Omprogrammering av energimetabolism vid njursjukdom

Abstrakt

Njurtubuli har hög metabolisk aktivitet för att stödja transport av lösta ämnen och andra cellulära funktioner. Energiproduktion injureär till stor del beroende av mitokondriell oxidativ fosforylering, särskilt i de proximala tubuli. Viktiga förändringar i vägarna för energigenerering och cellulär metabolism har identifierats i de tidiga ochsena stadier av njursjukdom. Denna översikt ger en kortfattad sammanfattning av den aktuella litteraturen om energimetabolismens centrala roll i patofysiologin för akuta ochkronisk njursjukdom.

KLICKA HÄR FÖR ATT FÅ CISTANCHE FÖRBEHANDLING AV KRONISK NJURSJUKDOM

Introduktion

Njurens energiomsättning har fått förnyad uppmärksamhet de senaste åren. Dess viktiga roll i patofysiologin av njursjukdom har understrukits i preklinisk och klinisk litteratur. Speciellt har den proximala tubulära metabolismens företräde vid akut och kronisk njursjukdom visats alltmer. Som är välkänt är proximala tubuli bland de mest metaboliskt aktiva segmenten av nefronen och använder mitokondriell oxidativ fosforylering för ATP-generering för att stödja de höga hastigheterna av tubulär transport av olika joner. Föredragna substrat för ATP-produktion i proximala tubuli inkluderar fettsyror, aminosyror och laktat för att generera metaboliter för trikarboxylsyracykeln (TCA) i mitokondrierna

Under fysiologiska förhållanden filtrerar njurarna stora mängder glukos (180 g/dag). Nästan allt detta återabsorberas av den proximala tubuli via natrium-glukos-kotransportörer på den apikala sidan och släpps ut i cirkulationen genom underlättande glukostransportörer på det basolaterala membranet. Den tubulära glukoskoncentrationen överstiger plasmakoncentrationen vid varje given tidpunkt för att möjliggöra underlättande transport ut från de proximala tubulära cellerna till de peritubulära kapillärerna. Proximala tubuli genererar också glukos via glukoneogenes, med cirka 60 % av endogent glukos frisatt under den postprandiala perioden. Således utsätts proximala tubuli för högt glukosflöde (~20 mmol/L/min) men har begränsad kapacitet att katabolisera glukos som ett metabolt bränsle under fysiologiska förhållanden [1]. Av de tre segmenten av de proximala tubuli har S3-segmentet den högsta glykolytiska kapaciteten. Andra nefronsegment kan använda glukos som ett substrat, och dess katabolism i processen för glykolys genererar pyruvat i cytosolen. Pyruvat kan ha olika öden beroende på tillgången på omgivande syre. Det kan omvandlas till acetyl CoA och transporteras till mitokondrierna för TCA-cykeln under normoxiska förhållanden eller omvandlas till laktat under hypoxiska förhållanden.

Njurenergimetabolism och metabolisk omprogrammering vid njursjukdom

På senare år har förändrad ämnesomsättning beskrivits i aolika njursjukdomar. Specifikt har fettsyraoxidation, glykolys och oxidativ metabolism fått betydande uppmärksamhet i patogenesen och patofysiologin för njursjukdom. Ökat metaboliskt flöde med uppreglering av glykolys, fettsyraoxidation och TCA-cykel i cortex hos diabetiska möss har rapporterats [2]. Detta åtföljdes av bevis påmitokondriell dysfunktion. Liknande fynd observerades i njurbiopsiprover från patienter med typ 2-diabetes vid transkriptomiska analyser [2]. Dessutom har ökade glykolytiska och TCA-metaboliter i urinen hos patienter med diabetes hittats och faktiskt förutspått sjukdomsprogression [2].

