Regional åldersrelaterad atrofi efter screening för preklinisk Alzheimers sjukdom

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Lauren N. Koenig, et al

Abstrakt:

Hjärnatrofi uppstår vid åldrande även i frånvaro av demens, men det är oklart i vilken utsträckning detta beror på oupptäckt prekliniskAlzheimerssjukdom. Här undersöker vi en tvärsnittskohort (åldrar 18-88) fri från den förvirrande påverkan av prekliniskaAlzheimerssjukdom, såsom fastställts av amyloid PET-skanningar och tre års klinisk utvärdering efter avbildning. Vi bestämmer den regionala styrkan hos åldersrelaterad atrofi med hjälp av linjär modellering av hjärnvolymer och kortikala tjocklekar med ålder. Åldersrelaterad atrofi sågs i nästan alla regioner, med de största effekterna i temporalloben och subkortikala regionerna. Vid modellering av ålder med den uppskattade derivatan av utjämnade åldrandekurvor, fann vi att temporalloben minskade linjärt med åldern, subkortikala regioner minskade snabbare vid senare åldrar och frontala regioner minskade långsammare vid senare åldrar än under medelåldern. Detta åldersderivatmönster skilde sig från det linjära måttet på åldersrelaterad atrofi och var signifikant associerat med ett mått på myelin. Atrofi skilde sig inte detekterbart från en preklinisk Alzheimers sjukdomskohort när åldersintervallen matchades.

Nyckelord: Normalt åldrande, Volumetris, PreclinicalAlzheimerssjukdom, magnetisk resonanstomografi (MRT)

Klicka här för att få mer information om Cistanche for Anti Alzheimers Disease

1. Introduktion

Äldre vuxna utgör en allt större del av vårt samhälle, vilket gör forskning om hjärnans åldrande viktig för folkhälsan. Cerebral atrofi associerad med åldrande är särskilt ett problem på grund av dess samband med kognitiv försämring, oberoende av kända neurodegenerativa sjukdomar (Armstrong et al., 2020; Fletcher, Gavett, et al., 2018). Tidigare studier har visat regional variation och icke-linjära förändringar i denna atrofi som inträffar med åldern. I allmänhet visar dessa studier den starkaste atrofin i frontala och temporala regioner, och ett mönster av accelererad atrofi i temporala regioner (Irwin et al., 2018; Lockhart & De Carli, 2014). Det har antagits att dessa icke-linjära regionala mönster delvis kan bero på ökningar i cerebral myelinisering i mitten av livet, vilket orsakar uppkomsten av minskad grå substansdensitet (Irwin et al., 2018). Myelin kan emellertid också fungera som en proxy för andra regionala egenskaper hos hjärnan, såsom intrakortikal kretskomplexitet och aeroba glykolysnivåer (Glasser et al., 2014).

Åtgärder för åldersrelaterad atrofi kompliceras av rikliga störande faktorer som är inneboende i studier av åldrande. En viktig faktor är hjärt-kärlsjukdom, med atrofi som korrelerar med vit substans hyperintensitet (Coutu et al., 2017; Habes et al., 2021), högt blodtryck (Armstrong, An, et al., 2019; Lockhart & DeCarli, 2014) och diabetes (Hamed, 2017; Suzuki et al., 2019). Vissa studier indikerar köns- eller könsskillnader i åldersrelaterad atrofi, med större atrofi hos män för utvalda regioner (Armstrong, Huang, et al., 2019; Chételat et al., 2010; Jack et al., 2015; Lockhart & DeCarli, 2014; Wang et al., 2019). Dessutom har apolipoprotein E ε4 (APOE4) - den största genetiska riskfaktorn för sporadisk Alzheimers sjukdom (AD) - också associerats med högre frekvenser av atrofi även hos oskadade (Armstrong, An, et al., 2019; Erten-Lyons et al. al., 2013; Irwin et al., 2018; Kelly et al., 2018; Mishra et al., 2018; Raz et al., 2010; Smith et al., 2012). En tidigare studie har visat att denna effekt av APOE4 är kopplad till ökande amyloidnivåer, vilket tyder på det prekliniska stadiet avAlzheimerssjukdom(Mishra et al., 2018).

