Vilka är strålskyddsmedlen för strålning?

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Del Ⅰ: Research Of The Radioprotectant Agents

Tidigare forskning har föreslagit att polyfenoler som finns i naturliga livsmedel (som vindruvor) har potential att fungera som enstrålskyddsmedel. Medan tidigare studier har fokuserat på matextrakt, Andrade et al. [46] ville veta om komplett kosttillskott gerstrålskyddandeeffekter hos råttor som använder svart druvjuice. Råttor matades med vindruvor och drack svart druvjuice eller placebo 6 dagar före och 15 dagar efter 6 Gy röntgenbestrålning. Råttor som matades med svart druvjuice visade en minskning av lipidperoxidation, en ökning av leversuperoxiddismutas och en ökning av glutationperoxidasaktivitet [46]. De fann också att tillskott av svart druvjuice resulterade i minskade glutationnivåer som hos icke-bestrålade råttor [46]. De drog slutsatsen att ad libitum intag av svart druvjuice före och efter röntgenstrålningminskar leverlipidperoxidation, ökar superoxiddismutasaktiviteten och ökar glutationnivåerna som tillskott av matextrakt [46]. Dessa resultat tyder på att kosttillskott med livsmedel som innehåller mycket antioxidanter kan spela en roll för att minskastrålning-inducerad DNA-skada.

Cistanchetubulosa har många effekter, klicka här för att veta mer

I en annan studie som undersökerstrålskyddandeeffekter av fenolglykosider, Chu et al. [47] genomförde en studie för att utvärdera effekterna av koffeinsyrafenetylester (CAPE) på övre bukenstrålningexponering hos råttor. De exponerade råttor för 30 Gystrålningtill den övre delen av buken efter att ha behandlats med CAPE. De fann att råttor behandlade med CAPE hade signifikant mindre histologiska förändringar, lägre ALT- och ASAT-nivåer, vilket tyder på att CAPE skulle kunna skydda motstrålning-inducerad leverskada [47]. De fann att CAPE-förbehandling ökade aktiviteten av superoxiddismutas och glutation, vilket tyder på att CAPEs skyddande effekter berodde på (åtminstone delvis) balansering av prooxidant- och antioxidantreaktioner i levervävnad [47]. Bestrålade kontroller hade också en ökning av NF-kB p65 nukleär transport (en central mediator av immunsvaret), dock hämmade CAPE-förbehandlade råttor NF-kB:s förmåga att fungera som en transkriptionsfaktor, vilket minskade kaskaden av inflammatoriskt svar p.g.a.strålning[47]. Som förväntat fanns det också minskade nivåer av TNF- och ICAM-1-uttryck genom depression av NF-kB-aktivering [47]. Slutligen fanns det en total minskning av apoptos av hepatocyter förbehandlade med CAPE, vilket tyder på att det kan ha anti-apoptotiska egenskaper [47].

I en studie visade Zhang et al. [48] ​​visade att bestrålade råttor förbehandlats med kukoamin A tidigarebestrålningvisade dosberoende minskningar av apoptos. Mer specifikt visade dessa råttor dosberoende ökningar av anti-apoptotiska mediatorer (som BCL2) och minskningar av pro-apoptotiska mediatorer (som BAX och kaspas-3) samt ökade koncentrationer av antioxidanter som superoxiddismutas och katalas [ 48]. Ortiz et al. [49] genomförde en studie för att bedöma effekten av melatonin på bestrålad munslemhinna hos råtta. Melatoningeler med olika koncentrationer applicerades sedan topiskt på munslemhinnan förestrålningexponering. 3 procent melatoningel visade i slutändan de bästa resultaten för att minska mukosit [49]. Uppsatser och studier på tungan hos bestrålade råttor visade att mitokondriell ROS-produktion spelar en roll vid mukosit och påverkas av NF-kappa-B- och NLRP3-aktiveringen (båda är kända för att aktivera inflammatoriska vägar som ökar uttrycket av gener som är ansvariga för att orsaka mukosit ) [49]. Författarna drog slutsatsen att det är ett troligt samband mellan mitokondriell försämring och aktivering av det medfödda immunsystemet, vilket kan bidra till utvecklingen av mukosit [49]. Eftersom melatonin fungerar som ett antiinflammatoriskt medel genom att modifiera uttrycket av NFkB och NLRP3 kan det vara en lovande kandidat som enstrålskyddandemedel mot oral mukosit [49]. Annan forskning har föreslagit att melatonin också kan öka uttrycket av antioxidantenzymer som superoxiddismutas och glutationperoxidas [50, 51].

