifieras, vilket tolkar kompatibilitetsregler och kompatibilitetsförhållanden mellan effekt och material. Detta stöder återupptäckt av mekanismer och nya indikationer.

Ett klassiskt exempel är akademiker Chen Zhus team som dissekerar mekanismen förRealgar–Indigo naturalis formel (Fufang Huangdai Pian)för akut promyelocytisk leukemi på organ–cell–molekylär/gennivåer [42–43].

Modern farmakologi integrerar alltmer AI, omics-databaser och datautvinning, vilket ger energi till TCM-omutveckling. Ändå finns det begränsningar: databasbias, begränsad professionalism och brist på in vivo-information kan minska precisionen. Nätverksfarmakologi ger ofta bara preliminär optimering; den måste förstärkas genom in vitro/in vivo experiment och kliniska studier.

 

3.3 Forskningsstrategi under återinnovation

Återinnovation är det yttersta målet och löper genom hela utvecklingskedjan. Baserat på omvärdering och återupptäckt, kräver det kliniskt orienterad optimering på flera nivåer över behandling av läkemedelsmaterial, förberedelse av pre-formuleringsmaterial och slutlig tillverkningshöjande övergripande kvalitet.

3.3.1 Flernivåoptimering från medicinska materialkällor

Kina har enorma medicinska resurser och användning av flera ursprung är vanligt. Olika arter och regioner kan ha olika halter och förhållanden av aktiv substans, vilket påverkar produktens kvalitet och effektivitet. Djupgående textforskning och historisk verifiering av materia medicas ursprung är väsentliga: klargör historiska förändringar via klassiska texter [44–45], jämför skillnader efter ursprung och region, och välj lämpliga källor för att säkerställa kvalitet, säkerhet och konsekvens.

Efter att ha valt optimala källor är bearbetning ("paozhi") ofta nödvändig för att möta kliniska behov. Vetenskaplig paozhi förbättrar aktivitet och säkerhet; innovation inom bearbetning stöder industriell utveckling. Eftersom olika metoder kan orsaka förvirring, bör bearbetningen optimeras baserat på klassiska register och farmakopéprinciper, med konkreta parametrar definierade för att erhålla bearbetade bitar av hög kvalitet. Dessa kan användas direkt eller vidareförädlas till moderna råvaror.

Med framsteg inom extraktion, separation och rening har råmaterial utvecklats från pulver och extrakt till enskilda föreningar, komponentgrupper och effektiva sammansättningskluster. Den framtida trenden är förädlade råvaror med tydlig sammansättning, validerad effekt och stabilt innehåll. Komponentstrukturoptimering är central: analysera sammansättning och förhållande på flera nivåer; utföra farmakodynamisk utvärdering; skärm bästa strukturella förhållanden; och få överlägsen effektivitet komponentstrukturmaterialbaser [24]. Till exempel, Lou Fengchang et al. utvecklatsginkgolide injektionmed en total ginkgolidehalt på upp till 90 %, med stark marknadspotential och kliniskt värde för mild till måttlig hjärninfarkt [46].

3.3.2 Dosformsdesign baserad på biofarmaceutiska egenskaper

Oral administrering är vanligast för TCM; löslighet och permeabilitet styr absorption. Det biofarmaceutiska klassificeringssystemet (BCS) klassificerar läkemedel efter löslighet och intestinal permeabilitet. Att bygga sådana ramverk hjälper till att målinrikta förbättringar av biotillgänglighet och lösa dosformdesignutmaningar.

Med tanke på olika komponenters löslighet/permeabilitet utvecklade vår grupp en preliminärkomponent biofarmaceutik klassificeringssystem[47], tillämpar modern formuleringsteknologi för att förbättra lösligheten eller permeabiliteten och därmed utvecklingsförmågan och biotillgängligheten [48]. Eftersom TCM-formler innehåller många aktiva substanser med olika biofarmaceutiska egenskaper, bör doseringsformens design baseras påkomponent-struktur: designa frisättningsenheter enligt komponentens biofarmaceutiska egenskaper [49] och använda tekniker som multipartikulär tidsinställd/riktad frisättning [50] och pH-beroende gradientfrisättning [51] för att implementera programmerad frisättning och maximera effektiviteten. Till exempel ett tidsbaserat multi-unit release system förDachuanxiong formelförbättrat in vitro/in vivo-frisättningsbeteende, vilket möjliggör snabbare debut och längre underhåll genom optimerade kompatibilitetsförhållanden [52].