Preklinisk AD kännetecknas av frånvaron av kognitiva symtom och närvaron av parenkymavlagringar av amyloidpeptid, ett av kännetecknen för AD. Trots sambandet med atrofi (Becker et al., 2011; Chételat et al., 2012; Dickerson et al., 2009; Fagan et al., 2009; Fjell et al., 2010; Fletcher et al., 2016; Fletcher, Filshtein, et al., 2018; Oh et al., 2014; Pettigrew et al., 2017; Schott et al., 2010; Storandt et al., 2009; Xie et al., 2020), preklinisk AD kan endast detekteras på individuell basis med hjälp av mått på amyloid. Som sådan går det ofta oupptäckt i studier av åldrande befolkningar och kan vara förorenande resultat. Till exempel har screening av deltagare med preklinisk AD visat sig minska variabilitet och åldersrelaterad nedgång i neuropsykologiska tester (Hassenstab et al., 2016) och funktionella anslutningsmått i vilotillstånd (Brier et al., 2014). Det är dock oklart om denna förvirring sträcker sig till mått på atrofi

Tidigare studier har bedömt effekten av oupptäcktAlzheimerspatologi (Armstrong, Huang, et al., 2019; Fjell, McEvoy, et al., 2013; Fjell, Westlye, et al., 2014; Fjell, McEvoy, et al., 2014; Knopman et al., 2013), använda antingen mått på amyloidpatologi eller longitudinell spårning för att säkerställa att ingen kognitiv funktionsnedsättning utvecklas. Provstorlekarna var dock små i dessa studier och screening använde longitudinell spårning eller amyloidmått separat. I denna studie använder vi kognitivt normala deltagare från longitudinellaAlzheimerssjukdomstudier, vilket gör att vi kan screena en stor kohort för prekliniskaAlzheimerssjukdomanvänder både amyloid PET och longitudinell spårning av kognition hos samma individer. Med hjälp av denna screenade kohort mäter vi åldersrelaterade volymetriska förändringar i hjärnan som inträffar oberoende av prekliniskaAlzheimerssjukdom.

2. Metoder

2.1. Deltagarna

De n=383 deltagarna i Normal Aging Cohort kom från två databaser med öppen källkod: Open Access Series of Imaging Studies (OASIS) (LaMontagne et al., 2019) och Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN). De n=115 deltagarna i den prekliniska AD-kohorten var alla från OASIS. Alla procedurer i denna retrospektiva studie var HIPAA-kompatibla och godkända av Washington University Institutional Review Board; informerat samtycke erhölls för alla deltagare.

Både det normala åldrandet och det prekliniskaAlzheimerssjukdomKohorter inkluderade endast deltagare som utvärderades som "kognitivt normala" eller "ingen demens" i sin kliniska bedömning och som hade en global Clinical Dementia Rating (CDROM) (Morris, 1993) på 0 inom 1 år efter magnetisk resonanstomografi (MRT). Normal Aging Cohort, som har beskrivits tidigare (Koenig et al., 2020), inkluderade endast deltagare som förblev CDR 0 i minst 3 år efter MRT. Deltagare över 45 år inkluderades endast om de dessutom hade en negativ amyloid PET-skanning (definierad i avsnitt 2.4) inom 1 år efter deras MRT. Den longitudinella CDR-skanningen och negativ amyloid PET-skanning begränsade möjligheten att deltagarna i den normala åldrandekohorten var i det prekliniska stadiet av Alzheimers sjukdom. Den prekliniska AD-kohorten skilde sig från den normala åldrandekohorten genom att den krävde en positiv amyloid PET-skanning och inte krävde longitudinell CDR-bedömning.

Medan Normal Aging Cohort inkluderade deltagare från DIAN, en studie på autosomal dominant Alzheimers sjukdom orsakad av sällsynta mutationer, inkluderades endast icke-mutationsbärare (kontrollgruppen). DIAN användes på grund av dess likhet med studier i OASIS-databasen och för att DIAN har tillgängliga amyloid-PET-data i åldersintervallet 45-60. Jämfört med OASIS-deltagare i det överlappande åldersintervallet (ålder 42-59), fanns det inga skillnader i volymetriska data efter flera jämförelser (avsnitt 2.6 och tilläggstabell S1). Både OASIS och DIAN inkluderar självrapporterad ras och kön. Vi använder termen kön och inte kön för att matcha terminologin i frågeformuläret, men deltagarna erbjöds endast "man" och "kvinna" som alternativ, och kön bedömdes inte separat.

