Rollen för vuxenneurogenes i Hippocampal-kortikal minneskonsolidering

För mer information:ali.ma@wecistanche.com

Abstrakt

Förvärvat minneär initialt beroende av hippocampus (HPC) för permanentminnesbildning.Detta hippocampus beroende avminneshämtningsönderfaller gradvis med tiden, en process som är förknippad med en gradvis ökning av beroendet av kortikala strukturer. Denna process kallas vanligen för systemkonsolideringsteori. I den här artikeln går vi först igenom hurminneblir hippocampusberoende till kortikalberoende med betoning på de interaktioner som sker mellan HPC och cortex under systemkonsolidering. Vi granskar också de mekanismer som ligger bakom det gradvisa förfallet av HPC-beroende under systemkonsolidering ur perspektivet avminnesraderingargenom vuxen hippocampus neurogenes. Slutligen diskuterar vi förhållandet mellan systemkonsolidering ochminnesprecision.

Klicka till Cistanche DHT för minnesförbättring

Nyckelord: Systemkonsolidering,Fjärrminne, Hippocampus, Synaptisk plasticitet, Neurogenes

Introduktion

Hippocampus (HPC) är avgörande för bildandet av episodiska minnen under den mnemoniska processen [1-5]. Hos minnesskadade människor och försöksdjur (t.ex. möss, råttor, kaniner, katter och apor) påverkar skador på hippocampus struktur främst nyligen förvärvade minnen, medan tidigare förvärvade gamla minnen förblir intakta [1,6-9] . Hos råttor undersökte Kim och Fanselow [8] det tidsmässiga fönstret under vilket HPC är viktigt för minnet. Denna studie utfördes genom att applicera elektrolytiska lesioner på HPC vid olika tidpunkter efter kontextuell rädslakonditionering, en associativ inlärningsprocess som kräver HPC och amygdale, mellan en kammare (kontext) och elektriska fotchocker som inträffar i den kammaren [10,11 ]. Råttor som skadades 1 dag efter träning behöll inte det kontextuella rädslaminnet (1-dagsminne anses vara färskt minne), medan djur som fick lesionen 28 dagar senare behöll minnet (28 dagars minne anses vara fjärrminne) . Denna process kallas vanligtvis systemkonsolideringsteori [3,12-15]. Farmakologiska inaktiveringsstudier som använder lidokain och CNQX-injektioner i HPC- eller kortikala regioner stöder detta koncept [16-22]. Studier av transgena möss stöder också detta koncept. CaMKII heterozygota knockoutmöss visade underskott i den kortikala synaptiska plasticiteten, men hippocampus synaptiska plasticitet var normal [23]. Dessa djur visade en försämring av fjärrminnet, men det senaste minnet var intakt. På liknande sätt visade framhjärnespecifika dominant-negativa PAK-transgena möss samma fenotyper [24].

Systemkonsolideringsprocessen involverar en tidsbegränsad interaktion mellan HPC och neokortikala områden som så småningom lagrar långtidsminnesspår [22,25]. Studier som övervakar användningen av cerebralt glukos [26], omedelbar tidig genaktivering [16,17] och dendritisk ryggradsbildning [22,27] har visat att snabb onlinekodning av episodiskt minne i HPC kan följas av temporalt graderade neurala förändringar i mediala prefrontala (mPFC), orbitofrontala (Orb), anterior cingulate cortex (ACC) eller retrosplenial (RSC) cortex. Mekanismerna genom vilka minnet gradvis blir beroende av den kortikala strukturen och oberoende av HPC förblir dock okända. Det är särskilt viktigt att fastställa 1) hur HPC och cortex kommunicerar för att konsolidera minnet och 2) hur HPC-beroendet avtar med tiden.

Takashi Kitamura och Kaoru Inokuchi

Det finns en central fråga angående ramverket för komplementära lärandesystem, som ursprungligen formulerades av McClelland, McNaughton och O'Reilly [28]. Dessa författare frågade "varför är ett hippocampalt system nödvändigt, om i slutändan prestanda i alla möjliga minnesuppgifter beror på förändringar i kopplingar inom det neokortikala systemet? Varför tar inkorporeringen av nytt material i det neokortikala systemet så lång tid?" I denna recension diskuterar vi också kompletterande inlärningssystem utifrån minnesprecision och generaliseringsperspektiv.

Mekanismer för kortikalt minneskonsolidering Det finns en överenskommelse mellan olika konsolideringsmodeller för minnessystem om att interaktion mellan HPC och cortex (PFC, ACC, etc.) efter den senaste minnesbildningen är avgörande för systemkonsolideringsprocessen [3,12-15 ,28]. Lite är dock känt om vilken HPC-krets som är viktig för denna interaktion mellan HPC och neocortex. Entorhinal cortex (EC) och HPC neuronala nätverk innehåller två stora excitatoriska kretsar, den trisynaptiska vägen (EC lager II/dentate gyrus/CA3/CA1/EC lager V) och den direkta vägen (EC lager III/CA1/EC lager V) , som konvergerar till en gemensam HPC-utgångsstruktur, CA1-regionen [29]. CA1-utgångsskiktet projicerar direkt till flera kortikala områden (PFC, ACC, RSC, Orb) eller genom EC-lager V för att ansluta mellan HPC och olika kortikala strukturer som så småningom lagrar långtidsminnesspår [30].

Ett första experiment för att undersöka dessa samband utfördes av Remondes och Schuman [31]. Dessa författare skar den direkta vägen ECIII-CA1 genom fysisk lesion och visade att lesionen påverkade avlägsna minnen men inte nya minnen i rumslig minnesuppgift och kontextuell rädslaminnesuppgift. Men på senare tid har Suh et al. [32] visade att trippeltransgena möss, i vilka produktionen av den mediala ECIII var specifikt blockerad av uttrycket av stelkrampstoxin (TeTX) i mediala ECIII, inte visade några brister i det avlägsna rumsliga minnet. Därför är direkt input från medialt ECIII till CA1 kanske inte avgörande för systemkonsolideringsprocessen.

