Genomgång av genetiska tester hos patienter med njursjukdom: diagnostiskt utbyte av enskilda nukleotidvarianter och variationer i antal kopior utvärderade över och inom njurfenotypgrupper Ⅱ

4 | DISKUSSION

Att bestämma verkligt diagnostiskt utbyte från de studerade artiklarna är svårt på grund av variationen i patient-, kohort- och testegenskaper. Det diagnostiska utbytet för de olika fenotypgrupperna bör därför tänkas i termer av intervall, och rekommendationer bör inte baseras på enstaka studier. Med tanke på den enorma variationen i nyckelparametrar ville vi undvika övertolkning och utförde därför inte statistiska analyser. Den omfattande översikten som presenteras kommer dock att hjälpa till att väga de möjliga relevanta faktorerna med potentiellt användbar information för klinisk praxis. Denna översikt tillåter läkare att bedöma vilka studier som är mest relevanta för deras specifika patienter/patientgrupper och uppskatta en a priori sannolikhet att hitta en genetisk orsak för sina patienter.

FIGUR 3 Scatterplots och boxplots som visar sambandet mellan diagnostiskt utbyte och kohortegenskaper. (a) Scatterplots visar sambandet mellan diagnostiskt utbyte och antalet fall sekvenserade inom en specifik studie. Legenden beskriver ett antal studier för vilka data om denna kohortegenskaper fanns tillgängliga. Färger indikerar sjukdomsgruppen från vilken studierna härrörde. Varje prick representerar för en studie vad antalet sekvenserade fall var i den kohorten och vilket diagnostiskt utbyte som erhölls från samma studie. (b) Boxplots som representerar det diagnostiska utbytet i kliniska kohorter kontra forskningskohorter. Den nedre halvan visar kliniska kontra forskningskohorter över de olika sjukdomsgrupperna. Legenden beskriver ett antal studier för vilka data om denna kohortegenskaper fanns tillgängliga.

Inte överraskande fann vi att det diagnostiska utbytet var högre baserat på förväntade patientegenskaper (t.ex. familjehistoria, släktskap, extrarenala egenskaper och ung ålder för debut) inom studier. När vi bedömde samma egenskaper plottade mot det diagnostiska utbytet mellan de olika studierna (istället för inom en studie), sågs inte detta mönster för släktskap och ung ålder för debut. Detta kan förklaras av en kombination av andra egenskaper som har en större inverkan på det diagnostiska utbytet. Inom vuxengruppen finns det också en stor variation i sjukdomens svårighetsgrad (t.ex. har ESKD vid 20 års ålder en högre diagnostisk avkastning än ESKD vid 70 års ålder) och sannolikheten för att hitta en monogen orsak (dvs. vid en typisk ADPKD) kohorten förväntas ett högt diagnostiskt utbyte (Figur 2e)). Vi hittade en indikation på att ung debutålder är relaterad till en högre diagnostisk avkastning endast baserat på CNV (Figur 2f). Detta förklaras sannolikt av att genomomfattande CNV-analys utförs oftare i denna grupp (kompletterande tabell 3).

KLICKA HÄR FÖR ATT LÄR KÄNNA EN växtbaserad FORMULERING AV CISTANCHE FÖR NJURER OCH SEXUELL FUNKTION

Denna recension innehåller en översikt över CNV-utbytet per fenotyp. CNVs som inte plockas upp av vanlig sekvensering kan bedömas med ett separat test (t.ex. SNP-array) eller med ett CNV-anropsverktyg baserat på sekvenseringsdata (Knoers et al., 2022). De olika typerna av tester som användes i de inkluderade studierna varierade mycket, liksom antalet gener som analyserades (dvs. täckande en gen, den begärda multigenpanelen eller exom/genomomfattande och vilken inverkan detta har på det diagnostiska utbytet [Kompletterande tabell 3, tilläggsbild 3]). Vi hittade det högsta bidraget från CNV till diagnostiskt utbyte vid CAKUT, ciliopatier och tubulopatier. Men i alla fenotypgrupper där CNV-testning utfördes bidrog CNV till det diagnostiska utbytet och CNV-analys bör övervägas när genetisk testning utförs. Det höga bidraget från CNV till diagnostiskt utbyte hos CAKUT-patienter bekräftar tidigare rapporter (Knoers et al., 2022). CNVs undersöktes omfattande hos CAKUT-patienter eftersom SNV-utbytet är relativt lågt i denna grupp. Det är ännu inte fastställt för vissa andra fenotyper om det diagnostiska utbytet baserat på CNV är underskattat hittills eftersom vi fann att i många fenotypgrupper inte undersöktes CNV (Figur 1c).