2.2. Klinisk bedömning

Erfarna läkare, blindade för amyloidstatus, utvärderade varje deltagare med avseende på möjligheten av en klinisk diagnos av demens, och endast de som ansågs vara kognitivt normala inkluderades i denna studie. Deras bedömning, som beskrivits tidigare (Morris et al., 2006), integrerade resultat från en semistrukturerad intervju som genomfördes med deltagaren och en kunnig källa, en noggrann neurologisk undersökning och mätningar av kognitiv funktion vid sängkanten (inklusive Mini-Mental State Exam) (MMSE) (Folstein et al., 1975) bland andra).

2.3. MR-avbildning

MR-avbildningsparametrarna för OASIS är ungefärliga på grund av mångfalden av studier som ingår. Skannerstyrkan var främst 3T (n=19 var 1,5T) inom OASIS, medan DIAN var 3T. OASIS T1- viktade bilder (MPRAGE) hade primärt 2 uppsättningar parametrar. Den första använde TR=2.3 s, TE=3.16 ms, TI=1 s, en vändvinkel på 8 grader och en rumslig upplösning på 1 × 1 × 1. andra använd TR=2,3 s, TE=2,95 ms, TI=0,9 s, en vändvinkel på 9 grader och en rumslig upplösning på 1 × 1 × 1 eller 1 × 1 × 1,2 mm3. DIAN T1-skanningar hade TR=2,3 s, TE=2,95 ms, TI=0,9 s, en vändvinkel på 9 grader och en rumslig upplösning på 1 × 1 × 1,2 mm3.

Volumetriska T{{0}}vägda bilder genomgick regional vävnadssegmentering med FreeSurfer (version 5.0 eller 5.1 för 1.5T-skanningar och version 5.3 för 3T-skanningar) (Fischl, 2012). Regionala volymer (kortikala och subkortikala) justerades för huvudstorlek med en regressionsmetod med användning av intrakraniell volym (Buckner et al., 2004). Vänster och höger hemisfäriska data kombinerades genom att summera volymer och genomsnittliga kortikala tjocklekar.

2.4. PET-avbildning

[11C]-Pittsburgh förening B användes som amyloidspårämne för indiska deltagare, med en dos på ~15 mCi, och data samlades in 40-70 minuter efter injektion. Inom OASIS avbildades 287 deltagare med användning av [11C]-Pittsburgh förening B, med en dos på ~13 mCi och data samlades in 30-60 minuter efter injektion. De återstående 75 deltagarna avbildades med Florbetapir ([18F]-AV45), med en dos på ~10 mCi, och data samlades in 50-70 minuter efter injektion.

PET-bilder bearbetades med en intern pipeline med användning av FreeSurfer-härledda regioner (Su, 2014/2021) och en cerebellär cortex-referensregion. Signalspillover åtgärdades med partiell volymkorrigering, särskilt med en regional spridningsfunktion (geometrisk överföringsmatris) teknik baserad på skannerpunktspridningsfunktionen och det relativa avståndet mellan regioner (Su et al., 2013, 2015). Det genomsnittliga kortikala standardupptagsvärdet med tillämpad regional spridningsfunktion (SUVR rsf) definierades som den genomsnittliga SUVR rsf från precuneus, prefrontal cortex, gyrus rectus och laterala temporala regioner (Su et al., 2019).