Nakashima et al. [33] undersökte denna avvikelse genom att dra fördel av den CA3-TeTX-inducerbara transgena musen, där en blockad av CA3-utdata endast var inriktad på efter träningsperioden som följde på kontextuell rädsla. De fann att blockaden av CA3-utmatning av TeTX under denna period försämrar fjärrminnet av kontextuell rädsla. Tidigare studier antog att högfrekventa fältoscillationer ("ripples") i CA1, såväl som den rippelassocierade reaktiveringen av erfarenhetsrelaterade avfyringsmönster för CA1-pyramidceller, kan vara involverade i systemkonsolidering [34-40]. Nakashima et al. [33] visade att den inneboende frekvensen av krusningar och reaktiveringsprocessen båda reducerades avsevärt i CA3-TeTX-mössen, vilket stöder hypotesen att dessa fysiologiska processer är avgörande för att bilda det kortikala fjärrminnet och därför är avgörande för systemkonsolideringsprocess.

Nyligen har Lesburgueres et al. [22] försökte identifiera den period under vilken minneskonsolideringsprocessen är viktig för interaktionen mellan HPC och neocortex med hjälp av kronisk farmakologisk inaktivering. Dessa författare undersökte effekterna av upprepad daglig injektion av CNQX i HPC eller Orb efter minnesförvärv. Inaktiveringen av HPC under dagarna 1–15 (tidig period) efter inlärning orsakade ett underskott i fjärrminnet, medan inaktivering under dagarna 16–30 (sen period) efter inlärning inte orsakade ett underskott i fjärrminnet ({{5} }dagsminne). Detta tyder på att hippocampus aktivitet under den tidiga perioden är avgörande för att bilda fjärrminnet. Däremot resulterade inaktiveringen av Orb antingen under tidiga eller sena perioder i ett underskott i fjärrminnet. Hippocampus neuronal aktivitet krävs alltså övergående (dvs under den tidiga perioden), även om den kortikala aktiviteten alltid krävs (dvs under både den tidiga och sena perioden). Intressant nog, när Orb endast inaktiverades under träningsperioden, fann de att försämring av fjärrminnesbildning skedde utan brister i 7-dagsminnet [22]. Detta indikerar att den neuronala aktiviteten hos Orb under träningsperioden krävs för bildandet av fjärrminne men inte nyare minne, vilket tyder på en tidig taggning av kortikala nätverk för konsolidering av minnet till permanent kortikalt minne.

Baserat på dessa studier verkar det som om information från nätverk av olika neokortikala regioner snabbt och tillfälligt länkas genom HPC [22]. HPC aktiverar också neocortex (ACC, PFC, Orb) under perioder av inaktivitet och sömn via skarpa vågor (SPWs), under vilka kopplingar mellan disparata kortikala regioner gradvis utvecklas [34-40]. Olika studier har visat att källan till SPW är synkron med populationsskurar i CA3-regionen av HPC [41-43] som genereras av dess återkommande excitatoriska krets [44,45]. Reaktivering av HPC tjänar till att gradvis stärka de svaga kopplingarna mellan neokortikala platser. Så småningom kan cortex representera minnet av den ursprungliga händelsen i frånvaro av HPC. Sålunda kan den mycket sammanlänkade naturen hos CA3-regionen underlätta integrationen av distribuerade minnesfragment lagrade i cortex för att bilda det kortikala permanenta minnet.

Mekanismer för sönderfall av hippocampusberoende

Under systemkonsolideringsprocessen blir ett minne gradvis oberoende av HPC. Detta förfall av hippocampusberoende tros vara en aktiv process och spelar en roll för att rensa gamla minnen ur HPC när minnet har lagrats i de kortikala nätverken, vilket gör att HPC kontinuerligt kan lagra ny information [28]. Således kan neuronala system existera för att radera minnesspåret i HPC

HPC anses vara avgörande för bildandet av den kontextuella komponenten av episodiska minnen [30,46]. Kontextuellt minne består av associationer av objekt/händelser och rum (dvs. sammanhang), med mediala EC och laterala EC-ingångar till HPC som tillhandahåller rumslig respektive objektinformation [47]. Modelleringsstudier och experimentella studier har visat att dentate gyrus (DG) hos HPC har en viktig roll för att skilja mellan liknande sammanhang [48-52]. Omedelbart tidiga genexperiment visade att en gles population av granulceller i DG aktiveras i ett givet sammanhang, och olika miljöer eller olika uppgifter aktiverar olika populationer av granulceller [53-55]. Intressant nog aktiveras samma glesa population av granulceller upprepade gånger av samma miljö. Nyligen har Liu et al. [56] använde en stam av c-fos-promotor tTA transgena möss [57,58] med leverans av channelrhodopsin-2 (ChR2) till DG av det adenoassocierade viruset för att direkt visa att en uppsättning kontextuella minnesrelaterade DG-celler som är optogenetiskt aktiverade under inlärningsperioden är tillräckliga för att återkalla det kontextuella minnet utan en betingad signal. Dessa bevis indikerar att GD kodar de kontextuella minnesengram som representerar diskreta miljöer.

I GD genereras nya neuroner kontinuerligt i den subgranulära zonen under hela vuxen ålder hos många däggdjur, inklusive möss, råttor, apor och människor, även under hög ålder [59-62]. De nygenererade neuronerna bildar synapser och är funktionellt integrerade i befintliga hippocampala neuronala kretsar [63-67]. Nivån av vuxen hippocampus neurogenes moduleras positivt och negativt av miljöförhållanden, neuronaktivitet, åldrande och stress [68-77]. Den mesta forskningen har fokuserat på neurogenesens funktionella roller vid minnesinhämtning och i den tidiga perioden av minnesbildning [71,78-83]. Teoretiska studier tyder på att det kontinuerliga införandet av nyfödda neuroner i befintliga vuxenkretsar potentiellt skulle kunna störa strukturen av tidigare lagrad kontextinformation i dentate gyrus [69,84]. Feng et al. [85] genererade framhjärnespecifika presenilin{10}} knock-out möss som uppvisade en brist i anrikningsinducerad neurogenes i GD. Även om exponering för en berikad miljö under 2 veckor minskade frysningsreaktionerna i kontextuell rädsla hos vildtypsmöss, visade knockoutmössen inte minskad frysning, vilket tyder på en roll för vuxen neurogenes i hippocampus minnesclearing.

