Orsaken till njursvikt: exponering för tungmetaller

DEL Ⅰ: Den åldrande njuren – påverkad av exponering för tungmetaller och selentillskott

För mer information:ali.ma@wecistanche.com

Jan Aaseth, Jan Alexander, Urban Alehagen, Alexey Tinkov, Anatoly Skalny, Anders Larsson, Guido Crisponi och Valeria Marina Nurchi

1. Introduktion

Denjureverkar vara en viktig plats för åldersrelaterade förändringar, förutom att vara ett mål för många miljöföroreningar [1]. Långvarig exponering förtungmetallerkvicksilver, bly och kadmium kan påskynda åldersrelaterade njurförsämringar, vilket delvis kan tillskrivas tendensen till ackumulering avtungmetallerinjurarunder behandlingen av primär urin. På grund av den ökade förväntade livslängden för människor som lever i den moderna världen, tillsammans med en ökande halt av miljöföroreningar av metaller med långa halveringstider för eliminering, är det troligt att äldre individer idag ackumulerar högre nivåer av sådana giftiga ämnen än vad individer gjorde för några decennier sedan . Dessutom ökar antalet äldre individer. Globalt sett är mer än 10 procent av befolkningen över 60 år, och denna andel förutspås öka avsevärt till 2050 [2]. En grundlig förståelse för ålderns inverkan på olika organ, inklusive pånjurar, är avgörande när man hanterar allmän sjukvård eftersom äldre individer utgör en betydande del av vårdpatienterna.

Många fysiologiska förändringar inträffar i åldrandetnjurar, särskilt efter 70 års ålder. Även om friska äldre individer verkar kunna bibehålla normal njurfunktion trots betydande strukturella och fysiologiska förändringar, uppnås detta på bekostnad av njurfunktionsreserven. Men när den funktionella reserven går förlorad har njurarna en minskad förmåga att svara på yttre utmaningar, vilket innebär minskad förmåga att eliminera giftiga ämnen. Således kan gamla individer vara mer mottagliga än yngre när de utsätts förtoxiskmetallerfrån miljön.

Åldringsprocessen resulterar i många förändringar på cellulär och molekylär nivå. En av dessa förändringar innebär en minskad förmåga att reparera skadade celler [3]. Samtidigt uttrycks akutfasreaktanter som t.ex. C-reaktivt protein (CRP), tumörnekrosfaktor-alfa (TNF-ax) och interleukin-6 (IL-6) vid högre nivåer [ 4].

Mitokondriella skador verkar vara en viktig faktor i cellulär senescens. Teorin om åldrande av fria radikaler [5] säger att generering och läckage av ROS (reactive oxygen species) från mitokondriella andningskedjan ökar med åldern och leder till intracellulär oxidativ skada. Försämring av mitokondrie-DNA kommer att försämra funktionen av andningskedjan, vilket åtföljs av ytterligare ROS-bildning och DNA-skador. Dessa händelser antas involvera en kontinuerlig cykel av reaktiv radikalbildning som kan leda till accelererat åldrande [6]. Flera studier har visat att åldrande är relaterat till ett minskande uttryck av olika antioxidativ stressrelaterade enzymer såsom superoxiddismutaser (SOD1 och SOD2), katalas och glutationperoxidaser (GPX) [7]. En minskning av aktiviteten hos dessa skyddande enzymer kan leda till en ytterligare ökning av oxidativ stress och cellulärt åldrande. Exponering för kvicksilver, kadmium eller bly, även på en låggradig skala, är känd för att påverka antioxidativa enzymsystem [8,9] och kan därför främja åldersberoende organförändringar, särskilt injurar[10]. Syftet med denna översikt är att diskutera den renala toxiciteten av kvicksilver, kadmium och blyföreningar hos äldre personer, och svavel- och selenföreningarnas möjliga skyddande roll.