En negativ amyloid PET-skanning definierades som att den hade en genomsnittlig kortikal SUVR rsf<1.42><16.4) for="" [11c]-pittsburgh="" compound="" b="" pet="" or="" suvr=""><1.19><20.6) for="" florbetapir="" pet.="" the="" centiloid="" conversion="" process,="" used="" to="" more="" easily="" compare="" the="" two="" amyloid="" tracers,="" is="" documented="" in="" detail="" in="" the="" initial="" centiloid="" paper="" (klunk="" et="" al.,="" 2015),="" with="" specifific="" equations="" in="" follow-up="" papers="" (su="" et="" al.,="" 2018,="" 2019).="" harmonization="" procedures="" such="" as="" this="" are="" imperfect,="" and="" so="" to="" remain="" as="" accurate="" as="" possible="" we="" used="" cutoffs="" determined="" individually="" for="" each="" tracer="" and="" then="" converted="" into="" centiloid,="" as="" opposed="" to="" a="" unified="" centiloid="">

2.5. T1w/T2w myelinkartor

Denna studie använder en rumslig karta över förhållandet mellan T1w/T2w-bildintensiteter i en kohort av 1071 friska unga vuxna (åldrar 22- 37, medel 29) från Human Connectome Project (Glasser et al., 2014, 2016a,b ; Glasser och Van Essen, 2011). Den ursprungliga kartan togs i medeltal inom varje region i Desikan-Killiany-atlasen som användes av FreeSurfer för att möjliggöra jämförelse. Tidigare arbete har visat att detta förhållande korrelerar med myelininnehållet i hjärnbarken på grund av skillnader i lipider, fritt och myelinbundet vatten och järninnehåll (Glasser & Van Essen, 2011).

2.6. Statistik

Vi undersökte först om kön, MMSE, APOE4, ras och utbildning påverkade linjära modeller för varje regional volym (efter normalisering för intrakraniell volym) och varje kortikal tjocklek i den normala åldrandekohorten. En separat linjär modell kördes för varje faktor och regional volym- eller tjockleksparning, med en BonferroniHolm, korrigerad p < 0.05="" ansågs="" signifikant.="" bonferroni-holm,="" som="" gradvis="" anpassar="" signifikanströskeln,="" gjordes="" separat="" för="" var="" och="" en="" av="" de="" fem="" faktorerna="" och="" över="" de="" 101="" undersökta="" hjärnregionerna.="" ras="" i="" denna="" studie="" var="" självrapporterad="" och="" binariserad="" till="" kaukasier="" och="" icke-kaukasier="" på="" grund="" av="" den="" relativt="" lilla="" andelen="" icke-kaukasiska="" deltagare.="" eftersom="" få="" signifikanta="" korrelationer="" observerades="" för="" någon="" av="" dessa="" faktorer,="" inkluderade="" vi="" inte="" dessa="" kovariater="" i="" de="" återstående="">

Därefter modellerade vi varje regional volym och tjocklek efter ålder. Vi använde de resulterande standardiserade koefficienterna (vikter) för att jämföra styrkan och riktningen av åldersrelaterad atrofi över regioner. Vi tog sedan upp icke-linjära förändringar som inträffar med åldern med hjälp av den uppskattade derivatan av normala åldrandekurvor. Normala åldrandekurvor bestämdes genom att jämna ut normala åldrandekohortens data för varje FreeSurfer-region med en lokalt viktad spridningsplots jämnare regression, vilket resulterade i en ickelinjär uppskattning av åldersrelaterad atrofi. Genom att korrelera ålder med den uppskattade derivatan vid varje ålder uppskattar vi mönstret av åldersrelaterad atrofi över hela livslängden. Vi visar exempel på dessa normala åldrandekurvor och deras uppskattade derivator i Fig. 1. Eftersom dessa är tvärsnittsdata är den uppskattade derivatan förändringen i regionens utjämnade medelvärde efter ålder, inte en individuell deltagares bana över tid. Som med den tidigare analysen korrigerade vi igen varje uppsättning p-värden för flera jämförelser över de 101 regionerna med Bonferroni-Holm.

