Forskningsframsteg om icke-motoriska symtom i den prodromala fasen av Parkinsons sjukdom

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Parkinsonssjukdomär en vanlig neurodegenerativ sjukdom, och tidig diagnos och intervention kan effektivt förbättra prognosen för patienter med Parkinsonssjukdom. International Society of Movement Disorders under 2015 betonade vikten av det prodromala stadiet avParkinsonssjukdom, där patienter har utvecklat centrala eller perifera neuropatologiska förändringar, och patienter kan uppvisa olika grader av icke-motoriska symtom och tecken, men den begränsade rörelsen. Symtomen är fortfarande inte tillräckligt för att ställa en diagnosParkinsonssjukdom. Förstå de nuvarande egenskaperna hos icke-motoriska symtom och möjliga biomarkörer i prodromalstadiet avParkinsonssjukdomkommer att hjälpa läkare att identifiera misstänktaParkinsonssjukdompatienter tidigare. Karakteristika och möjliga mekanismer för motoriska symtom (hyposmi, sömnstörningar, kognitiv nedgång, neuropsykiatriska symtom och autonom dysfunktion) och relaterade artiklar klassificeras och beskrivs, för att förbättra läkares förståelse av icke-motoriska symtom i prodromala sjukdomar.Parkinsons sjukdom. Var uppmärksam på och stärk relevanta kliniska retrospektiva eller prospektiva studier.

Bakgrund

Parkinsons sjukdom(PD) är en av de vanligaste långsamt progressiva neurodegenerativa sjukdomarna hos äldre. Onormal avlagring i kroppen är den huvudsakliga patologiska förändringen [1]. De typiska motoriska symtomen vid PD(Parkinsons sjukdom)är tremor, stelhet, bradykinesi och posturala gångavvikelser. Nyligen genomförda studier har visat att karakteristiska neurologiska patologiska förändringar inträffar år eller mer än ett decennium innan typiska motoriska symtom uppträder vid PD(Parkinsons sjukdom)patienter. Förutom miljöfaktorer och genetiska faktorer finns många icke-motoriska symtom också i prodromalfasen av PD(Parkinsons sjukdom)patienter, såsom hyposmi, sömnstörningar, kognitiv försämring, affektiv störning och autonom dysfunktion [2]. Tidig diagnos av PD är avgörande för snabb och effektiv intervention i sjukdomsprogression [1]. 2015 reviderade International Parkinsons and Movement Disorders Association de diagnostiska kriterierna för prodromal PD(Parkinsons sjukdom), som särskilt betonade vikten av kliniska icke-motoriska symtom som tidiga markörer för PD(Parkinsons sjukdom)[3]. Följande kommer huvudsakligen att beskriva sambandet mellan vanlig PD(Parkinsons sjukdom)prodromala icke-motoriska symtom och PD(Parkinsons sjukdom).

Cistanche örter salsa fördelarförPD och AD

Parkinsons sjukdom prodromala icke-motoriska symtom

2.1 hyposmi

Luktdysfunktion är en av de icke-motionella manifestationerna av PD(Parkinsons sjukdom). En inhemsk tvärsnittsstudie visade att 88． 43 procent av PD(Parkinsons sjukdom)patienter kommer att ha hyposmi [4]. Den olfaktoriska informationen kommer huvudsakligen in i den primära olfaktoriska cortex direkt från olfactory bulb genom olfactory tract, inklusive den främre olfactory nucleus, piriform cortex, olfactory tubercle, entorhinal area, periamyg dala cortex och mediala amygdala, och ytterligare projekt till den sekundära olfactory cortex. , såsom Hippocampus, amygdalakomplex [5]. Samtidigt involverar överföring av lukt reglering av flera sändare som dopamin, acetylkolin, noradrenalin och serotonin. Enligt den klassiska Braak-stagingen spekulerar vissa studier att den prodromala luktdysfunktionen vid PD(Parkinsons sjukdom)patienterna beror främst på uppkomsten av en synaps i de primära och sekundära luktcentra och andra luktrelaterade områden innan de perifera nerverna, mellanhjärnan, hjärnbarken och andra delar är inblandade. Patologisk avsättning av nukleära proteiner [6]. Samtidigt har studier visat att olfaktorisk dysfunktion kanske inte är helt relaterad till patologin för olfaktorisk struktur. Neurodegeneration av amygdala och funktionella förändringar av sjukdomsrelaterade neurotransmittorer kan också leda till uppkomsten av luktdysfunktion vid PD(Parkinsons sjukdom) [6,7].

