Reno-skyddande effekter av neutrala CB1-receptorantagonister AM6545 och AM4113 på metabolt syndrom

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

DEL Ⅱ: Interferens med TGF 1-medierad inflammation och fibros ligger till grund för reno-skyddande effekter av CB1-receptorns neutrala antagonister AM6545 och AM4113 i en råttmodell av metabolt syndrom

Basma G.Eid, Thikryat Neamatallah, Abeer Hanafy, Hany M.El-Bassossy & et al.

Abstrakt

Cannabinoidreceptorernas roll i nefropati får stor uppmärksamhet. Denna studie undersökte effekterna av två neutrala CB1-receptorantagonister,AM6545ochAM4113, om nefropati i samband medmetabolisksyndrom(MetS). MetS(Metabolisksyndrom) inducerades i råttor genom matning med hög fruktos och hög salthalt under 12 veckor.AM6545, den perifera tysta antagonisten, ochAM4113Den centrala neutrala antagonisten administrerades under de senaste 4 veckorna. I slutet av studien samlades blod- och urinprover för biokemiska analyser medan njurarna skars ut för histopatologisk undersökning och mätning av transformerande tillväxtfaktor-beta 1(TGF 1). MetS(Metaboliskt syndrom) var associerade med försämrad njurfunktion, vilket indikeras av den förhöjda proteinurin och albuminutsöndringen. Båda föreningarna hämmade lika mycket den förhöjda proteinurin och albuminutsöndringen samtidigt som de inte hade någon effekt på kreatininclearance och blodtryck. För övrigt,AM6545ochAM4113lindrade den observerade svullnaden och inflammation av inflammatoriska celler i olika njurstrukturer. Dessutom,AM6545ochAM4113lindrade de observerade histopatologiska förändringarna i njurstrukturen hos Met-råttor. MetS(Metabolisksyndrom) var förknippade med en tiofaldig ökning av urinsyra medan båda föreningarna blockerade denna ökning. Vidare,AM6545ochAM4113förhindrade helt kollagenavsättningen och det förhöjda uttrycket av TGF1 som ses i MetS(Metabolisksyndrom) djur. Sammanfattningsvis,AM6545ochAM4113, har reno-skyddande effekter genom att interferera med TGF 1-förmedlad njurinflammation och fibros, via perifer verkan.

Nyckelord:metabolisksyndrom; cannabinoider;AM6545; AM4113; njure; råttor

cistanche fördelar: behandling av njursjukdomar

KLICKA HÄR FÖR ATT DELA Ⅰ

3. Diskussion

Utvecklingen av nefropati är en allvarlig komplikation av MetS(Metabolisksyndrom) som för närvarande ökar över hela världen.AM6545ochAM4113är båda neutrala antagonister för CB1-receptorn, som har visat sig vara hyperaktiverad i MetS(Metabolisksyndrom) [27]. I denna studie har vi undersökt effekten av dessa läkemedel på MetS(Metabolisksyndrom)-inducerad nefropati. Den ökade risken att utveckla njursjukdom i MetS(Metabolisksyndrom) har dokumenterats väl [6-8]. Vi har nyligen visat att åtta veckors hög fruktos- och högsaltladdning i Wistar-råttor var tillräcklig för att inducera ett tillstånd av MetS (Metabolisksyndrom) manifesteras av fetma, hyperinsulinemi, hyperurikemi och dyslipidemi [28]. Dessutom har vi visat att förbehandling av dessa djur med antingenAM6545ellerAM4113orsakat en lindring av den utvecklademetabolisksyndrom. Detta visades genom hämning av insulinresistens, minskad kroppsvikt, antidyslipidemiska, antihyperuricemiska samt antiinflammatoriska effekter. Vi har visat att området under kurvan för det orala glukostoleranstestet efter en oral utmaning av glukos var högre imetabolisksyndromgrupp i förhållande till kontrollerna. Effekter på blodsockernivåer förbättrades efter bådaAM6545ellerAM4113administration [28]. Dessutom har studier av medlemmar i vår grupp visat att bådaAM6545ochAM4113minska födointaget hos gnagare och kan därför vara användbart vid behandling av fetma [22,29].