Kitamura et al. [19] undersökte om nivån av hippocampus neurogenes påverkar de HPC-beroende perioderna av återkallande av kontextuellt rädslaminne via en övergående farmakologisk inaktivering av hippocampus neuronal aktivitet (Figur 1). Minskad neurogenes hos vuxna, antingen genom röntgenbestrålning eller undertryckande av aktivinsignalering [86], resulterar i en förlängd HPC-beroende period av kontextuellt rädslaminne (Figur 1). Således stör kontinuerlig integrering av nyfödda neuroner kontextuellt minne i dentate gyrus.

Minskad neurogenes genom bestrålning förstärker också den långsiktiga retentionen av långsiktig potentiering (LTP; [87]) av råttans dentate gyrus, vilket indikerar att den synaptiska integrationen av nya neuroner i befintliga neuronala kretsar aktivt interfererar med LTP-beständighet, vilket i sin tur leder till LTP-sönderfall [19]. LTP är en neural aktivitetsberoende, långvarig förbättring av synaptisk effektivitet, en typisk form av synaptisk plasticitet [88]. LTP-sönderfall i DG är en aktiv, gradvis process som förmedlas av N-Methyl-d-asparaginsyra (NMDA)-receptorn; följaktligen hämmar daglig administrering av en NMDA-receptorantagonist LTP-sönderfall efter LTP-induktion [89]. Det finns ett starkt samband mellan LTP och inlärning och minne. Fysiologiska, farmakologiska och genetiska ingrepp som förändrar eller blockerar LTP åtföljs av försämringar i inlärning och minnesvård [4,90]. Dessutom inducerar HPC-beroende inlärning LTP i HPC [91]. Således kan inlärningsinducerad LTP i dentate gyrus gradvis reverseras av vuxen neurogenes, liknande stelkrampsinducerad LTP. Denna uppfattning innebär att hippocampus minnesspår potentiellt går förlorat på grund av störningar orsakade av neurogenes. Denna mängd bevis leder oss till att förutsäga att det gradvisa förfallet av minnets HPC-beroende återspeglar den gradvisa raderingen av hippocampus minnesspår medierad av hippocampus neurogenes.

Elektronmikroskopiska undersökningar har också föreslagit att synaptisk konkurrens mellan gamla och nya neuroner uppstår när nyfödda neuroner bildar synaptiska förbindelser med redan existerande boutons i DG [65,66]. Specifikt har nyligen genererade neuroner tillfälligt (vid ungefär 2–6 veckors cellålder) förbättrad synaptisk plasticitet, vilket tyder på att vid ungefär 2–6 veckors ålder kan nygenererade neuroner också ha en stark förmåga att beröva redan existerande synapser presynaptiska boutons [92,93]. Ohkawa et al. [67] föreslog också att integrationen av nyfödda neuroner bidrar till aktivitetsberoende synaptisk omledning i dentate gyrus. Således stör integrationen av nyfödda neuroner de redan existerande kretsarna i dentate gyrus, vilket kan inducera minnesclearing från HPC

I överensstämmelse med vår idé, Frankland et al. [94] utvecklar också hypotesen att pågående hippocampus neurogenes representerar en sönderfallsprocess som kontinuerligt rensar minnen från hippocampus. De föreslog, som en anterograd effekt, pågående neurogenes kan fungera för att underlätta förvärvet av minne. Som en retrograd effekt kan pågående neurogenes fungera för mer för att få [94].

Kitamura et al. [19] visade att förstärkt neurogenes, till följd av löphjulsträning, påskyndar förfallet av minnets HPC-beroende utan någon minnesförlust (Figur 1). I enlighet med denna observation påskyndar exponering av djur för miljöberikning sönderfallet av LTP i dentate gyrus [95] samtidigt som den förbättrar hippocampus neurogenes [96]. Dessa resultat antyder att återkallandet av ett minne beror på extra-HPC-komponenter som agerar i samklang med sönderfallet av HPC-beroende; annars skulle minnet helt enkelt gå förlorat. Denna tolkning får oss att förutsäga att det kan finnas en kopplingsmekanism mellan sönderfallet av HPC-beroende och ökningen av neocortex-beroende över tiden.

Hur bidrar vuxen neurogenes till accelerationen av förskjutningen av minnesberoende från HPC till kortikala strukturer? En möjlighet är att vuxen hippocampus neurogenes i DG hjälper till att generera SPW i CA3 [34-40]. SPW:erna kan ge den aktivering som krävs för att driva inter-kortikal plasticitet och därför främja kortikal konsolidering under efterföljande perioder av inaktivitet och sömn. Dessutom har det visat sig att DG kan kontrollera genuttryck i olika kortikala regioner under sömnperioder [97] (Figur 2). Således kan neurogenes hos vuxna i GD ha två distinkta roller i systemkonsolideringsprocessen: 1) radera de gamla minnena i HPC för att upprätthålla lagringskapaciteten för nya minnen, och 2) reglera systemkonsolidering. Vuxen neurogenes i DG minskar med åldern, vilket är associerat med en åldersrelaterad minskning av rumsminnet [98-100]. Med tanke på GD:s ändliga lagringskapacitet kan minskad neurogenes hos åldrade djur begränsa HPC:s kapacitet att förvärva och lagra ny information genom att minska rensningen av gamla minnen som redan har lagrats i kortikala nätverk. Å andra sidan föreslog Josselyn och Frankland [101] att omfattande tidig postnatal neurogenes i dentate gyrus kunde förklara de biologiska mekanismerna för infantil amnesi.