Det finns omfattande litteratur om dysregulerad metabolism ipolycystisk njursjukdom(PKD) [3]. I djurmodeller och i njurvävnad från patienter med PKD har uppreglerade glykolytiska gener observerats [4]. Hämning av glykolys med 2-deoxiglukos minskade cystogenes i djurmodeller och humana PKD-celler [4, 5]. Förutom metabolisk omprogrammering mot aerob glykolys, har förändringar i lipidmetabolism också rapporterats i PKD. Transkriptomiska och metabolomiska analyser har avslöjat minskad fettsyraoxidation i PKD-modeller [3]. Behandling med fenofibrat, en peroxisomproliferatoraktiverad receptor alfa (PPAR) agonist som reglerar fettsyraoxidation, minskar cystogenes vid PKD [6]. I riktade metabolomiska analyser av serum från patienter i HALT-PKD-studien observerades förändringar i fettsyrametabolismen [3].

I modeller av avancerad fibros har reducerade enzymer och regulatorer av fettsyrametabolism beskrivits [7]. I patienternas njurbiopsiprover var uttrycket av gener involverade i fettsyrametabolismen och deras transkriptionella regulatorer lägre vid CKD [7]. Intressant nog var regulatorer av glykolys också lägre iCKD njurprover, vilket tyder på en övergripande nedreglering av njurmetabolismen. En minskning av fettsyraoxidation har visat sig spela en orsaksroll i patogenesen av njurfibros med hjälp av genetiska och farmakologiska metoder [7]. I en nyligen genomförd studie var villkorligt och inducerbart överuttryck av nyckelfettsyraoxidationsenzym, carnitine palmitoyl-transferas 1A (CPT1A), i njurtubuli skyddande i modeller av fibros med förbättrad njurfunktion och minskade fibrosmarkörer [8]. Det ökade också antalet mitokondriella DNA-kopior, vilket tyder på mitokondriell biogenes, mitokondriell bioenergetik och ATP-nivåer

Dysregulerad metabolism har också varit inblandad i olika former av AKI [9]. Nedreglering av fettsyraoxidationsenzymer har konsekvent visats i ischemisk, nefrotoxisk och sepsis-associerad AKI som nyligen granskats [10]. Försämrad fettsyraoxidation i mitokondrierna och peroxisomerna har visats i både ischemisk och cisplatininducerad AKI [11, 12]. Detta åtföljs av ackumulering av fria fettsyror i tubuli som depolariserar mitokondriell membranpotential och kopplar bort oxidativ fosforylering [12]. Uppreglering av transkriptionsfaktorer såsom PPAR som aktiverar fettsyraoxidation, farmakologiskt (fenofibrat) och genetiskt (proximal tubuli specifik), är skyddande mot AKI [11]. I cecal ligering och punktering (CLP)-modellen av sepsis-associerad AKI, observerade vi minskat uttryck av hastighetsbegränsande fettsyraoxidationsenzymer inklusive CPT 1 och 2 och acyl-CoA-oxidas 2 [13].

När det gäller glukosmetabolism är litteraturen ganska varierande. Tidig uppreglering av olika glykolytiska enzymer inom de första 24 timmarna efter ischemi har setts i vissa studier men inte i andra [10]. S3-segmentet har högre glykolytisk kapacitet än S1- och S2-segmenten i den proximala tubuli men är också det segment som uppvisar mest skada efter ischemi. Under ischemiska förhållanden hämmas den glykolytiska kapaciteten hos S3-segmentet, vilket resulterar i tubulär celldöd. Förändrade nivåer av glukos, laktat och pyruvat har rapporterats efter ischemi [14], men dessa kan ha olika tolkningar eftersom både glukosutnyttjande (glykolys) och glukosgenerering (glukoseogenes) förekommer i njurarna och kan påverkas vid AKI. Faktum är att minskat uttryck av glukoneogenesenzymer har rapporterats 24 timmar efter ischemi, och försämrad glukoneogenes påvisades genom minskad glukosproduktion och laktatomvandling till glukos [15]. Minskat uttryck av viss glukoneogenes och ökat uttryck av vissa glykolysgener observerades också vid 24 timmar med RNA-sekvensering [15].