Sridharan et al. [52] genomförde en studie som tittade på tokotrienol, en vitamin E-analog, och dess förmåga att reducerastrålning-inducerad hjärtskada hos råttor. I sitt experiment gav de råttor en hög dos tokotrienol via oral sondmatning eller en kontroll 24 timmar före lokalt hjärtabestrålning. Efter förbehandling bestrålade de råttorna med hög dos lokaliseradstrålningtill deras hjärtan. De fann att råttor som förbehandlats med tokotrienol inte hade signifikant förhöjda Bax/BCL2-förhållanden jämfört med icke-bestrålade kontroller [52]. De fann också att mitokondrierna hos råttor förbehandlade med tokotrienol bibehöll mitokondriernas membranpotential utan att öka svullnaden som vanligtvis ses vid celldöd [52]. Tokotrienolbehandlade grupper visade också signifikant reducerade nivåer av klyvd kaspas 3 vid 2 och 28 veckor [52]. För att bättre förstå mekanismen, mätte författarna nivåer av reducerat glutation (GSH) och oxiderat glutation (GSSG) och beräknade GHS/GSSG-förhållanden (med ett minskat förhållande som indikerar signifikant oxidativ stress) [52]. De fann att råttor som förbehandlats med tokotrienol visade GSH/GSSG-förhållanden som inte skilde sig signifikant från icke-bestrålade kontroller, vilket tyder på en total minskning av oxidativ stress som kan leda till de skyddande effekterna mot mitokondriell skada [52]. De drog slutsatsen att tokotrienol tidigarestrålningvar effektiv för att upprätthålla proapoptotisk Bax-nivåer och anti-apoptotisk Bcl2, troligen på grund av minskad oxidativ stress [52]

Vasil'eva et al. [53] genomförde en studie för att bedömastrålskyddandeeffekter av alfa-tokoferolacetat (TA), askorbinsyra (AA) eller en kombination av dessa medel hos råttor. De fann att en kombination av TA och AA administrerade före och efterstrålningskyddade benmärgen frånstrålning-inducerade förändringar [53]. Även om en kombination av TA och AA minskade skadorna, administrerades båda medlen separat före eller efterbestrålningpåverkade inte frekvensen av kromosomavvikelser jämfört med kontroller, vilket tyder på att medlen som verkar ensamma inte erbjuderstrålskyddandeeffekter[53]. Kombinationer av TA och AA gav tillsammans 1 timme eller 10 minuter innan och 10 minuter eller 3 timmar efter minskade signifikant frekvensen av kromosomavvikelser med 2–2,5 gånger jämfört med kontroller [53]. Med tanke på att kombinationer av TA och AA visade enstrålskyddande effekt, antog författare att de två antioxidanterna kan ha en synergistisk eller antioxidantregenererande effekt [53].

Eftersom tidigare studier har föreslagit att könshormoner som östrogen har visat sig ha neuroprotektiva egenskaper i djurmodeller med fokal och global cerebral ischemi, Caceres et al. [54] genomförde ett experiment för att utvärdera vilka effekter av 17 -östradiol har på hippocampus hos neonatala råttor som utsätts för joniserandestrålning. I sitt experiment randomiserade de råttor i två kategorier, östrogenbehandlade och placebobehandlade. De delade vidare östrogenbehandlingsgruppen i behandlade före och efterstrålningexponering. Råttorna exponerades för högdosröntgen mellan 24 och 48 timmar efter födseln. Hippocampus ROS-nivåer och proteinkinas C-aktivitet utvärderades, eftersom ROS har kända aktivatorer av PKC [54]. De fann att råttor gett östrogen tidigarebestrålninghade normala nivåer av hippocampus ROS jämfört med kontroller, vilket tyder på att östrogen kan påverka minskning av bildning av fria radikaler och förökning [54]. Författarna föreslog att 17 -östradiol kan verka via en antioxidantmekanism och därmed minska spridningen av reaktiva syrearter. De föreslog vidare att höga östrogennivåer skulle kunna fungera som en direkt renare av fria radikaler [54]. Således drogs slutsatsen att 17 -östradiol kan minska DNA-skador orsakade av joniseringstrålninggenom att minska reaktiva syrearter propitiering och minska de tillgängliga fria radikaler som kan interagera med DNA [46]. Även om 17 -östradiol kunde minska ROS, lyckades administreringen inte förhindra en ökning av proteinkinas C-aktivitet [54]. Författarna föreslog att detta kan bero på differentiell reglering av PCK-isoformer [54]. Preliminära data har visat att PKC-B1-nivåer uppregleras av ROS. Författarna föreslår att 17 -östradiol fortfarande kan uppreglera PKC-isozymer annorlunda, det vill säga ökar vissa medan andra minskar vilket resulterar i liten övergripande förändring av PKC-aktivitet [54], men framtida studier behövs för att bekräfta detta påstående [54].