Luktdysfunktion kan delas in i luktigenkänningsstörning, luktdiskrimineringsstörning och luktminnesstörning, och relaterade manifestationer kan till och med uppträda årtionden före PD(Parkinsons sjukdom)är diagnostiserad. En prospektiv studie rapporterade att olfaktorisk dysfunktion var den tidigaste prodromala icke-motoriska manifestationen i en population med sporadisk sömnstörning för snabb ögonrörelse (iRBD), som går tillbaka till 22 år innan typiska motoriska symtom vid PD.(Parkinsons sjukdom) och den diagnostiska noggrannheten var hög ({{0}}.889, 95 procent CI 0.825-0.954) [8]. Luktdysfunktion är mer specifik vid PD(Parkinsons sjukdom)jämfört med andra icke-motoriska manifestationer av PD(Parkinsons sjukdom)prodromal fas. En prospektiv studie av 1847 50-åringar utan PD(Parkinsons sjukdom)visade att 60 procent av patienterna diagnostiserats med PD(Parkinsons sjukdom)efter 5 års uppföljning hade hyposmi vid baslinjen, jämfört med endast 29 procent av de utan diagnosen PD(Parkinsons sjukdom). There is hyposmia at the baseline level [9]. Another retrospective study showed that anosmia was 75% sensitive and 86% specific for differentiating patients >50 år med diagnosen PD(Parkinsons sjukdom)5 år, och anosmi i PD(Parkinsons sjukdom)och demens med Lewy kroppar (Demens med Lewy kroppar, DLB) verkar vara en specifik manifestation i prodromalfasen, och det finns för närvarande inga bevis för att det finns anosmi i prodromalfasen av Huntingtons sjukdom, spinocerebellär ataxi eller progressiv supranukleär pares [10 ]. Samtidigt har vissa studier visat att det finns en partiell överlappning mellan de patofysiologiska förändringarna av luktdysfunktion i prodromalstadiet av PD(Parkinsons sjukdom)och andra icke-motoriska symtom, såsom kognitiv funktionsnedsättning och sömnstörningar [11].

Anti-Parkinsons sjukdom: Cistanche örtmedicin

2.2 Sömnstörningar

80 procent av PD(Parkinsons sjukdom)patienter har sömnproblem [12]. Förutom de motoriska symtomen och icke-motoriska symtomen vid PD(Parkinsons sjukdom), vilket kan orsaka sömnstörningar hos patienter, vissa PD(Parkinsons sjukdom)patienter kan också ha sömnstörningar som de huvudsakliga kliniska manifestationerna i prodromalfasen. De vanligaste symtomen är relaterade till PD(Parkinsons sjukdom). Sömnstörningar inkluderar främst: sömnlöshet, restless legs syndrome, RBD, överdriven sömnighet under dagen, obstruktiv sömnapné och sömnrytmrubbningar [13]. Bland dem har snabb RBD den högsta känsligheten för att förutsäga förekomsten av PD(Parkinsons sjukdom), och sömnrytmrubbningar, sömnapné och sömnlöshet är också möjliga riskfaktorer för PD(Parkinsons sjukdom).