Hur tungmetallexponering påverkar njurarna

Klicka för att cistanche pulver hälsofördelar och Cistanche produkter

2. Kvicksilver, kadmium och bly – nefrotoxiska miljöföroreningar

Toxiskmetallerförekommer rikligt i den allmänna miljön och på ännu högre nivåer i vissa yrkesmiljöer, vilket antyder att mänsklig exponering för dessametallerär oundvikligt. Den kumulerade exponeringen hos äldre individer för dessa nefrotoxiska föroreningar kan främja åldersberoende progression av njurförsämring [11]. På grund av deras funktion som den huvudsakliga utsöndringsvägen från kroppen,njurarhos äldre individer är särskilt sårbara förtungmetalltoxicitet[10], främst för kvicksilver (Hg), kadmium(Cd) och bly (Pb). När det gäller kvicksilver kan även mindre exponeringar från användning i tandamalgam, vacciner, ögondroppar och traditionella folkmediciner ge upphov till nefrotoxiska effekter, som kan vara svåra att bedöma eftersom effekterna vanligtvis uppstår månader eller år efter en låg eller måttlig exponering. [12,13]. Kvicksilver är känt för att signifikant påverka mänskliga biokemiska processer genom att störa det komplexa redoxmaskineriet som används för att reglera cellöverlevnad och mitokondriell funktion [14]. Celler med ökad oxidativ stress, till exempel på grund av en inflammatorisk reaktion hos en åldrad individ, antas vara mer mottagliga för Hg-toxicitet än friska celler under kontrollerade förhållanden. Kvicksilver förekommer i tre huvudformer, dvs. elementärt kvicksilver (Hg), organiskt kvicksilver (t.ex. CH3Hgt, här betecknat MeHg) och oorganiskt kvicksilver (Hg2 plus , Hg), de senare bildas ofta som salter (t.ex. HgCl2)[15]. Alla dessa former har effekter pånjurar[16]. Även om oorganiska Hg-föreningar är välkända nefrotoxiska medel, kan exponering för elementär kvicksilverånga eller för organiskt kvicksilver också involvera nefrotoxicitet utöver deras neurotoxicitet. Elementärt kvicksilver (Hg") är en tung vätska vid rumstemperatur; den är mycket flyktig och vid mättnad, vid 25 grader innehåller en m3 luft 20 mg Hg" som snabbt kan absorberas vid inandning [17]. Efter upptag oxideras en del av Hg" till den nefrotoxiska Hg2 plus-formen [18].

Epidemiologiska studier gav tecken på njurskada efter inte bara akut utan även kronisk exponering för olika former av kvicksilver [19,20]. Den allvarligaste nefropatin induceras efter exponering för oorganiska salter av Hg2 plus [16,21]. Ansamling av kvicksilver i proximala tubulära celler har visat sig ha negativa effekter på antioxidativa enzymer [22]. Således har långvarig exponering för kvicksilver rapporterats minska njurexpression av enzymer involverade i skyddande åtgärder såsom NADPH-kinonoxidoreduktas och glutation S-transferas [23]. I experiment med friska råttor exponerade för HgCl sänktes njurnivåerna av SOD, katalas och glutation (GSH), vilket indikerar de oxidativa effekterna av Hg2 plus [24]. Tydligen liknar många av de skadliga cellulära effekterna av långvarig exponering för kvicksilver, även vid låga doser, de som induceras av åldrande.

När det gäller kadmium(Cd) upptäcktes allvarlig förorening med denna metall först av dess skelettmanifestation som heter Itai Itai-sjukdomen i Japan [25]. Några decennier senare avslöjade experimentella studier de skadliga konsekvenserna av Cd plus som involverade allvarliga skador och histologiska förändringar injurar, tillsammans med nedsatt njurfunktion [25].

I levern och andra vävnader bildar Cd2 plus ett komplex med det lågmolekylära proteinet metallothionein (MT), som kan transporteras till och filtreras av glomeruli, följt av reabsorption i det proximala tubulinet. Intracellulärt, i tubulära celler, släpper MT-komplexet fritt Cd2 plus vid överbelastning, vilket orsakar njurskada, bl.a. genom störande kalciumhomeostas, inducering av oxidativ stress och nedreglering av mitokondriella enzymer [26,27l. Den Cd-plus-inducerade skadan på proximalt tubulin, identifierad som en reabsorptiv dysfunktion, manifesteras av karakteristisk proteinuri som kan inkludera albumin, men annars domineras av lågmolekylära proteiner varav 2-mikroglobulin och N-acetyl{{ 9}}D-glukosaminidas används som markörer [28]. En hälsoundersökning i Sverige av kvinnor runt 60 år avslöjade samband mellan låga nivåer av urin Cd (cirka 0,6 ug/L) och ökade nivåer av N-acetyl- -D-glukosaminidas i urin, och även effekterna på GFR [29]. Effekterna av lågnivå Cd-exponering på njurtubulär funktion observerades också i en senare studie av Wallin et al. [30]. En ökad känslighet för patienter med diabetes att utveckla tubulär dysfunktion vid låg till måttlig exponering av Cd2 har observerats [31]. Samband mellan kadmiumexponering och arteriell hypertoni har också rapporterats [32].

När det gäller föreningar av bly (Pb), absorberas dessa föroreningar vanligtvis lätt av tarmarna såväl som av lungorna vid exponering. Från cirkulationen distribueras Pb2 plus till olika vävnader och organ, inklusive levern ochnjurar, där det kan orsaka oxidativ skada på celler, bl.a. genom att koppla bort andningskedjan i mitokondrier [33]. Olika hypoteser har framförts för att förklara njurtoxiciteten hos Pb2 plus. På grund av joniska likheter kan Pb2 plus dysregulera kalciumhomeostas. Som ett resultat stimuleras Ca2 plus-frisättning från mitokondrier, åtföljd av öppningen av de mitokondriella övergångsporerna, vilket resulterar i generering av reaktiva arter och oxidativ stress [34]. Bland njurcellerna verkar proximalt tubulin vara särskilt känsligt för Pb2 ​​plus-inducerad skada, och studier på primärkulturer av proximala tubulära råttceller överensstämde med antagandet att Pb2 plus höjer cytosol Ca2 plus på bekostnad av mitokondriell Ca2 plus [35] . Epidemiologiska samband mellan blyexponering och arteriell hypertoni har observerats [36]. I en prospektiv studie [37] verkade den observerade minskningen av njurfunktionen bland medelålders och äldre individer bero både på blyförråd och cirkulerande bly, varvid minskningen av njurfunktionen var mest uttalad bland individer med diabetes eller hypertoni vid inklusionen. En annan prospektiv studie på en kohort med ålder vid inkludering av nästan 60 år och en uppföljningsperiod på 16 år visade att även lågnivåexponering av bly var associerad med nedsatt njurfunktion [38].

Tungmetaller påverkar njurfunktionen

3. Funktionella förändringar i åldrande njurar och miljöföroreningars roll

Enligt Denic et al.[39] blir nästan 40 procent av de renala glomeruli sklerotiska vid det åttonde decenniet av livet. Patogenesen av glomeruloskleros tros involvera flera faktorer inklusive förändringar i blodflödet och ökad känslighet för inflammatoriska cytokiner [40]. Fenomenet ökat inflammatoriskt svar hos äldre kan vara relaterat till minskat uttryck av sirtuins J41. Befintliga data indikerar att exponering för Cd, Hg och Pb kan hämma SIRT1-aktivitet och därmed utöva pro-inflammatoriska effekter [42]. Eftersom nefroner går förlorade på grund av åldrande och inflammation sker kompensatoriska förändringar i de återstående nefronerna som leder till glomerulär hyperfiltrering och proteinuri [43].

Åldersrelaterade förändringar förekommer även i njurtubulin, bl.a. med interstitiell inflammation och fibros [4]. Avsättning av kollagener, medierad av invaderande celler, är involverad i patogenesen av en långsamt utvecklande fibros. Strukturella förändringar är parallella med förändringar i tubulär funktion, vilket leder bl.a. till nedsatt förmåga att koncentrera urinen.

Det har uppskattats att den glomerulära filtrationshastigheten (GFR) minskar i genomsnitt med cirka 10 procent per decennium av livet efter en ålder av cirka 50-60 år [43]. Denna minskning har delvis tillskrivits en minskning av det totala antalet fungerande nefroner [45]. Åldrande påverkar också njurblodflödet, vilket förmodligen återspeglar förändringar i hjärtminutvolymen och förändrat kärlmotstånd i afferenta och efferenta arterioler [46].

Hos patienter med sjukdomar som diabetes och hypertoni är försämringen av njurfunktionen vanligtvis mer uttalad än hos personer utan dessa sjukdomar [47]. Det har också blivit uppenbart att progression av njursvikt, till exempel på grund av dåligt kontrollerad diabetes, sker snabbare hos äldre patienter jämfört med yngre. Hypertoni, hjärt-kärlsjukdom, diabetes eller metabolt syndrom med insulinresistens, som är vanliga i den äldre befolkningen, anses vara signifikanta riskfaktorer för utveckling av uppenbar njursvikt [48]. I USA, liksom i Europa, har cirka 65 procent av vuxna över 60 år fått diagnosen hypertoni, och en liknande trend finns för diabetes [49]. Således, tillsammans med ackumuleringen avtungmetalleroch andra miljöföroreningar, sjukdomar som högt blodtryck och diabetes kan påskynda den fysiologiska åldersrelaterade nedgången i njurfunktionen [10].

Tungmetallerdeponeras till stor del i njurtubulin vilket leder till mycket högre koncentrationer avtungmetalleri tubulära celler än i resten av kroppen. Eftersomtungmetallerorsakar främst skador på de tubulära cellerna, ett typiskt mönster vid tungmetallförgiftning är tubulär proteinuri. Återabsorptionen och koncentrationen av metalljoner i tubulära celler är vanligtvis en energikrävande process, eftersom de i de flesta fall bärs av aminosyratransportörer. I allmänhet är en tidig urinmarkör för tubulär skada njurskademolekylen (KIM-1)50]. Urin 2-mikroglobulin ( , M) används regelbundet för att övervaka njurstatus och misstänkta skador hos industriarbetare som utsätts förtungmetaller.

En kombination av två typer av exponeringar, ateroskleros ochtungmetaller, kommer med största sannolikhet att öka risken för skador. Njurskador inom klinisk medicin övervakas huvudsakligen av urinalbumin och urinalbumin/kreatinin-kvot, som främst upptäcker glomerulära skador, även om de använder biomarkörer för tubulär skada kan ge viktig ytterligare information.

Även om urinutsöndring av lågmolekylärt protein är ett tidigt tecken på kadmium-inducerad njurskada, representerar hyperkalciuri också ett tecken på tubulär dysfunktion och kan tillsammans med störningen av vitamin D-metabolismen bidra till utvecklingen av osteoporos [51] .

Exponering för oorganiskt kvicksilver kan leda till kraftig proteinuri med hypoproteinemi och ödem [52]. Idag är den vanligaste vägen för mänsklig exponering för kvicksilverföreningar via intag av mat, främst av fisk som är förorenad med MeHg. Stora rovfiskar, såsom svärdfisk och hajar, kan innehålla höga halter av MeHg och utgöra en viktig källa till exponering för kvicksilver [53]. Vid förtäring absorberas MeHg snabbt av mag-tarmkanalen, varvid en del distribueras tillnjurar, mestadels efter biotransformation till den oorganiska formen [54].

Nyligen genomförda epidemiologiska studier i mänskliga populationer indikerar att njurbelastningen av kvicksilver ökar med åldern [55]. Intressant nog har kronisk exponering för MeHg rapporterats korrelera med utvecklingen av typ II-diabetes och hypertoni [56]. Uppenbarligen kan exponering för kvicksilver öka utvecklingen av njursvikt. En studie av invånare som bor nära en gruva i sydvästra Kina rapporterade att individer över 60 år hade högre kvicksilver i blodet och ökat serumkreatinin jämfört med yngre vuxna i samma område [57I. Sammantaget har flera studier visat att långvarig exponering förnefrotoxiskmetaller, såsom kvicksilver, kadmium och bly kan förvärra njurinsufficiens hos äldre individer [58,59].

Cistanche skyddar njurarna och förbättrar njurfunktionen

4. Interaktioner mellan tungmetaller och endogena tioler

Inom biologiska system, t.ex. i blod, binds kvicksilverjoner och i viss mån även kadmium och bly till tiolhaltiga biomolekyler, såsom albumin, MT, glutation(GSH) och cystein(Cys-SH)[60] ( Figur 1). När det gäller njurupptag har forskning visat att kvicksilverjoner tas upp i proximala tubulära celler över den luminala gränsen som ett Cys-S-konjugat [61]. Eftersom konjugatet Cys-S-Hg-S-Cys har likheter med aminosyran cystin(Cys-SS-Cys)(Figur 1), verkar det rimligt att detta aminosyra-kvicksilverkonjugat använder cystintransportören för att komma in i tubulären celler. På samma sätt, på grund av mimik med metionin, har Cys-S-konjugaten av MeHg också antagits vara substrat för motsvarande aminosyrabärare [62]. Däremot anses kadmium tas upp i samma tubulära celler som komplex med det lågmolekylära proteinet MT, varefter Cd-MT-komplex överförs till lysosomer och bryts ned [63]. Intracellulärt binder MT upp en betydande del av kvicksilverjoner i ett komplex som inte lätt transporteras ut ur celler, vilket leder till intracellulär retention av kvicksilverjoner, förutom kvarhållande av andra tungmetalljoner [64].

Figur 1. Molekylformler för (a) glutation, (b) cystein och (c)cystin

Tungmetalljoner, i synnerhet kvicksilverjoner, har också en stark affinitet för GSH och kan bindas och avgiftas av GSH intracellulärt[17]. Fysiologiskt är koncentrationen av GSH i tubulära njurceller cirka 3 mmol/L, vilket gör denna peptid väl lämpad för att binda upp intracellulära metalljoner. Exponering av försöksdjur för HgC, sänkte njurnivåerna av intracellulärt GSH [65], vilket tyder på att GSH används som ett komplexbildande och/eller skyddande medel under exponeringen. Även om bindningen av tungmetalljoner till intracellulära SH-molekyler representerar en skyddande mekanism, kan samma bindning också bidra till intracellulär retention avmetaller.

Vid kronisk lågdosexponering kan acetylcystein (Figur 2) användas som ett skyddsmedel på grund av dess förmåga att öka de cellulära GSH-nivåerna [66], vilket sekundärt kommer att höja den enzymatiska aktiviteten hos GPX [67]. När det gäller de kelatbildande tiolerna 2,3-dimerkaptopropan-1-sulfonsyra (DMPS) och 2,3-dimerkaptosuccinsyra (DMSA)(Figur 2), är dessa läkemedel reserverade för akuta förgiftningsfall [ 68].

Figur 2. Molekylformler för (a) DMSA, (b) DMPS och (c) acetylcystein.

KLICKA HÄR FÖR ATT DELA Ⅱ