Fig. 1. Exempel på regioner i den normala åldrandekohorten. Fig. 2 visar regionala kartor över de standardiserade vikterna från de linjära modellerna som används för att bedöma åldersrelaterad atrofi. Fig. 2A visar den totala ålderseffekten, hämtad från en direkt jämförelse av deltagarnas ålder och regional volym/tjocklek (blå linje i Fig. 1A-D). En mörkare lila indikerar mer atrofi med åldern, medan gul indikerar brist på atrofi. Fig. 2B visar mönstret av atrofi med ålder, taget från associeringen av åldersderivatan med ålder (blå linje i fig. 1E-F). Blått i fig. 2B indikerar regioner vars atrofi blir mindre allvarlig när åldern ökar, medan rött indikerar regioner vars atrofi accelererar vid senare åldrar. För att bibehålla färgscheman visas sidokamrarna med ett omvänt tecken.

De 34 betavärdena för var och en av de fyra resulterande kortikala kartorna (från linjära modeller av kortikala volymer eller tjocklekar; som förutspåtts av ålder eller åldersderivat) korrelerades med myelinkartan som beskrivs ovan. Eftersom detta är en rumslig korrelation användes Spearmans rangkorrelation. För att upprätthålla konsistens korrigerades dessa p-värden också för flera jämförelser över 4-parningarna med Bonferroni-Holm.

Slutligen använde vi linjära modeller för att bedöma effekten av amyloid på regionala volymer och tjocklekar. Den prekliniska AD-kohorten (amyloidpositiv) och deltagarna över 60 år i den normala åldrandekohorten kombinerades och en linjär modell kördes för varje region med användning av ålder, amyloidpositivitet och deras interaktion. Denna process upprepades också genom att ersätta amyloidpositivitet med ett kontinuerligt mått på amyloid (Centiloid). Varje uppsättning p-värden korrigerades för flera jämförelser över de 101 regionerna med hjälp av Bonferroni-Holm.

3. Resultat

3.1. Demografi

Demografi för både kohorter och delmängden av den normala åldrandekohorten över 60 år listas i tabell 1. Som förväntat hade den normala åldrandekohorten en lägre frekvens av APOE4-alleler och lägre amyloidnivåer än den prekliniska AD-kohorten. Inga regioner i den normala åldrandekohorten visade signifikanta samband med APOE4-status, MMSE eller utbildningsår, och få regioner visade signifikanta samband med kön eller ras efter korrigering för flera jämförelser (kompletterande tabell S1). Som sådan justerade de senare analyserna inte för dessa faktorer.

Signifikanta skillnader efter kön observerades i intrakraniell volym ({{0}}.601, korrigerad p < 0,001),="" fusiform="" volym(="0.200,korrigerad" korrigerad="" p="" {="" {6}}.008),="" frontal="" polvolym="" (="0.182,p=0.03)," lateral="" occipital="" volym="" (="0.178," p="0.04" ),amygdalavolym="" (="0.230," korrigerad="" p="">< 0.001)="" och="" lateralventrikelvolym="" (="-0.197," p="0.01)." signifikanta="" skillnader="" per="" ras="" var="" i="" cuneus="" volym="" (="0.186," p="0.03)," inferiortemporal="" volym="" (="0.182," p="0.04)," lateral="" occipital="" volym="" (="0.198," s="0.01)," medeltidsvolym="" (="0.220," s="0.001)" och="" optisk="" chiasmvolym="" (="" {{40}="" }.195,="" sid="0.01)." i="" dessa="" modeller="" indikerar="" en="" positiv="" vikt="" större="" volymer="" eller="" tjocklekar="" hos="" män="" respektive="">

3.2. Regional variation i styrkan av åldersrelaterad atrofi

Nästan alla regioner visade ett signifikant samband mellan atrofi och ålder i den normala åldrandekohorten (kompletterande tabell S2). De enda icke-signifikanta regionala måtten var kaudal främre cingulattjocklek, entorhinal volym, temporal polvolym, corpus callosum posterior volym, intrakraniell volym, total subkortikal grå substansvolym och femte ventrikelvolymen (cavum septum pallidum). Medan volymetriska mått på de återstående regionerna var signifikant associerade med ålder, varierade styrkan i det förhållandet. De starkaste ålderseffekterna sågs i temporalloben och subkortikala regionerna (Fig. 2A). Av de regioner och kompositer som inte avbildas i Fig. 2A, visade sammanfattningsmått såsom total cortexvolym och total grå substansvolym också några av de starkaste ålderseffekterna (kompletterande tabell S2).