RBD manifesteras som parasomni relaterad till dåliga drömmar i den snabba ögonrörelsefasen (rem) under sömn [14]. Patogenesen av RBD fokuserar huvudsakligen på på/av av den återstående sömnfasen i hjärnstammen och medulla oblongata. Den locus coeruleus, den dorsolaterala tegmentala kärnan, den pontinska pedunkelkärnan, raphe nucleus, medulla oblongata jättecellsreticulum och den ventrolaterala retikulospinala kanalen, som är involverade i regleringen av återsömn, kan alla orsaka RBD. Förekomsten av sjukdomen diagnostiseras huvudsakligen kliniskt genom polysomnografi [15, 16]. Aktuella studier tyder på att iRBD är det tidiga stadiet av -synukleinopati, och de flesta iRBD-patienter har onormal avlagring av -synuklein huvudsakligen lokaliserat i hjärnstammen (sublocus coeruleus och jättecellkärna), diencephalon, amygdala och omfattande hjärna. Neocortex [17]. Inte nog med det, iRBD-patienter har också onormala patologiska förändringar av -synuklein i perifera nerver, vilket kan involvera den paravertebrala sympatiska kedjan, ganglierna i den epikardiella fettvävnaden och myenteric plexus [17]. Med förlängningen av RBD-symtom ökar sannolikheten för patienter med kognitiv funktionsnedsättning, autonom störning och hyposmi också gradvis, vilket kan vara relaterat till avsättningsstället för -synuklein [18]. Schenck et al. genomförde prospektiva studier 1996 respektive 2013 och fann att andelen iRBD-patienter som utvecklade PD(Parkinsons sjukdom)var 38 procent efter 4 års uppföljning, och andelen PD(Parkinsons sjukdom)utvecklats efter 16 års uppföljning ökade till 44,5 procent. 8 procent [19]. En färsk prospektiv studie av 174 iRBD-patienter med en genomsnittlig uppföljning på 4 år visade att 65 patienter utvecklade synukleinrelaterade neurodegenerativa sjukdomar, varav 24 var PD(Parkinsons sjukdom)[18]. Även RBD, som en viktig klinisk manifestation av PD(Parkinsons sjukdom)prodromalt stadium, hur man initierar eller accelererar PD(Parkinsons sjukdom)progression är fortfarande oklart, kliniskt är det möjligt att förbättra förutsägelsen av framtida PD(Parkinsons sjukdom)genom fallkarakteristika hos iRBD-patienter, såsom hög ålder, manligt kön, sömnighet under dagtid och kliniska komorbiditeter. Patienterna lider av hyposmi, färgdiskrimineringsstörning, depression, autonom dysfunktion och kognitiv försämring, eller avbildningsdragen av onormal deposition av -synuklein i det centrala nervsystemet [15, 20].

Utöver RBD är nattlig sömnapné en oberoende riskfaktor för PD(Parkinsons sjukdom). En studie som involverade 1944 patienter med sömnapné visade att 0.0 procent av patienterna utvecklade PD(Parkinsons sjukdom)efter 3 år jämfört med normala kontroller. Bland dem är män och sömnapnépatienter över 60 år mer benägna att drabbas av PD(Parkinsons sjukdom)[21]. Detta kan vara relaterat till det faktum att kronisk hypoxi-inducerad oxidativ stress och inflammatorisk respons orsakad av nattlig sömnapné påskyndar skadan av substantia nigra dopaminneuroner [15]. Vissa forskare tror att nedgången i sömnkvalitet och sömnrytmrubbningar som åtföljer åldrande också är den patogena faktorn för PD(Parkinsons sjukdom). Studier har visat att den minskade aktiviteten av långsam-vågssömn hos äldre vanligtvis är förknippad med atrofi av den mediala prefrontala grå substansen, medan slow-wave-sömnaktivitet återspeglar synaptisk densitet eller styrkan hos kortikala synapser [15]. En annan studie visade att obalansen i sömnrytmen orsakad av åldrande direkt påverkar det glutamatergiska systemet i centrala nervsystemet för att rensa onormala proteiner i cerebrospinalvätskan, inklusive -synuklein, amyloid (amyloid-betaprotein, A ), TDP-43 och fosforylerat tau-protein, etc., och den överdrivna avsättningen av dessa proteiner är relaterad till förekomsten och utvecklingen av PD(Parkinsons sjukdom)sjukdom [22]. Inte bara det, sömnrytmrubbningar eller kronisk sömnlöshet orsakad av arbete eller livsstil är också riskfaktorer för prodromal PD(Parkinsons sjukdom). En prospektiv studie visade att sjuksköterskor som ofta arbetar nattskift har en ökad risk för PD(Parkinsons sjukdom)jämfört med sjuksköterskor som inte jobbar natt. [23], patienter med kronisk sömnlöshet över 3 m löper en högre risk att utveckla PD(Parkinsons sjukdom)än normala människor, vilket kan vara relaterat till onormal melatoninkoncentration orsakad av förändringar i dygnsrytm, medan serummelatonin- och kortisolkoncentrationer vid PD(Parkinsons sjukdom)patienter är högre än hos normala människor. Förekomsten av sömnighet under dagtid i prodromalfasen av PD(Parkinsons sjukdom)kan också korreleras med förändringar i dygnsrytm [15], men den specifika mekanismen måste fortfarande utforskas i stora provstudier.

CistancheGensengöka kognitiva och förbättra minnet

2.3 Kognitiv försämring

Forskning visar att procent 32. 9 av nydiagnostiserat PD(Parkinsons sjukdom)patienter har mild kognitiv funktionsnedsättning (mild kognitiv funktionsnedsättning, MCI) [24], och 83 procent av PD-MCI patienter kommer att utvecklas till PD(Parkinsons sjukdom)demens i en uppföljningsstudie på upp till 20 år (Parkinsons sjukdom demens, PDD) [25]. Kognitiva störningar relaterade till PD(Parkinsons sjukdom)manifesteras främst i kognitiva domäner som uppmärksamhet, verkställande makt, språk och visuospatial orientering [26]. Studier har visat att PD-MCI-patienter med svårare bakre cortex-relaterade funktionsskador jämförs med frontallobsskador. Patienter med svår PDMCI är mer benägna att utvecklas till PDD [27]. Jämfört med andra degenerativa sjukdomar, fenomenet minnesstörning vid PD(Parkinsons sjukdom)patienter i det tidiga stadiet är inte framträdande, och i PDD-stadiet utvecklas det på basis av ovan nämnda kognitiva domänskada vidare till visuellt och ordminne, arbete och inlärning och minne. Skadan [28] ]. Den kognitiva funktionsnedsättningen i samband med PD(Parkinsons sjukdom)är främst relaterat till degenerering av subkortikala neuroner och atrofi av motsvarande kärnor eller cortex orsakad av onormal avsättning av synuklein, som vanligtvis inte involverar hippocampus [28, 29]. Degenerationen av subkortikala neuroner kan orsaka onormal utsöndring av en mängd olika neurotransmittorer, bland vilka den minskade förmågan hos kolinerga neuroner att överföra acetylkolin är tydligt manifesterad i nucleus basalis av Meynert (nbM), medan den lilla onormala Lewis-avsättningen i kroppen också är mycket vanligt i nbM, och den neuronala degenerationen av nbM anses för närvarande vara en av de viktiga indikatorerna för att särskilja PD(Parkinsons sjukdom)från Alzheimers sjukdom (AD) [30].

Karakteristisk försämring av kognitiv domän är en viktig klinisk manifestation av prodromalstadiet av PD(Parkinsons sjukdom). En färsk prospektiv studie bekräftade att den genomsnittliga pre-diagnosen av PD(Parkinsons sjukdom)patienter var 5. Inom 6 år hade Mini-Mental State Examination (MMSE) poängen redan visat en nedåtgående trend; 7. Inom 1 år hade patienterna signifikant nedsatt bokstavssiffra-substitutionstest (LDST); och Stroop-testuppgifter diagnostiserades också vid PD(Parkinsons sjukdom)patienter jämfört med normala kontroller. Det tidigare genomsnittet 3. 8 till 6. Skillnader inträffade inom 2 y; och minnesnedgång inträffade före PD(Parkinsons sjukdom)diagnos 1. 5 y manifesteras gradvis [31]. Om den prodromala fasen åtföljs av postural balansrubbningar, somnolens dagtid, autonoma störningar eller RBD hos MCI-patienter är risken för progression till PDD signifikant ökad [28, 32]. Förutom de karakteristiska kognitiva domänskadornas egenskaper är alla bärare av apolipoprotein E (ApoE) ε4-allel, tau (mikrotubuli-associerad protein tau, MAPT) genmutation, H1/H2-haplotyp och glukoshjärna Mutationer i glucocerebrosidas (GBA) genen. riskfaktorer för kognitiv funktionsnedsättning i samband med prodromal PD(Parkinsons sjukdom)[28]. Dessutom med utvecklingen av medicinsk bildteknik hos patienter med prodromal PD(Parkinsons sjukdom)och patienter med PD-MCI och PDD med en tydlig diagnos, ger det också viss upplysning för patienter med MCI i prodromalstadiet. Studier har visat att funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) ) och metabolisk-relaterad positronemissionstomografi (positronemissionstomografi, PET) hos PD-patienter med kognitiv funktionsnedsättning som är mer benägna för den bilaterala frontalloben, occipitalloben, parietalloben och kaudatkärnantrofi och hypometabolism [33,34], Diffusion tensor imaging (DTI) visade att patienter som utvecklade PDD var mer benägna att ha ökad medeldiffusivitet (MD) i den centrala vita substansen [35], och kolinerg PET antydde att patienter som utvecklade PDD var mer sannolikt utveckla PDD. Den kolinerga aktiviteten hos frontala och temporala cortex är benägen att minska [36]. På liknande sätt kan vissa biomarkörer i cerebrospinalvätskan också spela en roll för att förutsäga riktningen för kognitiv försämring vid PD(Parkinsons sjukdom), och studier har visat att låga nivåer av A 42, höga nivåer av hjärtfettsyrabindande protein och höga nivåer av -synukleus. Alla proteiner kan spela en roll för att förutsäga den minskande trenden av kognitiv funktion associerad med prodromalperioden av PD(Parkinsons sjukdom) [28].

Skydda neuroner och förbättra minnet:cistanche tillskott

2.4 Neuropsykiatriska symtom

30 procent av PD(Parkinsons sjukdom)patienter har olika grader av ångest och depressionssymtom, varav depressiva symtom är de huvudsakliga manifestationerna [37]. Förutom sekundära faktorer är PD-relaterade psykiatriska symtom främst relaterade till obalansen av signalsubstanser i det centrala nervsystemet. Klinisk statistik har visat att tidsfönstret från första början av depressiva symtom till diagnosen PD(Parkinsons sjukdom)kan variera från 1 m till 36 år, med en genomsnittlig prodromal period på 10 år [38]. På grund av bristen på specificitet i förekomsten av depression i befolkningen [39] är enbart depressiva symtom av liten betydelse för diagnosen prodromal PD(Parkinsons sjukdom)[40]. Prospektiva studier har visat att patienter med ångest- och depressionssymtom i prodromalstadiet av PD(Parkinsons sjukdom), jämfört med den normala kontrollgruppen, har ingen uppenbar specificitet i prodromalstadiet förutom en liten minskning av poängen, endast i prodromalstadiet 2. Affektiva störningar vid PD(Parkinsons sjukdom)patienter blir signifikanta först efter cirka 3 år [31]. Men tvärsymtomstudier tyder också på att om deprimerade patienter har en familjehistoria av PD(Parkinsons sjukdom), hyposmi, förstoppning, mild dyskinesi eller hyperechoic substantia nigra, de är också potentiella kliniska markörer för progression till PD [40-43]. Nyligen genomförda studier har visat att patienter med allvarlig depression (MDD) och ovanstående samtidiga symtom har en signifikant högre tendens att utveckla PD(Parkinsons sjukdom) [44].

2.5 Autonom dysfunktion

Autonom dysfunktion anses vara en av de icke-motoriska manifestationerna av PD(Parkinsons sjukdom), även 10–20 år före PD(Parkinsons sjukdom)diagnos [45]. Samtidigt är autonom dysfunktion i kombination med andra icke-motoriska symtom, särskilt RBD och hyposmi, av stor betydelse för differentialdiagnosen av -synukleinopatier [8]. En tvärsnittsstudie visade att cirka 84 procent av PD(Parkinsons sjukdom)patienter hade autonom dysfunktion [46], och dysfunktioner i det kardiovaskulära systemet, matsmältningssystemet, genitourinary system och pupillrörelser var vanligare. Dessa manifestationer kan orsakas av tidig neurodegenerativ sjukdom som involverar den dorsala motoriska kärnan i vagusnerven och degeneration av alfa-synuklein i Lewy-neuriter och Lewy-kroppar i sympatiska ganglier tillsammans med hjärtat, periadrenal vävnad, urinblåsa, hud, kolon och sympatiska ganglier orsakad av nedfall [10]. Kardiovaskulära symtom är de vanligast upptäckta och studerade manifestationerna av autonom dysfunktion, som är nästan universella vid PD(Parkinsons sjukdom)patienter och kan föregå motoriska symtom, inklusive ortostatisk hypotoni, hypotoni och liggande hypertoni. , men det påverkas i hög grad av faktorer som droger, ålder, miljö, blodtrycksmätningstid och provets egenskaper. Det har rapporterats att vilopuls < 70="" bpm="" i="" ryggläge="" och="" pulssvar="">< 10="" bpm="" efter="" posturala="" förändringar="" är="" nära="" relaterade="" till="" pd/dlb-fenotyptransformation="" efter="" exkludering="" av="" blodtryckssänkning="" [47,="" 48].="" gastrointestinala="" symtom="" inkluderar="" främst="" förstoppning,="" salivutsöndring="" och="" svårigheter="" att="" svälja.="" bland="" dem="" är="" förstoppning="" ett="" vanligt="" besvär="" i="" alla="" stadier="" av="" idiopatisk="">(Parkinsons sjukdom), och incidensen kan nå 70 till 80 procent före PD(Parkinsons sjukdom)diagnos, och det kan dyka upp 10 till 16 år före typiska motoriska symtom på PD(Parkinsons sjukdom)visas [8, 9]. Vissa studier har visat att erektil dysfunktion kan uppträda under de första 10 till 16 åren av den prodromala perioden av PD(Parkinsons sjukdom), och det uppträder successivt med ortostatisk hypotoni. Urinvägssymtom uppträder huvudsakligen 7 till 9 år före PD(Parkinsons sjukdom)fenotyptransformation, relativt sena och milda symtom [8].

Sammanfattning och Outlook

Sammanfattningsvis spelar icke-motoriska symtom i prodromalfasen av PD-patienter en mycket viktig roll i den patofysiologiska utvecklingen av PD(Parkinsons sjukdom). Den patologiska grunden för olika icke-motoriska symtom och motsvarande neuronala degeneration, -synaptisk kärna Onormal proteindeposition är relaterad, men kliniskt är ordningen för prodromala icke-motoriska symtom vid PD(Parkinsons sjukdom)patienter är fortfarande oregelbundna. Dessutom har ett stort antal studier bekräftat att förekomsten och utvecklingen av icke-motoriska symtom i prodromalstadiet av PD(Parkinsons sjukdom)överlappar och interagerar med varandra. Den specifika patogenesen av skadan av varje system i prodromalstadiet av PD(Parkinsons sjukdom)är fortfarande oklart, och en storskalig prospektiv studie behövs fortfarande i klinisk praxis. Observera egenskaperna för förekomsten och utvecklingen av olika icke-motoriska symtom, använd serum, cerebrospinalvätska, bildbehandling och andra biomarkörer för omfattande analys, och hitta en kombination av biomarkörer med extremt hög känslighet och specificitet för att underlätta screening av specifik PD(Parkinsons sjukdom)föregångare. För att bättre förutsäga utvecklingstrenden för långsiktig PD(Parkinsons sjukdom), är det gynnsamt för tidig diagnos och tidigt ingripande av kliniker, och uppnår i slutändan syftet att gynna patienter.

Referenser

［1］Boeve BF. Idiopatisk ＲEM sömnbeteendestörning i utvecklingen avParkinsons sjukdom［J］. Lancet Neurol, 2013,12( 5): 469482.

［2］Morley JF, Hurtig HI. Aktuell förståelse och hantering avParkinsons sjukdom: fem nya saker［J］. Neurology,2010,75( 18 Suppl 1): S9-S15．

［3］Berg D, Postuma ＲB, Adler CH, et al. MDS forskningskriterier för prodromalParkinsons sjukdom［J］. Mov Disord, 2015,30: 1600-1609．

［4］Sun Q, Wang T, Jiang TF, et al. Clinical Profile of Chinese Long TermParkinsonsSjukdomÖverlevande med 10 års sjukdomslängd och längre［J］． Aging Dis,2018,9( 1) : 8-16．

[5] Rhinology Group of Editorial Committee of Chinese Journal of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Rhinology Group of Chinese Medical Association Otolaryngology-Head and Neck Surgery Branch. Expertkonsensus om diagnos och behandling av luktrubbningar (2017) [J]. Chinese Journal of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, 2018, 53(7): 484-494.

［6］Ponsen MM, Stoffers D, Booij J, et al. Idiopatisk hyposmi som ett prekliniskt tecken påParkinsonssjukdom［J］. Ann Neurol, 2004,56( 2) :173-181．

［7］Ｒoss GW, Petrovitch H, Abbott ＲD, et al. Förening av luktdysfunktion med risk för framtidenParkinsons sjukdom［J］. Ann Neurol, 2008,63( 2): 167-173．

［8］Fereshtehneiad SM, Yao C, Pelletier A, et al. Evolution av prodromalParkinsons sjukdomoch demens med Lewy-kroppar: en prospektiv studie［J］. Brain,2019,142( 7): 2051-2067．

［9］Lerche S, Seppi K, Behnke S, et al. Ｒriskfaktorer och prodromala markörer och utvecklingen avParkinsons sjukdom［J］. J Neurol, 2014,261( 1): 180-187．

［10］Moscovich M, Heinzel S, Postuma ＲB, et al. Hur specifika är icke-motoriska symtom i prodromet avParkinsons sjukdomjämfört med andra rörelsestörningar［J］. Parkinsonism Ｒelat Disord, 2020,10 ( 3) : 1353-8020．

［11］Bohnen NI, Müller ML. In vivo neurokemisk avbildning av luktdysfunktion iParkinsonssjukdom［J］. J Neural Transm ( Wien) ,2013,120( 4): 571-576．

［12］Dhawan V, Healy DG, Pal S, et al. Sömnrelaterade problem avParkinsonssjukdom［J］. Age Ageing,2006,35( 3) : 220-228．

［13］Zuzuárregui J,Under EH. Sömnproblem iParkinsonsSjukdomoch deras ledning［J］. Neuroterapeutika, 2020.