Minnesålder kontra minneprecision eller generalisering

Det har föreslagits att kvaliteten på originalminnen förvandlas från en exakt (dvs. detaljerad) form till en mindre exakt (dvs. mer schematisk eller generisk) form med ett tidsförlopp som liknar det för systemkonsolideringsprocessen [{{0} }]. Glesa interkortikala anslutningar kan försämra en del av det mindre välrepresenterade innehållet i originalminnet, vilket gör fjärrminnen mer generella och semantiska till sin natur. Kunskap om denna process är viktig för att förstå den fysiologiska betydelsen av hippocampus-kortikala komplementära minnessystem. Med hjälp av ett kontextuellt paradigm för rädslakonditionering har studier [20,105] visat att HPC alltid är nödvändigt för precisionen av platsminnen, vilket stöder minnestransformationskonceptet [103] där kvaliteten på platsminnet korrelerar med den hjärnregion på vilken det minnet beror på. Däremot visade en annan studie [106] att HPC inte krävs för minnesprecision efter tidens gång, vilket stöder konceptet för minnesomorganisering [107] där kvaliteten på platsminnet inte korrelerar med hjärnregionen. Viktigt är att denna diskrepans kan tillskrivas skillnader i experimentella protokoll som används för samband med rädsla [108,109]. Eftersom association med rädsla modifierar (dvs. stärker eller generaliserar) precisionen, kan vi inte utesluta möjligheten att rädslaassociation kan maskera den faktiska precisionen i platsminnet.

För att direkt utvärdera kontextminne utan att använda rädslaassociationsprotokoll, Kitamura et al. [110] undersökte ett en-försök och icke-associativt platsigenkänningstest på möss och utsatte mössen för minnestestet på avlägsen plats (28-dagar) med eller utan farmakologisk inaktivering av HPC. I fjärrminnstestet, även under inaktiveringsförhållandena, visade möss anpassning till en avlägset upplevd plats men inte till en ny plats (dvs. möss särskiljde en känd plats från en ny plats), vilket indikerar att inaktiveringen av HPC inte hämmar precisionen hos fjärrkontextminne. Sålunda bibehålls det kontextuella minnet exakt i en månad, även om återkallelsen av kontextminnet skiftar från att vara HPC-beroende till att vara HPC-oberoende med tiden. Detta indikerar att en extra-HPC-struktur bär den intakta informationen för kontextminne även efter att ha varit oberoende av HPC utan någon förlust av kontextminnets precision. En av fördelarna med kompletterande inlärningssystem kan således vara upprätthållandet av precisionen i minneskvaliteten. Detta överensstämmer med tanken att en snabb integration av godtycklig ny information i neokortikala strukturer skulle undvikas för att förhindra katastrofal interferens med strukturerade kunskapsrepresentationer lagrade i synaptiska kopplingar bland neokortikala neuroner [25,111].

Framtida inriktningar

Med tanke på mekanismerna för systemkonsolidering av kontextuellt rädslaminne ur perspektivet av minnesnivåerna engram [15,56-58,112,113], återstår flera grundläggande frågor. (1) Är kontextminnesengrammet i GD faktiskt raderat (eller bara oanvänt) efter slutförandet av systemkonsolidering av nygenererade neuroner? Detta är en mycket viktig fråga eftersom det också finns rapporter om att HPC fortfarande behövs för att hämta minnet även efter systemkonsolideringar (till exempel har det kontextberoende matpreferensminnet alltid krävt hippocampus) [102-105,114 ]. Goshen et al. [21] tyder också på att de optogenetiska hämningarna av CA1-pyramidceller hämmade hämtningen av fjärrkontextuellt rädslaminne (denna avvikelse kan bero på kompensationseffekten eller celltypsspecifika manipulationer). (2) Hur skulle kontextminne representeras i en kortikal struktur (i PFC eller ACC) efter systemkonsolidering för att exakt upprätthålla informationen? För att direkt ta itu med dessa två frågor inkluderar lovande metoder en nyligen publicerad transgen metod [115] där uttrycket av CreER, ett tamoxifenberoende rekombinas, är under kontroll av en aktivitetsreglerad promotor, såsom c-fos eller aktivitets- reglerade cytoskelett-associerade protein (Arc) promotorer. Detta tillvägagångssätt kan möjliggöra permanent märkning av de minnesrelaterade cellerna i HPC, cortex och amygdala och möjliggöra manipulering av aktiviteten hos dessa celler för att utvärdera om dessa celler förblir oumbärliga för hämtning av fjärrminne.

Även om farmakologiska tillvägagångssätt och lesionsmetoder fortsätter att vara mycket användbara för att testa minnesberoende på HPC och kortikala regioner, är ett optogenetiskt tillvägagångssätt som använder transgena möss i kombination med viral teknologi, där manipuleringen av cellulär aktivitet är mer begränsad till en specifik population av minnesrelaterad celler, möjliggör förbättrade anatomi- och minnesengrambaserade analyser och är bättre lämpad för att förstå mekanismerna för systemkonsolideringsprocessen.

Referens

1. Scoville WB, Milner B: Förlust av nyare minne efter bilaterala hippocampusskador. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1957, 20:11–21.

2. O'Keefe J, Nadel L: Hippocampus som en kognitiv karta. Oxford.: Clarendon Press; 1978.

3. Eichenbaum H: Ett kortikalt-hippocampalt system för deklarativt minne. Nat Rev Neurosci 2000, 1:41–50.

4. Morris RG, Moser EI, Riedel G, Martin SJ, Sandin J, Day M, O'Carroll C: Element i en neurobiologisk teori om hippocampus: rollen av aktivitetsberoende synaptisk plasticitet i minnet. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2003, 358:773–786.

5. Neves G, Cooke SF, Bliss TV: Synaptisk plasticitet, minne och hippocampus: en neural nätverksansats till kausalitet. Nat Rev Neurosci 2008, 9:65–75.