Framväxande formuleringsteknologier ger starkare teoretiskt och tekniskt stöd för ny TCM FoU. I praktiken bör väg och doseringsform matcha specifika effektsubstanser och kliniska mål, och bör även möta industrialiseringsbehov.

3.3.3 Optimering av förbearbetning och tillverkning

Tillverkning är nyckelstadiet för kvalitetskontroll. Pålitliga processer krävs för att producera högkvalitativa, högeffektiva preparat. Analysera först varje örts egenskaper och komponentinteraktioner; designa sedan processvägar som överensstämmer med indikationer och traditionell användning för att säkerställa effektivitet och kontrollerbar säkerhet. Förbättrade processer måste visa säkerhet och effektivitet, höja produktkvaliteten och uppfylla kraven i industriell skala.

Modern processoptimering använder kemisk profilering med datautvinningsalgoritmer och design-of-experiment-metoder (ortogonal, svarsyta, enhetlig design). För produkter med oklar materialbas kan strategier för omvärdering/återupptäckning informera processoptimering och kvalitetskontroll. Till exempel möjliggjorde komponentstrukturteori multidimensionell dynamisk kvalitetskontroll förDanshen infusionspreparat, förbättra kvalitet och säkerhet [53]. Utvärderingsindex måste dock vara rationella: enbart fokus på anrikning kan också koncentrera giftiga komponenter. Processdesign bör innefatta både farmakodynamiska och toxikologiska effektmått.

4. Slutsatser och synsätt: hur man förvandlar "arv" till modern konkurrensfördel

En återinnovationsstrategi byggd på omvärdering och återupptäckt är en viktig framtida riktning för TCM-innovation. Sekundär utveckling kan systematiskt identifiera substansmönster för effektivitet, upptäcka giftiga substanser, klargöra in vivo disposition av huvudkomponenter och höja holistisk kvalitetskontroll. Med stödjande nationell policy växer fler teknologier och metoder som är anpassade till klassiska recept, kliniskt effektiva recept och sekundär utveckling fram. Samtidigt som man tar till sig ny teknik måste resultatet fortfarande visa sigkliniskt värde, med starkt fokus påsäkerhet, effektivitet och patientföljsamhet, och FoU-djup skräddarsytt efter produkttyp och marknadsbehov.

För närvarande fokuserar omvärdering av TCM ofta på kliniska högriskpreparat och större produkter, utvärdering av effektivitet, säkerhet och kvalitetskontroll för att stödja klinisk säkerhet och tillverkningskvalitet. På grundval av detta kan integration av nätverksfarmakologi, transkriptomik, nätverksfarmakoforer och andra tillvägagångssätt mer systematiskt avslöja aktiva materialbaser, avslöja potentiella aktiva substanser eller överlägsna komponentgrupper, optimera formler, utöka nya indikationer och driva nyinnovation.

Trots stark industritillväxt är begränsningar i innovationsteknik och låga FoU-investeringar fortfarande viktiga flaskhalsar. För beprövade, tillförlitliga traditionella läkemedel kan sekundär utveckling öka det vetenskapliga innehållet, skärpa den kliniska positioneringen och förbättra formuleringsteknologin och produktkvaliteten. Sekundär utveckling kan också spara resurser, förbättra effektiviteten och höja värdet genom att förbättra kvaliteten, förtydliga terapeutiska effekter och minska biverkningar.

Det här dokumentet går igenom de senaste hotspots i sekundär utveckling, analyserar godkännandetrender, sammanfattar metoder och föreslår en handlingsbar strategi:använda omvärdering för att avslöja verkliga problem och verkligt värde; använda återupptäckt för att identifiera överlägsna ämnen och optimerade strukturer; använda återinnovation för att återuppbygga kvalitet och produktkonkurrenskraft- i slutändan möjliggör modernisering av hög kvalitet.