Modellen med hög fruktos och hög salthalt av MetS(Metabolisksyndrom) visades inducera morfologiska förändringar i njurarna och markant förhöjning av njurskadamarkörer [10]. I den aktuella studien har vi funnit att MetS(Metabolisksyndrom) råttor hade en ökad endocannabinoid ton, vilket framgår av de förhöjda mängderna anandamid och 2-AG i njurarna. Därför antog vi att vi använde CB1-antagonisternaAM6545ochAM4113skulle kunna lindra den förbättrade tonen och förbättra njurfunktionella parametrar. Fastänmetabolisksyndrområttor hade signifikant högre blodtryck jämfört med kontrollråttor, administrering av ingenderaAM6545inte hellerAM4113hade ingen ytterligare effekt på blodtrycket i föreliggande modell. Detta överensstämmer med en nyligen publicerad studie av medlemmar i vår grupp, som rapporterade detAM6545orsakade inte någon förändring i blodtrycket när det administrerades till streptozotocin-inducerade diabetiska möss [30]. Vissa studier har rapporterat att blockering av CB1-receptorer systemiskt förbättrade blodtrycket hos hypertensiva, insulinresistenta och feta råttor [31,32]. Men effekterna avAM6545ochAM4113på blodtryck och det kardiovaskulära systemet är ett område som kräver ytterligare utredning. Resultaten av vår studie och av Barutta et al. (2018) föreslår detAM6545ochAM4113kan ha sin effekt på njuren oberoende av blodtrycket [18].

cistanche tubolosa extrakt: förbättra njurfunktionen

I den aktuella studien visade bedömning av njurmorfologi att obehandlad MetS(Metabolisksyndrom) råttor uppvisade glomerulära, tubulära och stromala skador i njurbarken. I enlighet med Alderson et al. (2004) tillskrev de förstorade glomeruli som hittades i vår studie till strukturella och funktionella anpassningar. Detta leder så småningom till hyperfiltrering i nefronerna och rapporteras ofta vid fokal segmentell glomeruloskleros [33]. Dessutom fanns det flera glomeruli som visade atrofi och förstorat kapselutrymme. Detta är i enlighet med andra studier, som har klassificerat denna glomerulus som krympt och sklerotisk [34].

Denna studie tittade också på effekten på PCT, särskilt de tubulära cellerna. Det är här fruktostransportörerna (GLUT-2 och GLUT-5) finns liksom platsen där enzymet ketokinas uttrycks. Ketokinas har rapporterats som ett viktigt enzym i fruktosmetabolism [35]. Utvidgningen av tubuli och cytoplasmatisk vakuolering överensstämde med tidigare fynd, som fann att kronisk tubulointerstitiell nefropati leder till bildandet av cystor och utvidgning av cortex tubuli [34]. Kanske representerar infiltrationen av celler som rapporterats i denna studie en mekanism genom vilken njuren försvarar sig och snabbt tar bort nekrotiska vävnader. Dessutom är det ett stopp i cirkulationen på grund av trängsel, vilket i slutändan ökar blodkapillärernas permeabilitet vilket orsakar extravasering av röda blodkroppar. Dessutom är det känt att fruktos orsakar inflammation i njurvävnaden hos råtta samt stimulerar inflammation i endotelet[36].