6. Zola-Morgan SM, Squire LR: primatens hippocampusbildning: bevis för en tidsbegränsad roll i minneslagring. Science 1990, 250:288–290.

7. Squire LR: Memory and the hippocampus: en syntes från fynd med råttor, apor och människor. Psychol Rev 1992, 99:195–231.

8. Kim JJ, Fanselow MS: modalitetsspecifik retrograd amnesi av rädsla. Science 1992, 256:675–677.

9. Squire LR, Stark CE, Clark RE: Den mediala temporalloben. Annu Rev Neurosci 2004, 27:279–306.

10. Phillips RG, LeDoux JE: Differentiellt bidrag från amygdala och hippocampus till cued och kontextuell rädsla. Behav Neurosci 1992, 106:274–285.

11. Kim JJ, Rison RA, Fanselow MS: Effekter av amygdala, hippocampus och periaqueductal grå lesioner på kort- och långvarig kontextuell rädsla. Behav Neurosci 1993, 107:1093–1098.

12. Willshaw DJ, Buckingham JT: En bedömning av Marrs teori om hippocampus som ett tillfälligt minneslager. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1990, 329:205–215.

13. Wiltgen BJ, Brown RA, Talton LE, Silva AJ: Nya kretsar för gamla minnen: neocortexens roll i konsolideringen. Neuron 2004, 44:101–108.

14. Frankland PW, Bontempi B: Organisationen av nyare och avlägsna minnen. Nat Rev Neurosci 2005, 6:119–130.

15. Dudai Y: Det rastlösa engrammet: konsolideringar tar aldrig slut. Annu Rev Neurosci 2012, 35:227–247.

16. Frankland PW, Bontempi B, Talton LE, Kaczmarek L, Silva AJ: Inblandningen av den främre cingulate cortex i fjärrkontextuellt rädslaminne. Science 2004, 304:881–883.

17. Maviel T, Durkin TP, Menzaghi F, Bontempi B: Platser för neokortikal omorganisation som är kritiska för avlägsna rumsminne. Science 2004, 305:96–99.

18. Frankland PW, Teixeira CM, Wang SH: Gradient gradient: Bevis för tidsberoende minnesomorganisering hos försöksdjur. Debatter Neurosci 2007, 1:67–78.

19. Kitamura T, Saitoh Y, Takashima N, Murayama A, Niibori Y, Agata H, Sekiguchi M, Sugiyama H, Inokuchi K: Vuxenneurogenes modulerar den hippocampusberoende perioden av associativt rädslaminne. Cell 2009, 139:814–827.

20. Wiltgen BJ, Zhou M, Cai Y, Balaji J, Karlsson MG, Parivash SN, Li W, Silva AJ: Hippocampus spelar en selektiv roll i hämtningen av detaljerade kontextuella minnen. Curr Biol 2010, 20:1336–1344.

21. Goshen I, Brodsky M, Prakash R, Wallace J, Gradinaru V, Ramakrishnan C, Deisseroth K: Dynamics of retrieval strategies for remote memorys. Cell 2011, 147:678–689.

22. Lesburgueres E, Gobbo OL, Alaux-Cantin S, Hambucken A, Trifilieff P, Bontempi B: Tidig taggning av kortikala nätverk krävs för bildandet av bestående associativt minne. Science 2011, 331:924–928.

23. Frankland PW, O'Brien C, Ohno M, Kirkwood A, Silva AJ: Alpha-CaMKII-beroende plasticitet i cortex krävs för permanent minne. Naturen 2001, 411:309–313.

24. Hayashi ML, Choi SY, Rao BS, Jung HY, Lee HK, Zhang D, Chattarji S, Kirkwood A, Tonegawa S: Förändrad kortikal synaptisk morfologi och försämrad minneskonsolidering i framhjärnespecifika dominant-negativa PAK-transgena möss. Neuron 2004, 42:773–787.

25. Lisman J, Morris RG: Minne. Varför är cortex en långsam inlärare? Naturen 2001, 411:248–249.

26. Bontempi B, Laurent-Demir C, Destrade C, Jaffard R: Tidsberoende omorganisation av hjärnkretsar som ligger bakom långtidsminneslagring. Nature 1999, 400:671–675.

27. Restivo L, Vetere G, Bontempi B, Ammassari-Teule M: ​​Bildandet av färskt och fjärrminne är associerat med den tidsberoende bildandet av dendritiska ryggraden i hippocampus och främre cingulate cortex. J Neurosci 2009, 29:8206-8214.

28. McClelland JL, McNaughton BL, O'Reilly RC: Varför det finns kompletterande inlärningssystem i hippocampus och neocortex: insikter från framgångarna och misslyckandena av konnektionistiska modeller för inlärning och minne. Psychol Rev 1995, 102:419–457.

29. Amaral DG, Witter MP: Den tredimensionella organisationen av hippocampusbildningen: en översyn av anatomiska data. Neurovetenskap 1989, 31:571–591.

30. Andersen P, Morris R, Amaral D, Bliss T, O'Keefe J (red): The Hippocampus Book. New York: Oxford University Press; 2007.

31. Påminnelser M, Schuman EM: Roll för en kortikal input till hippocampusområdet CA1 i konsolideringen av långtidsminnet. Naturen 2004, 431:699–703.

32. Suh J, Rivest AJ, Nakashima T, Tominaga T, Tonegawa S: Entorhinal cortex lager III input till hippocampus är avgörande för temporal association minne. Science 2011, 334:1415–1420.

33. Nakashima T, Buhl DL, McHugh TJ, Tonegawa S: Hippocampal CA3-utgång är avgörande för rippel-associerad reaktivering och konsolidering av minnet. Neuron 2009, 62:781–787.

34. Buzsaki G: Tvåstegsmodell av minnesspårbildning: en roll för "bullriga" hjärntillstånd. Neurovetenskap 1989, 31:551–570.