Huang et al. [55] genomförde ett experiment med amifostin (ett strålskyddsmedel som för närvarande finns tillgängligt i klinisk praxis) 30 minuter före en dödlig dos i hela bukenstrålninghos Sprague–Dawley-råttor. Vissa råttor avlivades för att bestämma p53-expression och kryptcellöverlevnad, och andra observerades bestämma förändringar i överlevnad baserat på amifostin-administrering. Råttor som fick amifostin hade en förbättrad överlevnadsgrad, med en total överlevnad på 9 0 procent (jämfört med 0 procent i kontrollgrupper) [55]. Intressant nog hade inte råttor som fick p53-hämmare och amifostin förbättrad överlevnad jämfört med kontroller, vilket tyder på att amifostin verkar (åtminstone delvis) via en p53-beroende mekanism [55]. Författarna fann att administrering av amifostin signifikant ökar p53-ackumuleringen i kärnan [55]. Dessutom hade råttor som fick amifostin minskad slemhinneskada, förbättrad regenerering och förbättrad kryptcellsöverlevnad jämfört med kontroller [55]. Liksom överlevnadsfrekvensen fick råttor en p53-hämmare och amifostin hade inte förbättrad slemhinneöverlevnad, regenerering och kryptcellöverlevnad [55]. Författarna föreslår att amifostin kan förbättra p53-beroende skyddande effekter genom att öka kärnackumulering, hämma nedbrytning och inducera transkriptionsfaktorer relaterade till p53-uttryck [55].

In vivo: människa

I en publikation från 2017, Velauthapillai et al. [56] genomförde en prospektiv kontrollerad studie för att bedöma effektiviteten av ett oralt antioxidantpiller med flera medel som ett strålskyddsmedel. Detta piller innehöll askorbat, NAC, liponsyra och betakaroten [56]. Studiepatienterna fick p-piller före kliniskt indikerade Tc99 m-skanningar för cancerstadieindelning. Antalet DNA-DSB:er bedömdes både före och efter avbildningen genom att titta på gH2AX-härdar i mononukleära blodceller. Baslinjenivån för DNA-skada var likartad mellan behandlings- och kontrollgrupperna före benskanningen [56]. Även om urvalet inte var stort, (fem i behandlingsgruppen och fem i kontrollgruppen) fann denna studie en signifikant minskning av DSB i behandlingsgruppen jämfört med kontroller [56]. Antioxidantbehandlingsgruppen hade ingen signifikant skillnad i det totala antalet DSB före och efter bildbehandling [56]. Samtidigt steg medianantalet gH2AX foci per cell signifikant i kontrollgruppen [56]. Författarna fann att behandling med antioxidanter stod för nästan 60 procent av skillnaden mellan DNA-skadabehandling och kontrollgrupper efter skanningen [56]. Dessutom toppar NAC och askorbat i blodkoncentrationer 2,5 timmar efter intag, vilket är när cellerna togs från patienter för utvärdering, vilket tyder på att NAC och askorbat kan spela en större roll i strålskydd [56]. Även om denna studie visade minskad joniseringstrålningskador på människor efter en nukleärmedicinsk skanning, provstorleken var liten och mer forskning kommer att behöva göras med hjälp av olika avbildningsmetoder. Ytterligare studier som undersöker effekterna avstrålskyddsmedelpå mänskliga ämnen, särskilt de som utforskar långsiktiga effekter, är verkligen nödvändiga.

En intressant prövning genomfördes med högdos melatonin som ett strålskydd i en fas IIstrålningterapi onkologi gruppförsök hos patienter med hjärnmetastaser [51]. I denna studie randomiserades patienterna i två kategorier och administrerades 20 mg melatonin eller placebo på morgonen eller kvällen. Alla patienter fick hela hjärnanstrålningbehandling på eftermiddagen. Ingen av grupperna hade statistiskt signifikant överlevnad, och man drog slutsatsen att oralt melatonin inte visade någon gynnsam effekt i denna studie [51].

Även om litteraturen stödjer många potentiella strålskyddsmedel för klinisk användning, finns det för närvarande få medel som är godkända för klinisk användning i USA. Två välkända exempel är amifostin och palifermin [57]. Amifostin är en sulfhydrylförening och en renare av fria radikaler och används för närvarande som ett strålskyddsmedel under strålbehandling, medan palifermin verkar för att undertrycka apoptos och används för att minska mukosit [57]. Amifostin har också visat sig ackumuleras snabbare i normala vävnader än maligna celler, vilket gör det till ett idealiskt strålskyddsmedel för strålbehandling [50]. Randomiserade studier av amifostin som strålskyddsmedel visade en minskning av sen xerostomi, mukosit, dysfagi, dermatit, pneumonit, proktit och cystit [50]. Liksom andra sulfhydrylföreningar tros amifostin huvudsakligen fungera via fria radikaler och uppreglering av befintliga enzymer superoxiddismutas och glutationperoxidas [50], men vissa författare har föreslagit att det kan fungera via en 53-beroende mekanism [ 55].

Diskussion

Litteratur som utforskar den potentiella rollen avstrålskyddsmedelväxer snabbt. Det finns tre viktiga varningar relaterade till forskningen omstrålskyddsmedel: studiestrålningdoser, okontrollerad exponering förstrålskyddsmedel(via diet), och långsiktiga konsekvenser. Först utsätter många forskare testdjur och cellulära modeller för mycket högre doser avstrålningän de som används vid medicinsk bildbehandling. Denna tendens kan göra det möjligt för studier att identifiera överdrivnastrålskyddande effekter. Trots dessa skillnader har forskning visat att även låga doser av joniserandestrålningproducera cellulära svar (dubbelsträngade brott, bildning av fria radikaler, lipidperoxidation, cellulär nekros, apoptos) som är analoga, om än mindre, än störrestrålningdoser [58]. I en studie från 2011 mätte författare DSB i humana lymfocyter efter en CT-angiografi och fann en signifikant ökning av DSB 30 minuter efter att skanningen var klar [58]. Av denna anledning kan strålskyddsmedel fortfarande vara fördelaktiga. För det andra, många av destrålskyddsmedelagenterstuderade i litteraturen finns allmänt tillgängliga i dieter, särskilt hälsosamma dieter. Den möjliga närvaron av dessa medel i potentiella studiepopulationer kan förvirra forskningen om effektiviteten av strålskyddsmedel. För det tredje, medanstrålningexponering har kopplats till DSB och andra typer av DNA-skador, det finns inga långtidsdata som visar att en minskning av DSB leder till en minskning av cancerframkallande och teratogenes. Med andra ord kan det finnas litet verkligt kliniskt värde i att förhindra bildbehandling associerade DSB:er medstrålskyddsmedel.

Oavsett dessa varningar verkar det finnas tillräckligt med bevis för att motivera utredning av en potentiell klinisk roll förstrålskyddsmedel. Även om strålskyddsmedel ännu inte definitivt har bevisats ha mätbar klinisk nytta,strålningexponering är känd för att ha oönskade kliniska följdsjukdomar. Det är viktigt att en studie från 2009 uppskattade att 2 procent av cancerfallen (och associerade 15,000 dödsfall årligen) kan kopplas till CT-exponering [59]. Medan det återstår att se omstrålskyddsmedelskulle kunna förebygga dessa cancerformer och dödsfall, stöder den befintliga litteraturen kapacitetenstrålskyddsmedelatt minskastrålning-associerad skada på molekylär nivå. Dessutom,strålskyddsmedel, som till stor del är tillgängliga i en hälsosam kost, utgör i de flesta fall liten risk för patienter. Med andra ord kan dessa medel potentiellt förhindrastrålning-associerade komplikationer samtidigt som de har liten (om någon) intolerans eller negativa effekter.