Intressekonflikt:Alla författare förklarar ingen intressekonflikt.

 

Referenser

[1] National Medical Products Administration. Meddelande om utfärdande avSärskilda föreskrifter om registreringshantering av traditionell kinesisk medicin(Meddelande nr. 20, 2023) [EB/OL]. (2023-02-10) [2024-06-28]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/xzhgfxwj/20230210173401120.html.
[2] National Medical Products Administration. Läkemedelsdatabas [EB/OL]. [2024-06-28]. https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/home-index.html?3jfdxVGGVXFo=1709980197301#category=yp.
[3] Center for Drug Evaluation, NMPA. Godkända sorters informationsdatabas [EB/OL]. [2024-06-28]. https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d.
[4] Wang T, Zhou G, Zhao B, et al. Strategianalys av TCM nytt läkemedel FoU [J].China New Drugs Journal, 2017, 26(8): 865–871.
[5] Chen Y, Ling X, Li C, et al. Forskningsidéer om post-marketing klinisk omvärdering av TCM [J].China New Drugs Journal, 2021, 30(24): 2262–2267.
[6] National Medical Products Administration. Meddelande om säkerhetsomvärdering av TCM-injektioner [EB/OL]. (2009-07-16) [2024-06-28]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20090716152101457.html.
[7] Yan H, Chen X, Zhang Z, et al. Diskussion om TCM-forskningsmodell baserad på komponenter och "komponentstruktur"-teori [J].Traditionella kinesiska och växtbaserade droger, 2015, 46(8): 1103–1110.
[8] Zhang Y, Shi Z, Shi J, et al. Analys av "Sho-saiko-to incident" och "urgamla formler för moderna sjukdomar kan vara oförenliga" [J].Journal of Traditional Chinese Medicine, 2021, 36(6): 1172–1175.
[9] Yu Y, Li B, Liu J, et al. Evidensbaserad och multi-omics nätverksanalys för exakt klinisk positionering av kinesiska patentläkemedel: Qizhi Tongluo Capsules [J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulas, 2024, 30(3): 98–104.
[10] Gao Q, Qin K, Wang Y. Association regelanalys av negativa reaktionsfaktorer av Reduning Injection [J].Läkemedel & klinik, 2023, 38(4): 962–968.
[11] Ma Z. Klinisk studie om effektivitet och säkerhet av Shenfu Injection för septisk chock (yang qi kollaps syndrom) [D]. Peking: Beijing University of Chinese Medicine, 2023.
[12] Zhang Y, Xu X, Li F, et al. Implikationer av verklig forskning för rationell tillämpning av erfarenheter från mänsklig användning i TCM-utveckling av nya läkemedel i Kina [J].China Food & Drug Administration Magazine, 2022, (4): 35–42.
[13] An N, Han L, Chen P. Tankar om verklig forskning för nya TCM-läkemedel under "trekombinations"-bevissystemet [J].China New Drugs Journal, 2022, 31(14): 1359–1363.
[14] Li Y, Wu B, Gao M. Förslag på FoU-status för klassiska berömda formelberedningar [J].Kinesisk traditionell patentmedicin, 2024, 46(7): 2488–2492.
[15] Cheng X, Jia X, Feng L, et al. Sekundära utvecklingsidéer för stora TCM-varianter baserade på systemteori [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2013, 38(24): 4369–4374.
[16] Li S, Zhang B. Traditionell kinesisk medicin nätverksfarmakologi: teori, metodik och tillämpning [J].Chinese Journal of Natural Medicines, 2013, 11(2): 110–120.
[17] Zeng J, Chen P, Dai Y, et al. Risk-nytta och säkerhetsutvärdering av klassiska berömda formelföreningsberedningar [J].Farmakologi och kliniker för kinesisk materia medica, 2022, 38(1): 209–218.
[18] Liu Y, Han S, Feng Q, et al. Bestämning av aristolochic syra A och B i TCM med UPLC-ESI triple quadrupole MS [J].Chinese Journal of Chromatography, 2011, 29(11): 1076–1081.
[19] Zhao Y, Wang C, Han Y, et al. Nyckelfrågor och framtidsutsikter i moderniseringsforskningen av TCM [J].Kinas apoteksguide, 2011, 9(4): 123–126.
[20] Tu P, Shi S, Jiang Y. Idéer och metoder för forskning på materiell basis av TCM [J].Traditionella kinesiska och växtbaserade droger, 2012, 43(2): 209–215.
[21] Li C, Lu M, Liao J, et al. Systematisk screening och identifiering av kemiska komponenter i Qikui Granulat baserat på UPLC-QTOF-MS/MS [J].Journal of Nanjing University of Chinese Medicine, 2023, 39(1): 57–69.
[22] Li J. Identifiering av effektivitetsämnen och kvalitetskontrollmodell av Huanglian baserad på komponent knock-out/knock-in [D]. Kunming: Kunming University of Science and Technology, 2013.
[23] Kong W. Preliminär studie av effektivitetssubstansidentifiering och kvalitetskontrollmodell av Niuhuang baserad på komponent knock-out/knock-in [D]. Chengdu: Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 2011.
[24] Yang B, Feng L, Jia X. Kvalitetsutvärderingsstrategi för TCM-preparat baserad på "komponentstruktur"-egenskaper [J].Traditionella kinesiska och växtbaserade droger, 2019, 50(17): 4003–4007.
[25] Zhu H, Liu T, Li P, et al. Omvärdering av förberedelseprocesser i Shuanghuanglian-serien [J].Kinesisk traditionell patentmedicin, 2017, 39(05): 1087–1090.
[26] Liu T, Feng J, Li P, et al. Jämförelse av fyra processer för Yuanhu Zhitong-serien [J].Kinesisk traditionell patentmedicin, 2017, 39(4): 851–854.
[27] Wang K, Gao L, Qin X, et al. Forskningsframsteg om färgskillnad och säkerhet för TCM-injektioner [J].Traditionella kinesiska och växtbaserade droger, 2019, 50(9): 2219–2223.
[28] Wu Y, Jin S. Framsteg på farmakologi, farmakokinetik och analytiska metoder för polysorbat 80 [J].Kinesiska läkemedelsaffärer, 2008, 22(8): 717–720.
[29] Ye L, Xiong Z, Sun E, et al. Nyckelteknologier för doseringsformdesign av flytande TCM-beredningar: löslighet och solubilisering av komponenter [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2022, 47(12): 3166–3174.
[30] Wu Y, Lü S, Li Y, et al. Separation och karakterisering av nano-fas i Baihu Decoction [J].Kinesiska arkiv för traditionell kinesisk medicin, 2021, 39(12): 121–124.
[31] Wu C, Zhang Y, Yin B, et al. Klinisk studie på ny indikation av Jingqianping Granulat för klimakteriets syndrom [J].Kinesisk traditionell patentmedicin, 2009, 31(11): Suppl. 7–Suppl. 8.
[32] Liu Y, Sun M, Zhao Y, et al. Ansökningsstatus och överväganden av nätverksfarmakologi vid ompositionering av TCM-läkemedel [J].Chinese Journal of Evidence-Based Medicine, 2017, 17(11): 1344–1349.
[33] Zhang W, Wu H, Yu X, et al. Nätverksfarmakologi-baserad exakt klinisk positionering och aktiv komponentstudie av Gualou Xiebai Banxia Decoction [J].Komplexa system och komplexitetsvetenskap, 2018, 15(1): 2–10.
[34] Liang XJ, Li HY, Li S. Ett nytt nätverksfarmakologiskt tillvägagångssätt för att analysera traditionella växtbaserade formler: LiuWei-Di-Huang-pillret som fallstudie [J].Molecular BioSystems, 2014, 10(5): 1014–1022.
[35] Jia X, Yang B, Feng L, et al. Gränser inom TCM-läkemedel: teknisk grund och viktiga vetenskapliga frågor om komponentformulering [J].Acta Pharmaceutica Sinica, 2018, 53(12): Infoga 1–Infoga 2.