35. Wilson MA, McNaughton BL: Reaktivering av minnen av hippocampusensemblen under sömnen. Science 1994, 265:676–679.

36. Buzsaki G: Den hippocampus-neokortikala dialogen. Cereb Cortex 1996, 6:81–92.

37. Chiapas AG, Wilson MA: Koordinerade interaktioner mellan hippocampus krusningar och kortikala spindlar under långsam vågsömn. Neuron 1998, 21:1123-1128.

38. Skaggs WE, McNaughton BL: Uppspelning av neuronala avfyrningssekvenser i råtthipocampus under sömn efter rumslig upplevelse. Science 1996, 271:1870–1873.

39. Lee AK, Wilson MA: Minne av sekventiell upplevelse i hippocampus under långsam sömn. Neuron 2002, 36:1183–1194.

40. Ji D, Wilson MA: Koordinerad minnesuppspelning i visuell cortex och hippocampus under sömn. Nat Neurosci 2007, 10:100–107.

41. Ylinen A, Bragin A, Nadasdy Z, Jando G, Szabo I, Sik A, Buzsaki G: Skarp vågassocierad högfrekvent oscillation (200 Hz) i den intakta hippocampus: nätverk och intracellulära mekanismer. J Neurosci 1995, 15:30–46.

42. Csicsvari J, Hirase H, Mamiya A, Buzsaki G: Ensemblemönster av hippocampus CA3-CA1-neuroner under skarpa vågrelaterade populationshändelser. Neuron 2000, 28:585–594.

43. Maier N, Nimmrich V, Draguhn A: Cellulära och nätverksmekanismer som ligger till grund för spontana skarpa våg-rippelkomplex i mushippocampusskivor. J Physiol 2003, 550:873–887.

44. Miles R, Wong RK: Hämmande kontroll av lokala excitatoriska kretsar i marsvinshippocampus. J Physiol 1987, 388:611-629.

45. Traub RD, Miles R, Wong RK: Modell av ursprunget till rytmiska populationssvängningar i hippocampusskivan. Science 1989, 243:1319–1325.

46. ​​Guzowski JF, McNaughton BL, Barnes CA, Worley PF: Miljöspecifikt uttryck av den omedelbara-tidiga genen Arc i hippocampala neuronala ensembler. Nat Neurosci 1999, 2:1120–1124.

47. Hargreaves EL, Rao G, Lee I, Knierim JJ: Stor dissociation mellan mediala och laterala entorhinala input till dorsal hippocampus. Science 2005, 308:1792–1794.

48. Marr D: Enkelt minne: en teori för archicortex. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1971, 262:23–81.

49. Treves A, Rolls ET: Beräkningsanalys av hippocampus roll i minnet. Hippocampus 1994, 4:374–391.

50. Leutgeb S, Leutgeb JK, Barnes CA, Moser EI, McNaughton BL, Moser MB: Oberoende koder för rumsligt och episodiskt minne i hippocampala neuronala ensembler. Science 2005, 309:619–623.

51. McHugh TJ, Jones MW, Quinn JJ, Balthasar N, Coppari R, Elmquist JK, Lowell BB, Fanselow MS, Wilson MA, Tonegawa S: Dentate gyrus NMDA-receptorer förmedlar snabb mönsterseparation i hippocampus nätverk. Science 2007, 317:94–99.

52. Nakashima T, Cushman JD, Pelkey ​​KA, Renaudineau S, Buhl DL, McHugh TJ, Rodriguez Barrera V, Chittajallu R, Iwamoto KS, McBain CJ, Fanselow MS, Tonegawa S: Unga dentate granulatceller medierar mönsterseparation, medan gamla granulat celler underlättar mönsterfullbordandet. Cell 2012, 149:188–201.

53. Chawla MK, Guzowski JF, Ramirez-Amaya V, Lipa P, Hoffman KL, Marriott LK, Worley PF, McNaughton BL, Barnes CA: Sparsamt, miljömässigt selektivt uttryck av Arc RNA i det övre bladet av gnagarens fascia dentata genom kort rumslig upplevelse. Hippocampus 2005, 15:579–586.

54. Satvat E, Schmidt B, Argraves M, Marrone DF, Markus EJ: Förändringar i uppgiftskraven förändrar mönstret för zif268-uttrycket i dentate gyrus. J Neurosci 2011, 31:7163–7167.

55. Schmidt B, Marrone DF, Markus EJ: Disambiguating the liknande: dentate gyrus och mönsterseparation. Behav Brain Res 2012, 226:56–65.

56. Liu X, Ramirez S, Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A, Deisseroth K, Tonegawa S: Optogenetisk stimulering av ett hippocampus-engram aktiverar minnet av rädsla. Naturen 2012, 484:381–385.

57. Reijmers LG, Perkins BL, Matsuo N, Mayford M: Lokalisering av ett stabilt neuralt korrelat av associativt minne. Science 2007, 317:1230–1233.

58. Matsuo N, Reijmers L, Mayford M: Spine-typ-specifik rekrytering av nyligen syntetiserade AMPA-receptorer med inlärning. Science 2008, 319:1104–1107.

59. Altman J, Das GD: Autoradiografiska och histologiska bevis på postnatal hippocampal neurogenes hos råttor. J Comp Neurol 1965, 124:319-335.

60. Eriksson PS, Perfilieva E, Björk-Eriksson T, Alborn AM, Nordborg C, Peterson DA, Gage FH: Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nat Med 1998, 4:1313–1317.

61. Gould E, Reeves AJ, Fallah M, Tanapat P, Gross CG, Fuchs E: Hippocampus neurogenes hos vuxna primater i gamla världen. Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96:5263–5267.

62. Spalding KL, Bergmann O, Alkass K, Bernard S, Salehpour M, Huttner HB, Boström E, Westerlund I, Vial C, Buchholz BA, Possnert G, Mash DC, Druid H, Frisén J: Dynamics of hippocampal neurogenesis in adult människor. Cell 2013, 153:1219–1227.

63. van Praag H, Schinder AF, Christie BR, Toni N, Palmer TD, Gage FH: Funktionell neurogenes i den vuxna hippocampus. Naturen 2002, 415:1030–1034.