Överraskande nog korrelerade ett högre antal testade gener inte alltid med ett högre utbyte. I teorin skulle detta alltid vara fallet i jämförbara kohorter. De kohorter vi studerade varierar dock markant. Å ena sidan beskriver vi kohorter med en mycket sannolik monogen orsak (som ADPKD-misstänkta patienter) som kräver endast ett litet antal testade gener för att resultera i en hög diagnostisk avkastning. Å andra sidan finner vi ett lägre diagnostiskt utbyte och en ökning av antalet testade gener i mindre misstänkta kohorter. Kohortens storlek verkade inte korrelera med ett antal testade gener (data visas inte). En annan förklaring till detta fynd är en ökning av antalet testade gener hos patienter där testning av vanliga kända sjukdomsgener inte resulterat i en genetisk diagnos. Eftersom det är möjligt att en andel av dessa olösta fall har antingen en genetisk diagnos i en ännu inte upptäckt gen, eller en icke-monogen orsak som förklarar deras sjukdom, kan en lägre avkastning i denna grupp antas. I vissa kohorter uteslöts också patienter med kända mutationer, men det totala antalet av dessa patienter med en mutation rapporterades inte (Bekheirnia et al., 2017; Braun et al., 2016; Faure et al., 2016; Heidet et al., 2017; al., 2017; Kohl et al., 2014; Schueler et al., 2016; Vivante et al., 2017; Ziyadov et al., 2021). Slutligen, i vissa studier utfördes inte genetisk testning av specifika kända gener (t.ex. kända CAKUT-gener (Caruana et al., 2015; Sanna-Cherchi et al., 2012)). För översättning av det rapporterade diagnostiska utbytet till klinisk praxis är det viktigt att känna till dessa detaljer. Det låg utanför ramen för denna granskning att analysera om panelsammansättningen för alla kohorter inkluderade alla kända orsaksgener, inklusive lämpliga fenokopiegener, för varje fenotyp vid den tidpunkt då den specifika studien utfördes.

FIGUR 4 Scatterplots och boxplots som visar sambandet mellan diagnostiskt utbyte och testegenskaper. (a) Scatterplots som visar sambandet mellan diagnostiskt utbyte och antalet gener sekvenserade inom en specifik studie. Legenden beskriver ett antal studier för vilka data om denna specifika testegenskap fanns tillgängliga. Alla studier inkluderades inte eftersom antalet sekvenserade gener i vissa studier skilde sig åt inom studien. Färger indikerar sjukdomsgruppen från vilken studien härrörde. Varje prick representerar för en studie vad antalet sekvenserade fall var i den kohorten och vilket diagnostiskt utbyte som erhölls från samma studie. (b) Cirkeldiagram som visualiserar ett antal studier som utförde antingen en enkel nukleotidvariant (SNV) eller kopienummervariation (CNV) eller båda. (c) Boxplots som representerar det diagnostiska utbytet i förhållande till typen av varianter som testades. I den högra panelen är detta uppdelat i de olika sjukdomsgrupperna.

Vi fann att det diagnostiska utbytet minskade i större kohorter. Detta kan förklaras av att mindre kohorter är tydligare definierade och därför har en högre misstanke om en monogen orsak. Förutom urvalsbias inom en studie kan publikationsbias också förklara detta fynd. De större kohorterna ger troligen en mer tillförlitlig uppskattning av det verkliga diagnostiska utbytet i en relativt oselekteradnjursjukdombefolkning. Vi vill påpeka att en publicerad kohort med högt diagnostiskt utbyte inte nödvändigtvis är den "bättre" kohorten att använda för kliniskt beslutsfattande. Vid tillämpning av strikt begränsade kriterier missas sannolikt genetiska diagnoser. Vid tolkning av publicerade kohorter för klinisk praktik bör man också ta hänsyn till att det finns många lokala skillnader i klinisk fenotypning och diagnostik, särskilt sett ur ett internationellt perspektiv. Till exempel kan en patient med okänd CKD i ett center skilja sig tydligt från en patient med okänd CKD i ett annat center.