I den aktuella studien fanns det en överflöd av kollagenfibrer i MetS(Metabolisksyndrom) råttor. Detta överensstämmer med andra fynd som tyder på att kollagenfiberackumulering finns hos patienter som har proteinurea. De rapporterade också att detta ses klassiskt hos patienter med glomeruloskleros och kan leda till glomerulär degeneration. Vidare rapporterades att mycket få glomerulära kapillärer hittades i sklerotiska lesioner, med kollagenavlagring och ackumulering av mesangial matris [37]. CB1-receptoraktivering har tidigare visat sig påverka njurfibrogenes [38]. I överensstämmelse med denna uppfattning, MetS(MetabolisksyndromRåttor i den aktuella studien uppvisade vävnadsfibros i njurstroman i förhållande till kontrollråttor (Figur 4). Detta förklarades ytterligare av den signifikanta höjningen av TGF 1-nivåer (Figur 5). TGF 1 är ett inflammatoriskt och profibrogent cytokin, som är involverat i den patologiska processen av njurfibros [39,40]. Viktigt, behandling av MetS(Metabolisksyndrom) råttor medAM6545ochAM4113signifikant reducerade njur-TGF 1-nivåer, vilket indikerar att CB1 skulle kunna vara en möjlig nedströmsmediator för TGF 1-signalering. Sammantaget är minskningen av TGF 1 kopplad till minskade inflammatoriska svar som vänder de fibrotiska svaren och morfologiska njurförändringar som diskuterats ovan. En korrelation hittades mellan AER och nivåerna av TGF 1 i njurarna hos obehandlade djur och hos djur som behandlats medAM6545men inteAM4113. Detta tyder på detAM4113kan agera lite annorlunda änAM6545.

cistanche phelypaes: antiinflammation

Ett annat betydande fynd är att behandling av MetS(Metabolisksyndrom) råttor medAM6545ochAM4113signifikant förbättrad njurfunktion genom minskningen av njurfibros. Detta inkluderade en signifikant minskning av urinsyrautsöndringen, albuminutsöndringen och proteinutsöndringen i urinen. Dessa fynd är i enlighet med tidigare studier, vilket tyder på att CB1-blockad med rimonabant hade signifikant förbättrade njurfunktionella parametrar hos feta fa/fa Zucker-råttor [14]. Kortfattat beskriver Janiak et al. (2007) visade att långvarig administrering av rimonabant signifikant förbättrar kreatininclearance, bromsar utvecklingen av proteinuri och sänker svårighetsgraden av glomerulära och tubulära lesioner. I denna studie rapporterar vi detAM6545ochAM4113hämmade den förhöjda proteinurin och albuminutsöndringen utan att ha någon effekt på kreatininclearance.

Alternativt kan de terapeutiska effekterna avAM6545ochAM4113antagonister i njurfunktion kan också bero på korrigering av den understrukna MetS(Metabolisksyndrom) störning. Flera rapporter har visat att dyslipidemi, inklusive höga triglycerider och höga serumkolesterolnivåer, kan bidra till njursjukdom [41,42]. I vår tidigare studie gav CB1-blockad med båda antagonisterna en markant minskning av serumkolesterol och triglycerider, seruminsulin, kroppsvikt, serumurinsyra och lever-TNF tillsammans med ökade adiponektinnivåer i samma MetS(Metabolisksyndrom) råttmodell [28]. Därför kan dessa fördelaktiga effekter indirekt bevara njurfunktionen. I framtiden skulle det vara intressant att undersöka om dessa CB1-antagonister kan vara terapeutiskt användbara vid njursjukdom som inte är relaterad till MetS(Metabolisksyndrom).

öken cistanche fördelar: förbättra njurfunktionen

4. Sammanfattningar

Sammanfattningsvis kan de neutrala CB1-receptorantagonisterna,AM6545ochAM4113, hämmade den förhöjda proteinurin och albuminutsöndringen utan att påverka kreatininclearance eller blodtryck. Vi har visat att blockad av CB1-receptorn med båda läkemedlen vände de histopatologiska förändringar som inducerades av hög fruktos och hög saltmatning i njurvävnad. Dessutom producerade båda läkemedlen en signifikant minskning av det renala pro-inflammatoriska cytokinet TGF 1. Sammantaget indikerar dessa resultat attAM6545ochAM4113har njurskyddande effekter i denna MetS(Metabolisksyndrom) djurmodell, vilket väcker hopp om deras framtida potentiella terapeutiska intervention i en mängd olika njursjukdomar.