Fig. 2. Regionala kartor över åldersrelaterad atrofi. Fig. 2 visar regionala kartor över de standardiserade vikterna från de linjära modellerna som används för att bedöma åldersrelaterad atrofi. Fig. 2A visar den totala ålderseffekten, hämtad från en direkt jämförelse av deltagarnas ålder och regionala volym och/eller tjocklek (blå linje i Fig. 1A-D). En mörkare lila indikerar mer atrofi med åldern, medan gul indikerar brist på atrofi. Fig. 2B visar mönstret av atrofi med ålder, taget från associeringen av åldersderivatan med ålder (blå linje i fig. 1E-F). Blått i fig. 2B indikerar regioner vars atrofi blir mindre allvarlig när åldern ökar, medan rött indikerar regioner vars atrofi accelererar vid senare åldrar. För att bibehålla färgscheman visas sidokamrarna med ett omvänt tecken. (För tolkning av referenserna till färg i denna figurförklaring hänvisas läsaren till webbversionen av denna artikel.)

3.3. Regional variation i icke-linjära mönster av åldersrelaterad atrofi

Det föregående avsnittet använde standardiserade vikter från linjära modeller för att jämföra styrkan i sambandet mellan ålder och regional volym. Välj regioner som minskat på ett linjärt sätt. Många regioner visade icke-linjära mönster, med atrofi som såg ut att accelerera eller bromsa vid äldre åldrar. Vi bedömde det icke-linjära mönstret för varje region genom att jämna ut våra data för att skapa normala åldrandekurvor och sedan uppskatta derivatan av den kurvan vid varje ålder. Fig. 1 visar exempel på dessa normala åldringskurvor och motsvarande uppskattade derivator.

Nästan alla regioners åldersderivat visade ett signifikant samband med ålder (kompletterande tabell S2). De regioner som visade icke-signifikanta korrelationer av ålder var banker av den överlägsna temporala sulcustjockleken, fusiform tjocklek och pars opercularis volym. Icke-signifikans, i detta fall, indikerar inget samband, dvs graden av atrofi förändrades inte linjärt över åldersintervallet, vilket tyder på linjär nedgång eller ingen atrofi med åldern. Styrkan hos associationen mellan ålder och åldersderivatan, återigen representerad med hjälp av vikter, visas spatialt i fig. 2B och framstår som skild från åldersassociationsmönstret i fig. 2A. Av de regioner som uppvisade den mest åldersrelaterade atrofin visade den temporala cortex en generell linjär nedgång med åldern, medan atrofi i subkortikala regioner verkar accelerera med åldern. Däremot verkar frontala regioner visa högre grad av atrofi i mitten av livet i motsats till sent i livet. Av de regioner som inte är avbildade i Fig. 2B, stack corpus callosum ut som en region som var stabil vid yngre åldrar som atrofierar snabbt i hög ålder.

3.4. Samband mellan T1w/T2w myelininnehåll och lutningen av åldersrelaterad atrofi

För att kvantifiera om de rumsliga mönstren vi observerade i Fig. 2 relaterade till myelinnivåer, korrelerade vi varje uppsättning av 34 kortikala betavikter i Fig. 2 till en genomsnittlig T1w/T2w myelinkarta. Denna myelinkarta genererades på en separat kohort av friska unga vuxna (åldrar 22- 37, medelvärde 29) och var och visas i fig. 3. Det regionala mönstret av styrkan av åldersrelaterad atrofi var inte signifikant associerat med den regionala kartan över myelin (rho=-0.060, korrigerad p=0.74 för kortikala volymer; rho=-0.348, korrigerad p=0. 09 för kortikala tjocklekar). Det regionala mönstret för den uppskattade derivatan s var emellertid signifikant associerat med den regionala kartan av myelin (rho=-0.640, korrigerad p < 0.001="" för="" volym;="" rho="-0}.546," korrigerad="" p="" {{23="" }}.003="" för="" tjocklek).="" riktningen="" av="" korrelationen="" är="" sådan="" att="" regioner="" med="" högre="" myelininnehåll="" är="" mer="" benägna="" att="" följa="" mönstret="" som="" visas="" i="" fig.="" ic,="" med="" atrofi="" som="" accelererar="" i="" sena="" livet.="" omvänt,="" lägre="" myelin="" regioner="" var="" mer="" benägna="" att="" visa="" mönstret="" i="" fig.="" 1d:="" atrofi="" störst="" i="" mitten="" av="" livet="" och="" avsmalnande="" vid="" äldre="" åldrar.="" även="" om="" detta="" resultat="" understryker="" de="" två="" mönstrens="" distinkta="" karaktär,="" tyder="" den="" måttliga="" korrelationen="" på="" att="" andra="" faktorer="" också="" spelar="">