Vi var nyfikna på att ta reda på om vi skulle hitta en högre avkastning i forskningskohorter eller diagnostiska kohorter, även om skillnaden mellan dessa två inte alltid var tydligt beskriven. Man skulle kunna anta att urvalsbias är högre i forskningskohorter vilket resulterar i ett högre utbyte. Forskningskohorter samlas dock ofta in under flera år och fenotypning är inte alltid på plats. När man tolkar publikationer om forskningskohorter bör man ta hänsyn till att tillgång till klinisk information och varianttolkning, inklusive möjligheter till variantsegregering, kan skilja sig från en klinisk diagnostisk miljö och sannolikt är mindre individualiserad. Kliniska kohorter kan vara mer tillförlitliga för att erhålla en diagnostisk avkastning som är generaliserbar till en diagnostisk miljö. Men läkare kan också missa fall som bör erbjudas genetiska tester. Vidare kan information om ursprungspopulationen som en kohort härrör från saknas i kliniska kohorter, särskilt när den kliniska kohorten beskriver det diagnostiska utbytet i ett genetiskt centrum. Vi fann att det diagnostiska utbytet mellan de två typerna av kohorter inte skiljde sig tydligt. För studier från någon av kohorttyperna är det fortfarande okänt om det finns en överrepresentation eller en underrepresentation av genetiska fall. Utför en studie som faktiskt testar alltpatienter med njursjukdomi en klinisk miljö skulle svara på denna fråga

FIGUR 5 De översta 50 % av det diagnostiska utbytet förklaras av ett begränsat antal gener och/eller kopietalsvariationer (CNV). (a) Cirkeldiagram visualiserar ett antal gener som är ansvariga för de översta 50% av avkastningen. Förklaringen till vänster beskriver för varje kategori i cirkeldiagrammet antalet studier som identifierats med detta antal gener. Mellan parenteser till höger är antalet studier som rapporterade om de översta 50 % orsaksgenerna och separerade med "j" antalet gener som ansvarar för de översta 50 % för den specifika fenotypen. (b) Generna som utgjorde dessa 50 % i varje studie per fenotypgrupp visas här såvida inte generna var ansvariga för endast ett positivt fall och/eller flera gener gjorde upp för de slutliga procenttalen. * Varianter i området med stort antal tandemupprepningar i MUC1 missas vanligtvis av massiv parallell sekvensering

För att härleda ett lägsta diagnostiskt utbyte för en specifik diagnostisk inställning extrapolerade vi det diagnostiska utbytet till den större kohorten från vilken den testade (kliniska) kohorten härleddes. Ett intressant exempel på detta presenteras av studierna av Snoek et al. och Schrezenmeier et al., som båda rapporterar en diagnostisk avkastning på 21 % i ennjurtransplantation(väntelistad) kohort (Schrezenmeier et al., 2021; Snoek et al., 2022).

5|PÅVERKAN AV GENETISK DIAGNOS

En genetisk diagnos kan ha en diagnostisk, prognostisk och behandlingseffekt. Studierna vi valde ut för granskningen belyser detta (tabell 3). Flera studier rapporterade om den molekylärgenetiska diagnosen som resulterade i korrigering av den kliniska diagnosen. Medan procentsatserna varierar mellan dessa olika studier, belyser alla den potentiella vikten av att fastställa den korrekta diagnosen genom genetiska tester. Den terapeutiska effekten varierar från remiss och utvärdering för tidigare okända extrarenala egenskaper till ändrade behandlingsplaner. Ett tydligt exempel på de terapeutiska konsekvenserna av genetisk testning är SRNS; de flesta genetiska former av SRNS svarar inte på immunsuppressiva läkemedel och kan därför besparas den potentiella toxiciteten av dessa ineffektiva mediciner. Ett tydligt exempel på prognostisk påverkan är en extremt låg sjukdomsrecidiv i många genetiska njursjukdomar som följernjurtransplantationi motsats tillnjursjukdomarmed en icke-genetisk orsak.