64. Zhao C, Teng EM, Summers RG Jr, Ming GL, Gage FH: Distinkta morfologiska stadier av dentate granula neuronmognad i hippocampus hos vuxna mus. J Neurosci 2006, 26:3–11.

65. Toni N, Teng EM, Bushong EA, Aimone JB, Zhao C, Consiglio A, van Praag H, Martone ME, Ellisman MH, Gage FH: Synapsbildning på neuroner födda i den vuxna hippocampus. Nat Neurosci 2007, 10:727–734.

66. Toni N, Laplagne DA, Zhao C, Lombardi G, Ribak CE, Gage FH, Schinder AF: Neuroner födda i den vuxna dentate gyrus bildar funktionella synapser med målceller. Nat Neurosci 2008, 11:901–907.

67. Ohkawa N, Saitoh Y, Tokunaga E, Nihonmatsu I, Ozawa F, Murayama A, Shibata F, Kitamura T, Inokuchi K: Ryggradens bildningsmönster hos vuxna födda neuroner moduleras differentiellt av induktionstidpunkten och placeringen av hippocampus plasticitet. PLoS One 2012, 7:e45270.

68. Ming GL, Song H: Adult neurogenesis i däggdjurs centrala nervsystem. Annu Rev Neurosci 2005, 28:223–250.

69. Lledo PM, Alonso M, Grubb MS: Vuxen neurogenes och funktionell plasticitet i neuronala kretsar. Nat Rev Neurosci 2006, 7:179–193.

70. Tashiro A, Sandler VM, Toni N, Zhao C, Gage FH: NMDA-receptorförmedlad, cellspecifik integrering av nya neuroner i den vuxna dentate gyrus. Naturen 2006, 442:929–933.

71. Zhao C, Deng W, Gage FH: Mekanismer och funktionella konsekvenser av vuxen neurogenes. Cell 2008, 132:645–660.

72. Ma DK, Jang MH, Guo JU, Kitabatake Y, Chang ML, Pow-Anpongkul N, Flavell RA, Lu B, Ming GL, Song H: Neuronal aktivitet-inducerad Gadd45b främjar epigenetisk DNA-demetylering och vuxen neurogenes. Science 2009, 323:1074–1077.

73. Kitamura T, Mishina M, Sugiyama H: Förbättring av neurogenes genom löphjulsövningar undertrycks hos möss som saknar NMDA-receptor epsilon 1-subenhet. Neurosci Res 2003, 47:55–63.

74. Kitamura T, Mishina M, Sugiyama H: Dietrestriktion ökar hippocampus neurogenes genom molekylära mekanismer oberoende av NMDA-receptorer. Neurosci Lett 2006, 393:94–96.

75. Kitamura T, Sugiyama H: Löphjulsövningar påskyndar neuronal omsättning i mus dentate gyrus. Neurosci Res 2006, 56:45–52.

76. Kitamura T, Saitoh Y, Murayama A, Sugiyama H, Inokuchi K: LTP-induktion inom en snäv kritisk period av omogna stadier förbättrar överlevnaden av nygenererade neuroner i dentate gyrus hos vuxna råttor. Mol Brain 2010, 3:13.

77. Inokuchi K: Vuxen neurogenes och modulering av neurala kretsfunktion. Curr Opin Neurobiol 2011, 21:360–364.

78. Shors TJ, Miesegaes G, Beylin A, Zhao M, Rydel T, Gould E: Neurogenes hos vuxna är involverad i bildandet av spårminnen. Naturen 2001, 410:372–376.

79. Winocur G, Wojtowicz JM, Sekeres M, Snyder JS, Wang S: Hämning av neurogenes stör hippocampus-beroende minnesfunktion. Hippocampus 2006, 16:296–304.

80. Saxe MD, Battaglia F, Wang JW, Malleret G, David DJ, Monckton JE, Garcia AD, Sofroniew MV, Kandel ER, Santarelli L, Hen R, Drew MR: Ablation av hippocampus neurogenes försämrar kontextuell rädsla och synaptisk plasticitet i dentata gyrusen. Proc Natl Acad Sci USA 2006, 103:17501–17506.

81. Zhang CL, Zou Y, He W, Gage FH, Evans RM: En roll för vuxna TLX-positiva neurala stamceller i inlärning och beteende. Naturen 2008, 451:1004–1007.

82. Dupret D, Revest JM, Koehl M, Rochas F, De Giorgi F, Costet P, Abrous DN, Piazza PV: Rumsligt relationsminne kräver hippocampal vuxenneurogenes. PLoS ONE 2008, 3:e1959.

83. Imayoshi I, Sakamoto M, Ohtsuka T, Takao K, Miyakawa T, Yamaguchi M, Mori K, Ikeda T, Itohara S, Kageyama R: Roller av kontinuerlig neurogenes i den strukturella och funktionella integriteten hos den vuxna framhjärnan. Nat Neurosci 2008, 11:1153–1161.

84. Meltzer LA, Yabaluri R, Deisseroth K: En roll för kretshomeostas i neurogenes hos vuxna. Trends Neurosci 2005, 28:653–660.

85. Feng R, Rampon C, Tang YP, Shrom D, Jin J, Kyin M, Sopher B, Miller MW, Ware CB, Martin GM, Kim SH, Langdon RB, Sisodia SS, Tsien JZ: Bristfällig neurogenes i forebrain-specifika presenilin-1 knockoutmöss är associerad med minskad clearance av hippocampus minnesspår. Neuron 2001, 32:911–926.

86. Agata H, Murayama A, Migishima R, Kida S, Tsuchida K, Yokoyama M, Inokuchi K: Aktivin i hjärnan modulerar ångestrelaterat beteende och vuxen neurogenes. PLoS ONE 2008, 3:e1869.

87. Bliss TV, Lomo T: Långvarig potentiering av synaptisk överföring i det dentata området på den bedövade kaninen efter stimulering av den perforerande banan. J Physiol 1973, 232:331-356.