cistanche pulver

Referenser

1. Rochlani: Y; Pothineni, NV; Kovelamudi, S.; Mehta, JLMetabolisksyndrom: Patofysiologi, hantering och modulering av naturliga föreningar.Ther. Adu. Cardiovasc.Dis.2017, 11, 215-225. [CrossRef][PubMed]

2. Grundy, SMMetabolisksyndromuppdatering. Trender Cardiovasc. Med.2016,26,364-373.[CrossRef] [PubMed]. Saklayen, MG The Global Epidemic of theMetaboliskSyndrom. Curr. Hypertens. Rep. 2018,20,12. [CrossRef]

4. McCracken, E.; Monaghan, M.; Sreenivasan, S. Pathophysiology of themetabolisksyndrom. Cin. Dermatol. 2018, 36,14-20 [CrossRef]

5. Kelishadi, R.; Mansourian, M; Heidari-Beni, M. Association of fruktoskonsumtion och komponenter avmetabolisksyndromi mänskliga studier: En systematisk översikt och metaanalys. Nutrition 2014, 30, 503-510.[CrossRef]

6.Locatelli,F;Pozzoni,P.;Del Vecchio,L. Njurmanifestationer imetabolisksyndrom. J.Am.Soc.Nephrol.2006,17, S81-S85. [CrossRef]

7. Palanisamy, N.; Viswanathan, P; Anuradha, CVE-effekt av genistein, en sojaisoflavon, på insulinkänslighet i hela kroppen och njurskador inducerade av en kost med hög fruktos. Ren. Fail.2008, 30, 645-654. [CrossRef]

8. Raikou, VD; Gavril, S.MetaboliskSyndromoch kronisk njursjukdom. Sjukdomar 2018,6,12.[CrossRef]

9. Prasad, GVMetaboliskt syndrom och kronisk njursjukdom: Nuvarande status och framtida riktningar. World J. Nephrol.2014, 3, 210-219. [CrossRef]

10. Bratoeva, K.; Stoyanov, GS; Merdzhanova, A.; Radanova, M. Manifestations of Renal Impairment in Fructose-inducedMetaboliskSyndrom. Cureus 2017, 9, e1826. [CrossRef] [PubMed]

11. Alswat, KA; Althobaiti, A.; Alsaadi, K.; Alkhaldi, AS; Alharthi, MM; Abuharba, WA; Alzaidi, AAPrevalens avMetaboliskSyndromBland patienter med njursjukdom i slutstadiet på hemodialys. J. Clin. Med. Res. 2017, 9, 687-694.[CrossRef][PubMed]

12. Amato, G.; Khan, NS; Maitra, RA patentuppdatering om cannabinoidreceptor 1antagonister (2015-2018). Expert Opin.Ther.Patents 2019, 29,261-269. [CrossRef] [PubMed]

13. Gary-Bobo, M.; Elachouri, G.; Gallas, JF; Janiak, P.; Marini, P.; Ravinet-Trillou, C.; Chabbert, M.; Cruccioli, N.; Pfersdorff, C.; Roque, C.; et al. Rimonabant minskar fetma-associerad leversteatos och egenskaper hosmetabolisksyndromhos feta Zucker fa/fa-råttor. Hepatology 2007, 46, 122-129. [CrossRef]

14. Janiak, P; Poirier, B.; Bidouard, JP; Cadrouvele, C.; Pierre, F.; Gouraud, L.; Barbosa, I.; Dedio, .; Maffrand, J.P; Le Fur, G.; et al. Blockad av cannabinoid CB1-receptorer förbättrar njurfunktionen,metaboliskprofil och ökad överlevnad för feta Zucker-råttor. Kidney Int.2007, 72, 1345-1357. [CrossRef][PubMed]