Viktigt är att identifiering av en genetisk orsak kan vara avgörande för patienten och/eller föräldrarna till en patient när det gäller genetisk rådgivning; den informerar om risker för återfall och kan stödja patienters och föräldrars beslutsfattande angående reproduktionsalternativ såsom prenatal och pre-implantationsgenetisk diagnostik. Dessutom kan familjemedlemmar få råd om sjukdomsrisk, presymptomatisk testning och screeningalternativ för sekundära tecken hos första gradens familjemedlemmar medan de inte utför genetiska tester. En genetisk diagnos kan också ha betydelse för livetnjurdonationav familjemedlemmar. Vilken påverkan en genetisk diagnos har, inklusive terapeutisk effekt, kommer att bero på fenotypen, men också på individuella omständigheter hos en patient och familj, och den lokala/regionala tillgängligheten av behandlings- och familjeplaneringsalternativ.

FIGUR 6 Sammanfattning av nyckelresultat från litteraturgranskning (n=115 artiklar). Den vänstra sidan av figuren sammanfattar de egenskaper som påverkar det diagnostiska utbytet och effekten av en genetisk diagnos. Den högra sidan av den här figuren sammanfattar de ytterligare nyckelmeddelandena för hemtagning. *Uppskattat av författarna till denna recension att detta beror på snävt begränsade fenotypkriterier.

6|ÖVERVÄGANDEN FÖR GENETISK TESTER

Det är viktigt att notera att den typ av test som väljs för genetisk testning hos en patient kan ha stor inverkan på chansen att hitta en genetisk orsak. De tekniska framstegen inom genetiska testmetoder har gjort (MPS-baserad) CNV-testning och exombaserad sekvensering möjlig och fördelarna har uppmärksammats under åren (kompletterande figur 2). Genpanelsammansättning, antal testade gener och CNV-analys kan påverka sannolikheten att hitta en genetisk orsak. Dessutom, i ADTKD-misstänkta fall, är det viktigt att överväga MUC1-testning eller ytterligare PKD1-testning i ADPKD-misstänkta fall efter MPS-baserad multigenpanel eller exome-testning. I endast 6 studier (inklusive 3/4 ADTKD-kohorter) utfördes ytterligare tester för att detektera en cytosininsättning i den variabla tandemupprepningsregionen av MUC1 som vanligtvis missas av MPS (kompletterande tabell 3) (Kirby et al., 2013). Nitton studier rapporterade ytterligare tester för att nå tillräcklig täckning av alla PKD1-exoner, vilket är utmanande på grund av förekomsten av sex pseudogener (PKD1P1-6) med 97,7 % sekvensidentitet. Femton av dessa studier fokuserade på ciliopatifenotyper och fyra inkluderade blandade njursjukdomsfenotyper. En studie rapporterade uteslutning av ADPKD-patienter eftersom PKD1 inte är väl fångad av WES (Lata et al., 2018). Kliniker som begär genetisk testning behöver vara medveten om vilka sjukdomsframkallande varianter av vilka gener som kan upptäckas med vilket genetiskt test och när ytterligare genetiska tester bör begäras (Knoers et al., 2022; Köttgen et al., 2022).

Ibland tycks läkare som ännu inte har expertis inom (nefron)genetik anta att "utföra WES" kommer att täcka alla sjukdomsframkallande varianter. En aspekt av detta falska antagande är CNV-detektion. Även om WES-baserad CNV-analys är på gång, är denna ännu inte alltid inkluderad. Det är därför bra att överväga om det behövs ytterligare CNV-test för en specifik patient. I studierna som ingår i denna översikt har många olika verktyg använts, där skillnader i utbyte per verktyg har rapporterats (Moreno-Cabrera et al., 2020; Yao et al., 2017). Vissa studier täckte CNV i alla gener, medan andra endast fokuserade på gener inom en genpanel (kompletterande figur 3). Dessutom utfördes separata tester (t.ex. MLPA som täcker en gen eller genomomfattande SNP-array) för CNV-detektion. Andra aspekter av detta falska antagande är variationer i gentäckning, regioner som är svåra att sekvensera (t.ex. upprepade regioner, pseudogener) och icke-kodande varianter.