I modeller av sepsis-AKI har ökad hexokinasaktivitet visats tillsammans med ökade fosfoenolpyruvat-, pyruvat- och laktatnivåer [10]. Vi observerade en ökning av uttrycket av hastighetsbegränsande glykolytiska enzymer vid 24 timmar efter CLP tillsammans med minskat uttryck av pyruvatdehydrogenas vilket underlättar omvandlingen av pyruvat till acetyl-CoA för mitokondriella TCA-cykeln [13]. Men när funktionell glykolys bedömdes i proximala tubuli var alla parametrar inklusive basal och kompensatorisk glykolys samt glykolytisk kapacitet och reserv lägre i CLP. Detta kan tyda på utarmad glykolys på grund av dess överkonsumtion som en källa till energigenerering eller försämrad glukostillgänglighet förglykolysatt fortsätta. Därför kan detaljerad funktionell bedömning utöver uttrycket av enzymer ge viktiga insikter om de metaboliska förändringarna i AKI.

Nyligen genomförda studier har undersökt rollen av metabolisk omprogrammering i AKI till CKD övergång, mestadels med hjälp av djurmodeller av ischemi-reperfusion. Vid 2 veckor efter ischemi, medan flera tubuli verkade ha återhämtat sig, visade diskreta tubuli med atrofierad morfologi och omgivande fibros också det högsta uttrycket av glykolytiska enzymer [14]. Detta tyder på att ökad glykolytisk kapacitet hos tubulära celler kan vara associerad med en brist på återhämtning eller maladaptiv reparationsfenotyp. Nyligen, i en longitudinell modell av AKI med övergången till CKD efter administrering av aristolochic syra, fanns det nedreglering av flera gener involverade i glykolys, TCA-cykel och fettsyraoxidationsvägar som upprätthölls från tidiga till sena stadier [16]. Intressant nog var biosyntetiska vägar för fettsyror uppreglerade och associerade med hyperlipidemi, vilket tyder på att denna metaboliska omprogrammering av njurarna kan resultera i lipidavvikelser som ses vid CKD.

Sammanfattning och perspektiv

Energimetabolismens roll har blivit alltmer erkänd i olika etiologier av njursjukdom. Medan den senaste litteraturen har gett viktiga insikter om dysreglering och omprogrammering av energimetabolism, kvarstår flera obesvarade frågor angående betydelsen, tidsmässiga effekterna och adaptiva kontra den maladaptiva effekten av AKI och CKD. Det skulle kunna postuleras att eftersom glykolys möjliggör biomassasyntes, vilket är viktigt för cellulär reparation och proliferation, induceras den glykolytiska fenotypen som en adaptiv mekanism efter tubulär skada. Detta kan vara fördelaktigt i den tidiga fasen efter skada för att stödja reparation och återhämtning. Emellertid verkar beständigheten av denna fenotyp vara associerad med ökad fibros. Ytterligare forskning om den adaptiva eller maladaptiva effekten av metabolisk omprogrammering under skada, reparation och återhämtning är berättigad och kommer att förbättra utvecklingen av potentiella terapier för att inrikta sig på dysreglering av energimetabolismen vid njursjukdom.

Referenser

1 Alsahli M, Gerich JE. Renal glukosmetabolism vid normala fysiologiska tillstånd och vid diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2017;133: 1–9.

2 Sas KM, Kayampilly P, Byun J, Nair V, Hinder LM, Hur J, et al. Vävnadsspecifik metabolisk omprogrammering driver näringsflödet vid diabetiska komplikationer. JCI Insight. 2016; 1(15): e86976.

3 Nowak KL, Hopp K. Metabolisk omprogrammering i autosomal dominantpolycystisk njursjukdom: bevis och terapeutisk potential. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15(4):577– 84.

4 Rowe I, Chiaravalli M, Mannella V, Ulisse V, Quilici G, Pema M, et al. Defekt glukosmetabolism vid polycystisk njursjukdom identifierar en ny terapeutisk strategi. Nat Med. 2013;19(4):488–93.