15. Russell, JC; Kelly, SE; Diane, A.; Wang, Y; Mangat, R.; Novak, S.; Vine, DF; Proctor, SDRimonabant-medierade förändringar i intestinal lipidmetabolism och förbättrad renal vaskulär dysfunktion i [CR: LA-cp råttmodell av prediabetikermetabolisksyndrom. Am. J. Physiol. Gastrointest Lever Phuysiol.2010, 299, G507-G516. [CrossRef]

16. Matsuda, LA; Lola, SJ; Brownstein, MJ; Young, AC; Bonner, TI. Struktur av en cannabinoidreceptor och funktionellt uttryck av det klonade cDNA. Nature 1990, 346, 561-564. [CrossRefl [PubMed]

17. Koch, M. Cannabinoid Receptor Signaling in Central Regulation of Feeding Behavior: A Mini-Review. Främre. Neurosci.2017,11, 293. [CrossRef]

18. Barutta, F.; Bruno, G.; Mastrocola, R.; Bellini, S.; Gruden, G. Rollen av cannabinoidsignalering vid akuta och kroniska njursjukdomar. Kidney Int.2018, 94, 252-258. [CrossRef]

19. Chua, JT; Argueta, DA; DiPatrizio, NV; Kovesdy, CP; Vaziri, ND; Kalantar-Zadeh, K.; Moradi, H. Endocannabinoid System and the Kidneys: From Renal Physiology to Injury and Disease. Cannabis Cannabinoid Res.2019,4, 10-20. [CrossRef]

20. Koura, Y.; Ichihara, A.; Tada, Y.; Kaneshiro, Y.; Okada, H; Team, CJ; Hayashi, M.; Saruta, T. Anandamide minskar glomerulär filtrationshastighet genom övervägande vasodilatation av efferenta arterioler hos råtta b. Sylt. Soc. Nephrol.2004,15, 1488-1494. [CrossRef]

21. Gadde, KM; Allison, DB Cannabinoid-1-receptorantagonist, rimonabant, för hantering av fetma och relaterade risker. Circulation 2006, 114, 974-984.[CrossRef] [PubMed]

22. Cluny, NL; Vemuri, VK; Chambers, AP; Limebeer, CL; Bedard, H; Wood, JT; Lutz, B.; Zimmer, A.; Parker, LA; Makrivannis, A.; et al. En ny perifert begränsad cannabinoidreceptorantagonist,AM6545, minskar födointag och kroppsvikt men orsakar inte sjukdomskänsla hos gnagare. Br. J. Pharmacol.2010, 161, 629-642. [CrossRef]

23. Cluny, NL; Chambers, AP; Vemuri, VK; Wood, JT; Eller, LK; Freni, C.; Reimer, RA; Makriyannis, A.; Sharkey, KA Den neutrala cannabinoid CB(1)-receptorantagonistenAM4113reglerar kroppsvikten genom förändringar i energiintaget hos råttan Pharmacol. Biochem. Behav.2011, 97,537-543. [CrossRef] [PubMed]

24. Tam, J.; Vemuri, VK; Liu, J.; Batkai, S.; Mukhopadhyay, B.; Godlewski, G.; Osei-Hyiaman, D.; Ohnuma, S.; Ambudkar, SV; Pickel, J.; et al. Perifer CB1 cannabinoidreceptorblockad förbättrar kardiometabolisk risk för fetma i musmodeller. I. Clin. Undersök. 2010, 120,2953-2966. [CrossRef] [PubMed]

25. Gueye, AB; Pryslawsky, Y.; Trigo, JM; Poulin, N.; Delis, F.; Antoniou, K.; Loureiro, M.; Laviolette, SR; Vemuri, K.; Makriyannis, A.; et al. Den neutrala CB1-antagonistenAM4113Behåller den terapeutiska effekten av den omvända agonisten Rimonabant för nikotinberoende och viktminskning med bättre psykiatrisk tolerabilitet. Int. I. Neuropsychopharmacol. 2016,19,12. [CrossRefl[PubMed]