Tidigare var genpaneler alltid anrikningsbaserade, vilket innebär att endast den uppsättning gener som valdes ut före sekvensering skulle sekvenseras och analyseras. Idag använder diagnoslabb ofta exombaserade genpaneler (kompletterande figur 2b). Med detta tillvägagångssätt sekvenseras det fullständiga exomet, men endast generna av intresse från en specifik genpanel analyseras. En fördel med WES och användningen av exombaserade genpaneler är den effektiva metoden där data härleds inklusive möjligheten att analysera ytterligare gener utan att behöva sekvensera patientens DNA (Knoers et al., 2022). WES gör det också möjligt att omanalysera eller identifiera fenokopier. Studierna som ingår i denna översikt belyser detta. Warejko et al. identifierade fenokopier hos 4 % av patienterna i en SRNS-kohort (Warejko et al., 2018). Även i NS-kohorten av Landini et al., lät omvänd fenotypning av patienter diagnosen fenokopier i 28% av fallen (Landini et al., 2020). Szab o et al. hittade fenokopier hos 22 % av patienterna med ARPKD (Szab o et al., 2018). I en kohort med olika fenotyper har Riedhammer et al. upptäckte att 19 % av de diagnostiserade fallen var en fenokopi (Riedhammer et al., 2020). Fenokopier och lokala skillnader i klinisk fenotypning är argument för en bredare genpanelsammansättning. Bred genetisk testning har också betydande utmaningar, inklusive en högre chans för tillfälliga fynd, och svårigheterna att tolka varianter av okänd betydelse (VUS) (Bertier, Hétu, & Joly, 2016). Detta bör beaktas när man väljer en initial mindre genpanel eller en bred multigenpanel eller en exomomfattande analys. Rådgivare bör också vara bekväma med och skickliga i att ge råd om dessa fynd och när de ska hänvisa till en klinisk genetiker. Tillgången till olika genetiska tester, genetisk vård och överenskommelse om vilket test som kan begäras av icke-genetiker kommer att skilja sig åt mellan olika länder.

I alla fenotyper som beskrivs i denna recension är endast ett begränsat antal gener ansvariga för de översta 50 % av etablerade diagnoser, vilket framhäver kärngenerernas relevans för fenotyper (Martin et al., 2019). Även om endast ett begränsat antal gener är ansvariga för de översta 50% av genetiska diagnoser, studien av Groopman et al. fann att 39/66 upptäckta monogena störningar upptäcktes hos endast en enda patient (Groopman et al., 2019). I samma studie var fyra gener ansvariga för 54 % av de bekräftade diagnoserna. Rao et al. rapporterade att 15 gener stod för 61 % av de genetiska diagnoserna, men totalt upptäcktes 106 distinkta monogena störningar i en kohort av 1 001 pediatriska patienter med klinisk misstanke om genetisk njursjukdom (Rao et al., 2019). Därför rekommenderar vi att överväga analysen av en komplett uppsättning kändanjursjukdomgener efter ett första negativt fokuserat exombaserat panelresultat, även i ljuset av möjligheten till fenokopier. Vi rekommenderar att inte börja med denna stora uppsättning gener för att undvika onödiga varianter av okänd betydelse och tillfälliga fynd. Denna rekommendation är återigen beroende av tillgängligheten och kostnaderna för omanalys per land. Medan den här recensionen främst fokuserar på diagnostisk avkastning över och inomnjurfenotypgrupper, ytterligare överväganden för genetisk testningpatienter med njursjukdomfinns i nyligen publicerade rekommendationer (Knoers et al., 2022; Köttgen et al., 2022).