3.5. Atrofi i preklinisk AD vs normalt åldrande

Effekten av amyloid utvärderades med hjälp av personer över 60 år i den normala åldrandekohorten (amyloidnegativ) och den prekliniska AD-kohorten (amyloidpositiv). Linjära modeller använde ålder, amyloid och ålder∗amyloid för att förutsäga regionala volymer eller tjocklekar. Inga signifikanta effekter av amyloid eller amyloid∗ålder hittades efter att ha tagit hänsyn till ålder och korrigerat för flera jämförelser (kompletterande tabell S3, med exempel i fig. 4).

Fig. 4. Exempel på regioner för kohort med normalt åldrande vs. preklinisk AD-kohort. Fig. 4 visar överlappningen av den normala åldrandekohorten (amyloidnegativ, svart) och den prekliniska kohorten (amyloidpositiv, röd), vilket indikerar våra icke-signifikanta fynd för amyloid och ålder∗amyloid. (För tolkning av referenserna till färg i denna figurförklaring hänvisas läsaren till webbversionen av denna artikel.)

4. Diskussion

I detta dokument rapporterar vi regional variation i åldersrelaterad atrofi, med olika rumsliga mönster för effektstorleken av åldersrelaterad atrofi och i det icke-linjära mönstret som observerats över livslängden. Temporala regioner visade störst samband med ålder, medan frontala och cingulate områden visade en retardation av atrofi med åldern (dvs. högre atrofi i mitten av livet än sent i livet). Denna minskade frekvens av atrofi sent i livet stod i kontrast till de flesta regioner som visade accelererande atrofi sent i livet. Detta mönster av icke-linjäritet var spatialt relaterat till myelinnivåer bestämda av T1w/T2w-intensitetsförhållandet. Eftersom detta förhållande bestämdes i en separat kohort av friska vuxna, tyder detta på att det observerade mönstret är slutresultatet av en grundläggande organisatorisk egenskap hos hjärnan. Bristen på korrelation mellan myelin och det direkta sambandet med ålder stöder ytterligare att de två observerade mönstren är unika. Riktningen av myelin- och åldersderivatkorrelationen tyder på att regioner som karakteristiskt har högre myelinhalt i mitten av livet är mer sårbara för accelererad atrofi senare i livet. Även om orsakssamband inte är klart, kan detta delvis bero på den större sårbarheten hos myeliniserande celler för oxidativ stress (Nasrabady et al., 2018). Inga skillnader upptäcktes mellan vår normala åldrandekohort och vår prekliniska AD-kohort, även om ett större urval kan avslöja subtila skillnader.

Begränsningar av denna studie inkluderar dess tvärsnittsdesign, bristen på mångfald hos våra deltagare och vår oförmåga att kontrollera för vaskulära influenser på strukturella hjärnmått i dessa analyser. Gruppmedelvärden i åldrande volymetri har visat sig stå i proportion över tvärsnitts- och longitudinella utformningar (Fjell, Westlye, et al., 2013; Fotenos et al., 2005). Men genom att bara titta på en enda tidpunkt per deltagare kunde vi inte bedöma möjliga undertyper av mönster av åldrande hos individer. Vår normala åldrandekohort, sammanställd från flera studier av åldrande och Alzheimers sjukdom, är övervägande högutbildad och kaukasisk. En mer representativ kohort kan uppvisa större åldersrelaterad atrofi på grund av sambandet mellan sociala ojämlikheter och kroniska hälsotillstånd och andra sociala bestämningsfaktorer för hälsa. Som sådan kan vår studie vara närmare ett mått på "hälsosamt åldrande" än det "normala åldrandet" för en genomsnittlig individ i våra sociala upplevelser.

Även om vår kohort kanske inte är representativ för den bredare befolkningen, minskar den sannolikheten för att vissa omättade faktorer förvirrar våra mått på åldrande. Kärlsjukdom är en sådan omätbar faktor som är vanlig inom befolkningen som representeras i denna studie och sannolikt påverkar våra resultat. Skillnader i blodtryck, även hos icke-hypertensiva individer, har korrelerat med volymetriska skillnader (Lockhart & De Carli, 2014). Dessutom kan regional volymetri påverkas av andra icke-AD neurodegenerativa patologiska processer som är mindre vanliga och svårare att upptäcka (t.ex. argyrofil kornsjukdom, primär åldranderelaterad tauopati, hippocampus skleros av åldrande, limbisk dominerande åldranderelaterad TDP{{ 6}} encefalopati neuropatologisk förändring, åldringsrelaterad tau-astrogliopati, frontotemporal lobar degeneration, Lewy body-sjukdom). För vår upptäckta patologi, amyloid, är vi begränsade genom att vi inte följde våra prekliniska AD-deltagare longitudinellt. Vi förväntar oss att några men inte alla av dessa deltagare kommer att utveckla AD inom en snar framtid, och dessa två undergrupper skulle sannolikt ha olika hastigheter och mönster av atrofi. En sista begränsning är att FreeSurfer-regionerna som användes i denna studie var relativt grova regioner definierade baserat på gyrala och sulkala landmärken som innehåller betydande strukturell och funktionell heterogenitet. Detta begränsar den neurobiologiska tolkningen av regionala effekter jämfört med kortikala områden baserat på flera modaliteter (Glasser, Coalson, et al., 2016) eller mer homogena funktionella regioner (Gordon et al., 2016).

Trots dessa begränsningar indikerar våra resultat att åldersrelaterad atrofi är en regionalt heterogen process, med svårighetsgraden av atrofi och livslängdsmönster för atrofi varierar oberoende mellan regioner. Vi visade också att åldersrelaterad atrofi inte är signifikant associerad med amyloidpositivitet i frånvaro av kognitiva symtom. Detta tyder på att volymetriska studier på äldre vuxna inte behöver inkludera amyloida PET-skanningar för att screena för preklinisk AD eller spåra sina deltagare longitudinellt för demens om de istället använder samma rigorösa demensscreening som vi använde vid baslinjen (integrering av en omfattande historia med en betrodd kollateral källa och neurologisk undersökning). Tidigare liknande studier hade mindre provstorlekar och kunde inte screena för både longitudinell kognition och amyloidnivåer, vilket gav ny vikt åt våra negativa fynd. Framtida studier bör ytterligare undersöka sambandet vi såg mellan myelinnivåer och livslängdsmönster för atrofi, såväl som den potentiella påverkan av icke-AD neurodegenerativa patologier.

5. Slutsatser

Mängden atrofi som uppstår med åldern och mönstret av nedgång under livslängden uppvisar två unika rumsliga mönster, med endast det andra mönstret associerat med regional myelinisering. I stort sett indikerade dessa mönster den största atrofin i tinningloben och subkortikala regionerna, med linjära mönster av nedgång i temporallobsregioner, accelererande nedgång i subkortikala regioner och bromsande nedgångar i frontala regioner. Trots mått på amyloid PET och longitudinell CDR visade vår åldrandekohort och prekliniska Alzheimers sjukdomskohort inte mätbara skillnader i atrofi.

Avslöjande uttalande

Författare deklarerar att data i manuskriptet som skickas in inte har publicerats tidigare, inte har lämnats in någon annanstans och inte kommer att lämnas in någon annanstans under övervägande vid Neurobiology of Aging.

Från: 'Regional åldersrelaterad atrofi efter screening för preklinisk Alzheimers sjukdom' avLauren N. Koenig, et al

---LN Koenig, P. LaMontagne, MF Glasser et al. / Neurobiology of Aging 109 (2022) 43–51