88. Bliss TV, Collingridge GL: En synaptisk modell av minne: långsiktig potentiering i hippocampus. Nature 1993, 361:31–39.

89. Villarreal DM, Do V, Haddad E, Derrick BE: NMDA-receptorantagonister upprätthåller LTP och spatialt minne: aktiva processer medierar LTP-sönderfall. Nat Neurosci 2002, 5:48–52.

90. Pastalkova E, Serrano P, Pinkhasova D, Wallace E, Fenton AA, Sacktor TC: Lagring av rumslig information genom underhållsmekanismen för LTP. Science 2006, 313:1141–1144.

91. Whitlock JR, Heynen AJ, Shuler MG, Bear MF: Inlärning inducerar långsiktig potentiering i hippocampus. Science 2006, 313:1093–1097.

92. Schmidt-Hieber C, Jonas P, Bischofberger J: Förbättrad synaptisk plasticitet i nyligen genererade granulceller i den vuxna hippocampus. Naturen 2004, 429:184–187.

93. Ge S, Yang CH, Hsu KS, Ming GL, Song H: En kritisk period för förbättrad synaptisk plasticitet i nygenererade neuroner i den vuxna hjärnan. Neuron 2007, 54:559–566.

94. Frankland PW, Kohler S, Josselyn SA: Hippocampus neurogenes och glömma. Trender Neurosci 2013, 36:497–503.

95. Abraham WC, Logan B, Greenwood JM, Dragunow M: Induktion och erfarenhetsberoende konsolidering av stabil långsiktig potentiering som varar i månader i hippocampus. J Neurosci 2002, 22:9626-9634.

96. Kempermann G, Kuhn HG, Gage FH: Fler hippocampala neuroner hos vuxna möss som lever i en berikad miljö. Nature 1997, 386:493–495.

97. Ribeiro S, Mello CV, Velho T, Gardner TJ, Jarvis ED, Pavlides C: Induktion av hippocampus långvarig potentiering under uppvaknandet leder till ökat extrahippocampalt zif-268 uttryck under påföljande sömn med snabba ögonrörelser. J Neurosci 2002, 22:10914-10923.

98. Drapeau E, Mayo W, Aurousseau C, Le Moal M, Piazza PV, Abrous DN: Rumsminnesprestationer hos åldrade råttor i vattenlabyrinten förutsäger nivåer av hippocampus neurogenes. Proc Natl Acad Sci USA 2003, 100:14385–14390.

99. Drapeau E, Montaron MF, Aguerre S, Abrous DN: Inlärningsinducerad överlevnad av nya neuroner beror på den kognitiva statusen hos åldrade råttor. J Neurosci 2007, 27:6037–6044.

100. Lazarov O, Mattson MP, Peterson DA, Pimplikar SW, van Praag H: När neurogenes möter åldrande och sjukdom. Trender Neurosci 2010, 33:569–579.

101. Josselyn SA, Frankland PW: Infantil amnesi: en neurogen hypotes. Learn Mem 2013, 19:423–433.

102. Nadel L, Moscovitch M: Minneskonsolidering, retrograd amnesi och hippocampuskomplexet. Curr Opin Neurobiol 1997, 7:217–227.

103. Moscovitch M, Nadel L, Winocur G, Gilboa A, Rosenbaum RS: Den kognitiva neurovetenskapen av avlägsna episodiskt, semantiskt och rumsligt minne. Curr Opin Neurobiol 2006, 16:179–190.

104. McKenzie S, Eichenbaum H: Konsolidering och rekonsolidering: två minnens liv? Neuron 2011, 71:224–233.

105. Winocur G, Moscovitch M, Sekeres M: Minneskonsolidering eller transformation: kontextmanipulation och hippocampala representationer av minne. Nat Neurosci 2007, 10:555–557.

106. Wang SH, Teixeira CM, Wheeler AL, Frankland PW: Precisionen hos avlägsna sammanhangsminnen kräver inte hippocampus. Nat Neurosci 2009, 12:253–255.

107. Squire LR, Bayley PJ: The neuroscience of remote memory. Curr Opin Neurobiol 2007, 17:185–196.

108. Houston FP, Stevenson GD, McNaughton BL, Barnes CA: Effekter av ålder på generalisering och inkubation av minne i F344-råttan. Learn Mem 1999, 6:111–119.

109. Balogh SA, Radcliffe RA, Logue SF, Wehner JM: Kontextuell och cued rädslakonditionering i C57BL/6 J och DBA/2 J möss: kontextdiskriminering och effekterna av retentionsintervall. Behav Neurosci 2002, 116:947–957.

110. Kitamura T, Okubo-Suzuki R, Takashima N, Murayama A, Hino T, Nishizono H, Kida S, Inokuchi K: Hippocampusfunktion krävs inte för precisionen i fjärrplatsminnet. Mol Brain 2012, 5:5.

111. McClelland JL: Inkorporering av snabb neokortikal inlärning av ny schemakonsistent information i kompletterande inlärningssystemteori. J Exp Psychol Gen 2013, 142:1190–1210.

112. Han JH, Kushner SA, Yiu AP, Cole CJ, Matynia A, Brown RA, Neve RL, Guzowski JF, Silva AJ, Josselyn SA: Neuronal konkurrens och urval under minnesbildning. Science 2007, 316:457–460.

113. Han JH, Yiu AP, Cole CJ, Hsiang HL, Neve RL, Josselyn SA: Ökad CREB i hörselthalamus förbättrar minnet och generalisering av auditivt betingad rädsla. Learn Mem 2008, 15:443–453.

114. Sutherland RJ, Lehmann H: Alternativa föreställningar om minneskonsolidering och hippocampus roll på systemnivå hos gnagare. Curr Opin Neurobiol 2011, 21:446–451.

115. Guenthner CJ, Miyamichi K, Yang HH, Heller HC, Luo L: Permanent genetisk tillgång till övergående aktiva neuroner via TRAP: riktad rekombination i aktiva populationer. Neuron 2013, 78:773–784.