7|STYRKOR OCH BEGRÄNSNINGAR

Vårt systematiska tillvägagångssätt för urval och dataextraktion resulterade i den mest omfattande översikten av diagnostiskt utbyte vid nefrogenes hittills. Med tanke på utmaningarna med att jämföra de olika studierna, sammanfattade och visualiserade vi endast data men gjorde ingen statistisk metaanalys. En viktig variabel var variantklassificering som inte var identisk i alla studier. I 59/115 artiklar användes endast American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) kriterier och i 4/115 användes ACMG-kriterier tillsammans med andra filtreringssteg (kompletterande tabell 3). Vissa studier som använde andra variantklassificeringar än ACMG-kriterierna använde samma variantbeskrivningar (dvs. patogena och troliga patogena varianter) som visas i pivottabellen i tilläggstabell 3. Vi fann att de senast publicerade artiklarna använde ACMG-kriterier (Supplementary). Figur 2d). Benson et al. belyser den inverkan som olika klassificeringskriterier kan ha på den rapporterade avkastningen genom att rapportera en diagnostisk avkastning på 68 % med ACMG-kriterier och en avkastning på 81 % med hjälp av Mayo Clinic-riktlinjerna för patogenicitet. Dessutom rapporterades det inte alltid om både sannolika patogena och patogena varianter inkluderades. I vissa fall ingick VUS i den rapporterade diagnostiska avkastningen och det gick inte att subtrahera dessa, vilket skulle kunna ge en orättvist hög avkastning. Med WES-baserade paneler och ACMG-kriterier som används oftare, kan det vara lättare att jämföra framtida studier. Vi valde att inkludera studier publicerade under de senaste 10 åren, men även med denna begränsning förväntar vi oss att det diagnostiska utbytet sannolikt var högre i de nyare artiklarna på grund av en ökning av antalet kända njursjukdomsgener och nya tekniker. Även om våra data inte tydligt stöder denna uppfattning (data visas inte), förklaras detta sannolikt av andra faktorer som maskerar denna effekt. Framtida rapportering om diagnostiskt utbyte skulle också gynnas av rapportering av populationen som studiepopulationen härrör från. Detta rapporterades inte alltid i de inkluderade artiklarna i denna översyn, vilket gör tolkningen av det lägsta diagnostiska utbytet i dessa (kliniska) kohorter utmanande

8|VAD ÄR NÄSTA?

Även om denna översikt ger en omfattande översikt över rapporterad diagnostisk avkastning, finns det fortfarande luckor i kunskap om den verkliga förekomsten avärftlig njursjukdomi den allmänna CKD-populationen. För att få en uppskattning av detta skulle en studie behöva upprättas där alla njursjukdomspatienter som ses i olika kliniska miljöer skulle få genetiska tester. Eftersom detta kanske inte är genomförbart skulle vi vilja att detta åtminstone skulle vara en uppmaning till åtgärder för att i detalj rapportera om populationen som rapporterats i diagnostiska utbytesstudier, för att rapportera om patienten, kohorten och testegenskaperna som nämns i denna översyn, och för att använda standardvariantklassificeringsprotokoll. Man bör inte heller missa möjligheter för segregering av varianter (av okänd betydelse) och CNV-analys. En annan möjlighet att diagnostisera ytterligare patienter är WGS som gör det möjligt att sekvensera hela arvsmassan. För att slutligen bestämma det verkliga diagnostiska utbytet finns det fortfarande en lång väg framför sig eftersom det sannolikt fortfarande finns många kodande och icke-kodande genetiska orsaker inblandade injursjukdomsom måste upptäckas.