［14］Schenck CH, Bundle SＲ, Ettinger MG, et al. Kroniska beteendestörningar i mänsklig ＲEM-sömn: en ny kategori av parasomni［J］．Sleep, 1986,9(2): 293-308.

［15］Bohnen NI, Hu M． Sömnstörningar som potentiell risk och progressionsfaktor förParkinsonsSjukdom［J］. J Parkinsons Dis, 2019,9 ( 3): 603-614．

［16］Boeve BF, Silber MH, Saper CB, et al．Patofysiologi av ＲEM sömnbeteendestörning och relevans för neurodegenerativ sjukdom

［17］Braak H, Del TK, Ｒüb U, et al. Stadieindelning av hjärnpatologi relaterad till sporadiskParkinsonssjukdom［J］. Neurobiol Aging, 2003,24( 2) :197-211．

［18］Iranzo A, Fernández-Arcos A, Tolosa E, et al. Neurodegenerativ störningsrisk vid idiopatisk ＲEM-sömnbeteendestörning: studie på 174 patienter［J］． PLoS One,2014,9( 2): e89741．

［19］Boeve BF, Silber MH, Ferman TJ, et al. Klinikopatologiska korrelationer i 172 fall av störningar i sömnbeteende med snabba ögonrörelser med eller utan en samexisterande neurologisk störning［J］． Sleep Med,2013,14( 8) : 754-762．

［20］Burn DJ, Anderson K. Att sova, kanske till dement: ＲBD och kognitiv försämring iParkinsonssjukdom［J］. Mov Disord, 2012,27 ( 6): 671-673．

［21］Chou PS, Lai CL, Chou YH, et al. Sömnapné och den efterföljande risken förParkinsons sjukdom: en 3-årig rikstäckande befolkningsbaserad studie［J］． Neuropsychiatr Dis Treat, 2017,13: 959-965．

［22］Liff JJ, Wang M, Liao Y, et al. En paravaskulär väg underlättar CSF-flödet genom hjärnans parenkym och eliminering av interstitiellt lösta ämnen, inklusive amyloid ［J］． Sci Transl Med,2012,4( 147) :111-147．

［23］Chen H, Schernhammer E, Schwarzschild MA, et al. En prospektiv studie av nattskiftsarbete, sömnlängd och risk förParkinsons sjukdom［J］. Am J Epidemiol, 2006,163( 8): 726-730．

［24］Santangelo G, Vitale C, Picillo M, et al. Mild kognitiv funktionsnedsättning hos nydiagnostiseradeParkinsons sjukdom: En longitudinell prospektiv studie［J］． Parkinsonism Ｒelat Disord, 2015,21( 10): 1219-1226．

［25］Hely MA, Ｒeid WG, Adena MA, et al. Sydney multicenterstudie avParkinsons sjukdom: det oundvikliga med demens vid 20 år［J］. Mov Disord, 2008,23( 6): 837-844．

［26］Petrova M, Ｒaycheva M, Traykov L. Kognitiv profil av det tidigaste stadiet av demens iParkinsons sjukdom［J］. Am J Alzheimers Dis Other Demen,2012,27( 8): 614-619．

［27］Williams-Gray CH, Mason SL, Evans JＲ, et al. CampaIGN-studien avParkinsons sjukdom: 10-årsutsikter i en incidentpopulationsbaserad kohort［J］． J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2013,84 ( 11) :1258-1264．

［28］ Hanagasi HA, Tufekcioglu Z, Emre M. Demens iParkinsons sjukdom［J］. J Neurol Sci, 2017,374: 26-31．

［29］ Apostolova LG, Beyer M, Green AE, et al. Hippocampus, caudat och ventrikulära förändringar iParkinsons sjukdommed och utan demens［J］. Mov Disord, 2010,25( 6): 687-695．

［30］ Liu AK, Chang ＲC, Pearce ＲK, et al. Nucleus basalis av Meynert återbesökt: anatomi, historia och differentiellt engagemang i Alzheimers ochParkinsonssjukdom［J］. Acta Neuropathol, 2015,129( 4) :527-540．