[36] Ke Z, Hou X, Qiu H, et al. Utvecklingsidéer för moderna TCM-preparat baserade på komponentstrukturteori [J].Journal of Chinese Medicinal Materials, 2017, 40(11): 2736–2739.
[37] Li M, Sun E, Xu F, et al. Förändringar i flavonoidkomponenter i Epimedium före och efter bearbetning baserat på UPLC-Q/TOF-MS [J].Traditionella kinesiska och växtbaserade droger, 2020, 51(11): 2900–2907.
[38] An Y, Jia X, Yuan H, et al. Forskningsidéer på antiviralt material baserat på Banlangen [J].Traditionella kinesiska och växtbaserade droger, 2008, 39(4): 616–619.
[39] Jia X, Liu G, Chen Y, et al. Materialbas för Prunella-släktet för förebyggande/behandling av lungcancer baserad på komponentstrukturteori [J].Journal of Chinese Medicinal Materials, 2010, 33(07): 1105–1109.
[40] Liu D, Feng L, Song J, et al. Forskningsidéer och strategier för komponent holistiskt biofarmaceutiskt klassificeringssystem [J].Traditionella kinesiska och växtbaserade droger, 2017, 48(23): 4831–4835.
[41] Chen J, Gu J, Wang C, et al. Komponentstruktur TCM och nätverksfarmakologi: systematisk holistisk reglering av patologiska mekanismnätverk [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2015, 40(4): 758–764.
[42] Wang L, Zhou GB, Liu P, et al. Dissektion av mekanismer för kinesisk medicinsk formel Realgar-Indigo naturalis som en effektiv behandling för promyelocytisk leukemi [J].PNAS, 2008, 105(12): 4826–4831.
[43] Zhang QY, Mao JH, Liu P, et al. En systembiologisk förståelse av de synergistiska effekterna av arseniksulfid och Imatinib vid BCR/ABL-associerad leukemi [J].PNAS, 2009, 106(9): 3378–3383.
[44] Zhang X, Zhang Z, Lin X, et al. Nyckeltekniska frågor i utvecklingen av klassiska berömda formelpreparat [J].Traditionella kinesiska och växtbaserade droger, 2021, 52(21): 6724–6731.
[45] Sun X, Yang B, Li Y. Framsteg i kvalitetsutvärdering av multi-origin TCM [J].Traditionella kinesiska och växtbaserade droger, 2024, 55(12): 4214–4224.
[46] Lou F, Ling Y, Tang Y, et al. Separation, rening och strukturell identifiering av ginkgolider [J].Chinese Journal of Natural Medicines, 2004, 2(1): 11–15.
[47] Yu D, Liu D, Zhang Z, et al. Designtekniker för TCM-komponentdosformer baserade på biofarmaceutiska egenskaper [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2012, 37(19): 2993–2996.
[48] ​​Hou X, Wang G, Qiu H, et al. Innovativ TCM-formuleringsteknologi med komponentstruktur för hög biotillgänglighet [J].Traditionella kinesiska och växtbaserade droger, 2017, 48(16): 3280–3287.
[49] Liu D, Yu D, Sun E, et al. Konstruktion av TCM-komponenter och komponentbiofarmaceutikklassificeringssystem [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2012, 37(19): 2997–3000.
[50] Song HT, Zhang Q, Wang HJ, et al. Framställning av Shuxiong-kapslar med fördröjd frisättning med multipartikulär tidskontrollerad explosionsteknologi [J].Pharmazie, 2007, 62(5): 372–377.
[51] Tang X, Tian XL, Ci L. Beredning och utvärdering av pH-beroende gradientfrisättningspellets för TCM [J].Läkemedelsutveckling och Industriapotek, 2004, 30(10): 1079–1087.
[52] Wei Y, Zhang N, Lin X, et al. In vitro-frisättningsegenskaper och råttfarmakokinetik för ett frisättningssystem med flera enheter för Dachuanxiong-formel [J].Acta Pharmaceutica Sinica, 2011, 46(9): 1150–1155.
[53] Feng L, Zhang M, Gu J, et al. Multidimensionell dynamisk kvalitetskontroll av Danshen-preparat baserad på komponentstrukturteori [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2013, 38(21): 3622–3626.