Många författare föreslog att respstrålskyddsmedelarbete genom att öka naturliga antioxidanters förmågor, eller genom att verka som direkt fria radikaler (Fig. 1) [50]. Vissa medel har föreslagit effekter på cellcykeln och apoptosvägar (Fig. 3), även om det är möjligt att andra också kan påverka cellcykeln. Med tanke på väl- de studerade effekterna av joniserandestrålningpå mänskliga celler [1] och det ökande utnyttjandet av bildbehandling i modern medicin, en metod för att minska cellskador orsakade av joniserandestrålninghar potential att vara fördelaktigt för att minska sjuklighet och dödlighet. Litteraturen innehåller tillräckliga bevis som tyder på att före och/eller efterbehandling av patienter medstrålskyddsmedelkan minska skador på grund av joniserandestrålning. Oavsett dessa observerade effekter behövs mer forskning för att avgöra om radioskyddande ingrepp skulle ge långsiktiga fördelar eller minskad toxicitet i kliniskt relevanta populationer.

Inflammatorisk skada är ett annat område därstrålskyddsmedelvisa löfte. Intressant nog är inflammatorisk skada förknippad med utmattning av cellulära antioxidanter. Vissa studier tyder på att strålskyddsmedel minskar cellulär skada (och möjligen till och med celldöd) genom att minska det postinflammatoriska svaret [18, 23, 47, 49]. Även om mekanismen genom vilken oxidationsmedel är skild från joniserandestrålning, tillstånd som svår sepsis och septisk chock skapar också en oxidationsrik miljö som leder till utarmning av naturliga cellulära antioxidanter (som glutation) och bidrar till cellskador och dödsfall. Den oxidantrika miljö som skapas av tillstånd som svår sepsis och septisk chock är alltså på vissa sätt analog med de tillstånd som uppstår som svar på joniseringstrålning. Det har föreslagits att inflammatorisk skada kan vara resultatet av otillräckligt antioxidantskydd [51]. Dessutom har minst en studie visat att antioxidanter kan spela en roll för att skydda patienter från inflammationsrelaterade cellskador på intensivvårdsavdelningen [60]. Således kan strålskyddsmedel ha större tillämpning för att minska inflammatorisk skada utöver vad som uppstår som svar påstrålningexponering. Mer forskning behövs för att fastställa framtida kliniska tillämpningar inom detta område. Vissa studier har visat att kosttillskott med livsmedel som innehåller mycket antioxidanter kan minska DNA-skador, lipidperoxidation och förbättra överlevnaden efter höga doserstrålningexponering [17, 29, 42, 43, 46]. Författare till dessa studier har föreslagit att kosttillskott med högt innehåll av antioxidanter kan vara ett medel för strålskydd. Med andra ord kan rätt kost vara det enda nödvändiga försvaret mot bildrelateratstrålningexponering.

Slutsats och framtida riktningar

Strålskyddandeagenterminska DNA-skador, vilket framgår av fynd in vitro, in vivo och i randomiserade kontrollerade prövningar på människor. Deras användning inom klinisk medicin för att minska DNA-skador och lipidperoxidation kan leda till en minskning av karcinogenes och teratogenes och kan förbättra patienters sjuklighet och dödlighet. Fastänstrålskyddandeagenterteoretiskt sett skulle minska karcinogenes och teratogenes kunde vi inte hitta långtidsförsök som visar attstrålskyddsmedelförhindra långvariga stokastiska effekter avstrålningexponering (som cancer). Ett område av intresse är att strålskyddsmedel ofta är fytonäringsämnen som finns i en välbalanserad kost, särskilt i växtbaserad kost. Denna observation tyder på att enbart kostmodifiering skulle kunna gestrålskyddande effekter. Många av de agenter som har undersökts och befunnits hastrålskyddspotentialär både billiga och väl tolererade. Även om många av strålskyddsmedlen som diskuteras i denna artikel kan uppreglera naturligaantioxidantereller som direkta fria radikaler, detta är inte den enda mekanismen genom vilken joniseringstrålningproducerar DNA och cellulär skada. Ytterligare forskning är motiverad för att fastställa de exakta mekanismerna för strålskydd, vilket kan hjälpa oss att bättre identifiera strålskyddsmedel. Medan långsiktig forskning bör göras för att fastställa det kliniska värdet avstrålskyddsmedelanvänds i samband med medicinsk bildbehandling är skadorna och kostnaderna för att lägga till dessa medel försumbar. Baserat på den kritiska utvärderingen av resultaten i litteraturen, antar vi att tillhandahållande av lämpliga doser avstrålskyddsmedelinnan medicinsk avbildning skulle medföra liten skada för patienter och skulle ha potential för betydande kliniska fördelar.