［31］ Darweesh SK, Verlinden VJ, Stricker BH, et al. Banor för prediagnostisk funktion iParkinsons sjukdom［J］. Brain,2017,140 ( 2): 429-441．

［32］ Génier MD, Postuma ＲB, Escudier F, et al. Hur börjar demens med Lewy-kroppar? prodromala kognitiva förändringar i ＲEM sömnbeteendestörning［J］． Ann Neurol, 2018,83( 5): 1016-1026．

［33］Peraza LＲ, Collopy SJ, Firbank MJ, et al. Ｒestande tillstånd iParkinsonssjukdomdemens och demens med Lewy-kroppar: gemensamma drag och skillnader［J］. Int J Geriatr Psychiatry,2015,30( 11) :1135-1146．

［34］Pavese N. PET-studier iParkinsonssjukdommotorisk och kognitiv dysfunktion［J］. Parkinsonism Ｒelat Disord, 2012,18( Suppl 1): S96-S99．

［35］Duncan GW, Firbank MJ, Yarnall AJ, et al. Avbildning av grå och vit substans: En biomarkör för kognitiv funktionsnedsättning i börjanParkinsonssjukdom［J］. Mov Disord, 2016,31( 1) : 103-110．

［36］HilkerＲ, Thomas AV, Klein JC, et al. Demens vid Parkinsons sjukdom: funktionell avbildning av kolinerga och dopaminerga vägar ［J］． Neurology, 2005,65( 11): 1716-1722．

［37］Barone P, Antonini A, Colosimo C, et al. PRIMO-studien: En multicenterbedömning av icke-motoriska symtom och deras inverkan på livskvalitet iParkinsonssjukdom［J］. Mov Disord,2009,24( 11) : 1641-1649．

［38］Leentjens AF, Van den Akker M, Metsemakers JF, et al. Högre förekomst av depression före uppkomsten avParkinsonssjukdom: en registerstudie［J］. Mov Disord, 2003,18( 4) : 414-418．

［39］Murray CJ, Vos T, Lozano Ｒ, et al. Disability-adjusted life years (DALYs) för 291 sjukdomar och skador i 21 regioner,1990-2010: en systematisk analys för Global Burden of Disease Study 2010［J］． Lancet,2012,380( 9859): 2197-2223．

［40］Postuma ＲB, Aarsland D, Barone P, et al. Identifiera prodromalParkinsonssjukdom: premotoriska störningar iParkinsonssjukdom［J］．Mov Disord,2012,27( 5): 617-626．

［41］Hoeppner J, Prudente-Morrissey L, Herpertz SC, et al. Substantia nigra hyperekogenicitet hos depressiva personer relaterar till motorisk asymmetri och nedsatt ordflytande［J］． Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2009,259( 2): 92-97．

［42］ Liepelt-Scarfone I, Behnke S, Godau J, et al. Ｒelation av riskfaktorer och förmodade premotoriska markörer förParkinsonssjukdom［J］. J Neural Transm ( Wien) ,2011,118( 4): 579-585．

［43］Walter U, Hoeppner J, Prudente-Morrissey L, et al.Parkinsonssjukdom-liknande sonografiavvikelser i mitthjärnan är vanliga vid depressiva sjukdomar［J］． Brain,2007,130(Pt 7): 1799-1807．

［44］Walter U, HeilmannＲ, Kaulitz L, et al. Förutsägelse avParkinsonssjukdomefter svår depression: en tioårig uppföljningsstudie［J］． J Neural Transm ( Wien) ,2015,122( 6): 789-797．

［45］Postuma ＲB, Gagnon JF, Pelletier A, et al. Prodromala autonoma symtom och loggar inParkinsonssjukdomoch demens med Lewy-kroppar［J］. Mov Disord, 2013,28( 5) : 597-604．

［46］Arnao V, Cinturino A, Valentino F, et al. Hos patienter med Parkinsons sjukdom är autonoma symtom frekventa och associerade med andra icke-motoriska symtom［J］． Clin Auton Ｒes,2015,25( 5): 301-307．

［47］Palma JA, Carmona-Abellan MM, Barriobero N, et al. Är hjärtfunktionen nedsatt i premotoriskParkinsonssjukdom? En retrospektiv kohortstudie［J］． Mov Disord, 2013,28( 5) : 591-596．

［48］ Kaufmann H, Norcliffe-Kaufmann L, Palma JA, et al. Natural history of pure autonomic failure: A United States prospective cohort［J］．Ann Neurol, 2017,81( 2) : 287-297．