9|SLUTSATS

Denna recension ger en översikt över det diagnostiska utbytet av genetiska tester över och inomnjursjukdomsfenotyper. De viktigaste fynden och viktiga hemmeddelanden sammanfattas i figur 6. Vi bekräftar att patientegenskaper (t.ex. familjehistoria, släktskap, extrarenala egenskaper och ung ålder för debut) kan ha en positiv inverkan på det diagnostiska utbytet. Dessutom betonar vi effekten av det specifika genetiska testet som efterfrågas, inklusive dess förmåga att avslöja CNV. Vi visar också vikten av att överväga vilken typ av kohort som en studie utfördes i, för att tolka den rapporterade avkastningen. Vi visar att en genetisk diagnos kan ha en diagnostisk, terapeutisk och prognostisk inverkan. Med tanke på omklassificeringar baserade på genetiska fynd och möjligheten att i många fall undvika behovet av en diagnostisk njurbiopsi, kan ett tillvägagångssätt med genetik först övervägas i klinisk praxis för att fastställa patientens diagnos. Antalet gener som ska undersökas, om och hur CNV-analys ska utföras och i ADTKD/ADPKD ytterligare tester för att täcka för MUC1 och PKD1 måste vägas när man begär ett genetiskt test. Naturligtvis är det viktigt att notera att patient- och familjespecifika situationer också kan påverka beslutet att göra ett genetiskt test, och även vilket genetiskt test som väljs. Dessutom kan tillgången på genetiska tester i olika länder påverka tillgängligheten till genetisk testning. Denna recension ger läkare vägledning om att uppskatta en a priori sannolikhet att hitta en genetisk orsak till njursjukdom hos sina patienter.

FÖRFATTARBIDRAG

Rozemarijn Snoek, Laura R. Claus och Albertien M. van Eerde satte upp designen för recensionen. Nio VAM Knoers gav strukturell feedback om studiens design och framsteg. Rozemarijn Snoek extraherade data från en undergrupp av artiklar för att definiera variablerna av intresse. Laura R. Claus extraherade, utvärderade och analyserade data och utarbetade uppsatsen. Albertien M. van Eerde och Nine VAM Knoers bedömde uppsatsen kritiskt. Alla författare godkände den slutliga versionen av manuskriptet. TACK Författarna tackar och tackar Rieko Haring och Richard van Kemenade som drev sökningar i litteraturdatabasen och granskade artiklar för behörighet som en del av sin kandidatuppsats. Detta arbete fick stöd av holländarnaNjurstiftelsen(18OKG19 till AM v. E.). Författarna till denna publikation är medlemmar i European Reference Network for Rare Kidney Diseases (ERKNet). INTRESSEKONFLIKTER Författarna förklarar ingen intressekonflikt.

DATATILLGÄNGLIGHETSUTTALANDE Datadelning är inte tillämpligt på denna artikel eftersom inga nya data har skapats eller analyserats i denna studie.

REFERENSER

Adalat, S., Hayes, WN, Bryant, WA, Booth, J., Woolf, AS, Kleta, R.,… Bockenhauer, D. (2019). HNF1B-mutationer är associerade med en Gitelman‐som tubulopati som utvecklas under barndomen.Njure Internationell Rapporter, 4, 1304–1311. Ahn, YH, Lee, C., Kim, NKD, Park, E., Kang, HG, Ha, IS,… Cheong, HI (2020).

Riktad exomsekvensering gav en omfattande genetisk diagnos av medfödda anomalier i njure och urinvägar.Tidskrift av Klinisk Medicin, 9. Al Alawi, I., Al Salmi, I., Al Rahbi, F., Al Riyami, M., Al Kalbani, N., Al Ghaithi, B.,… Sayer, JA (2019).

Molekylärgenetisk diagnos av omanska patienter med ärftlig cystisk njursjukdom.Njure Internationell Rapporter, 4, 1751–1759. Al Alawi, I., Molinari, E., Al Salmi, I., Al Rahbi, F., Al Mawali, A., & Sayer, JA (2020). Kliniska och genetiska egenskaper hos autosomal recessiv polycystisk njursjukdom i Oman.BMC nefrologi, 21, 1–11. Al‐Hamed, MH, Al‐Sabban, E., Al‐Mojalli, H., Al‐Harbi, N., Faqeih, E., Al Shaya, H.,… Meyer, BF (2013)En molekylärgenetisk analys av nefrotiskt syndrom hos barn i en kohort av saudiarabiska familjer. Journal of Human Genetics, 58, 480–489. Al-Hamed, MH, Kurdi, W., Alsahan, N., Alabdullah, Z., Abudraz, R., Tulbah, M., … Albaqumi, M. (2016). Det genetiska spektrumet av saudiarabiska patienter med prenatal cystisk njursjukdom och ciliopatifenotyper med hjälp av en riktad njurgenpanel. Journal of Medical Genetics, 53, 338–347.

Supporttjänst:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Affär:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop