EIF5A:s roll i mitokondriell funktion

Vänligen kontaktaoscar.xiao@wecistanche.comför mer information

Abstrakt:Den eukaryota translationsinitieringsfaktorn 5A (eF5A) är ett evolutionärt konserverat protein som binder ribosomer för att underlätta translationen av peptidmotiv med på varandra följande proliner eller kombinationer av proliner med glycin och laddade aminosyror. Det har också kopplats till andra molekylära funktioner och cellulära processer, såsom nukleär mRNA-export och mRNA-sönderfall, proliferation, differentiering, autofagi och apoptos. Det växande intresset för elF5A relaterar till dess samband med patogenesen av flera sjukdomar, inklusive cancer, virusinfektion och diabetes. Det har också föreslagits som en anti-aging-faktor: dess nivåer sönderfaller i åldrade celler, medan ökande nivåer av aktivt elF5A resulterar i föryngring av immun- och vaskulära system och förbättrad hjärnans kognition. Nya data har kopplat eIF5A:s roll i vissa patologier med dess funktion för att upprätthålla friska mitokondrier. Den eukaryota translationsinitieringsfaktorn 5A uppregleras under respiratorisk metabolism och dess brist minskar syreförbrukningen, ATP-produktionen och nivåerna av flera mitokondriella metaboliska enzymer, samt förändrar mitokondriernas dynamik. Men även om alla ackumulerade data starkt kopplar eIF5A till mitokondriell funktion, är den exakta molekylära rollen och mekanismerna som är involverade fortfarande okända. I den här recensionen diskuterar vi resultaten som kopplar samman eIF5A och mitokondrier, spekulerar om dess roll för att reglera mitokondriell homeostas och lyfter fram dess potential som mål i sjukdomar relaterade till energimetabolism.

Nyckelord:elF5A; mitokondrier; översättning; spermidin; mitokondriell andning; OXPHOS; TCA

Klicka här för att veta mer

1. Den molekylära funktionen hos eIF5A

Även om den upptäcktes för nästan 50 år sedan är eukaryotisk translationsinitieringsfaktor 5A (eF5A) fortfarande gåtfull i många aspekter. eIF5A är ett litet, allestädes närvarande och essentiellt protein som är mycket konserverat över eukaryoter och arkéer [1]. Det är också mycket rikligt – det är bland de 100 vanligaste proteinerna i Saccharomyces cerevisiae, med cirka 273,000 kopior per cell, vilket är nästan dubbelt så många ribosomer [2]. Ursprungligen klassificerad som en translationsinitieringsfaktor 3,4], rapporterades det senare att elF5A:s huvudroller är att främja translationsförlängningen av mRNA vid sekvenser som kodar för specifika peptidmotiv och att hjälpa till med terminering genom att stimulera hydrolysen av peptidyl-tRNA. [5-11].

I de flesta eukaryoter har eIF5A två isoformer, TIF5A och TIF51B i jäst, och EIF5A1 och EIF5A2 hos människor, som delar en aminosyrasekvensidentitet på mer än 90 procent i varje organism och uttrycks under olika förhållanden. Här hänvisar vi till de vanligast uttryckta isoformerna, Tif51A i jäst och EIF5A1 hos människor, som elF5A. Det är det enda kända cellulära proteinet som innehåller den ovanliga och essentiella aminosyran hypusin (Ne-(4-amino-2-hydroxibutyl)lysin). Hypusinering är avgörande för eF5A-funktionen och är resultatet av en tvåstegs posttranslationell reaktion som kräver två enzymer, deoxihypusinsyntas (DHPS) och deoxihypusinhydroxylas (DOHH) (Figur 1). Först överför DHIPS aminobutyldelen från polyaminspermidinen till e-aminogruppen i en specifik lysinrest (Lys51 i jäst och Lys50 i människor) för att generera en mellanprodukt. För det andra katalyserar DOHH omedelbart och irreversibelt hydroxyleringen av deoxihypusinresten till hypusin, vilket ger den aktiva hvpusinerade och mogna formen av elF5A [12].cistanchFöljaktligen korrelerar intracellulär avstavad elF5A (hyp-elF5A) med cellulär elF5A-aktivitet. Eukaryot translationsinitieringsfaktor 5A kan genomgå andra posttranslationella modifieringar, såsom acetylering (i Lys47- och Lys68-rester), vilket antas utesluta avstavning [13,14], eller fosforylering (i Ser2)[15l, vars roll är inte helt förstått.

Figur 1. Polyamin-hypusin-vägen och dess farmakologiska hämmare. Spermidinsubstrat för elF5A-avstavning erhålls genom omvandling av polyaminen ornitin i putrescin med enzymet ornitindekarboxylas (ODC); därefter syntetiseras spermidin från putrescin genom spermidinsyntas (SPDS). Alternativt omvandlas spermidin till spermin genom sperminsyntas (SPMS). Hypusinmodifiering av lysin-50(human) eller lysin-51 (jäst)rester av elF5A sker genom tillsats av spermidin via två på varandra följande enzymatiska reaktioner.cistanche AustralienFörst överför deoxihypusinsyntas (DHPS) aminobutylgruppen i spermidin till aminogruppen i lysin och genererar ett mellanliggande substrat, som inte ackumuleras. För det andra lägger deoxihypusinhydroxylas (DOHH) till en hydroxylgrupp och bildar hypusinresten av eF5A, vilket ger aktiviteten till proteinet. elF5A post-translationell modifiering kan undertryckas av hämmare av DHPS och DOHH, men också genom hämning av ODC, det hastighetsbegränsande enzymet för spermidinbiosyntes. Figurbearbetning utfördes med hjälp av programvaran BioRender.

Cistanche kan anti-aging

När det gäller strukturen av elF5A, har olika studier, vars ämnen sträcker sig från arkéer till människor, publicerats under de senaste decennierna [16-18] som visar hur hyp-elF5A viks in i en tvådomänstruktur med övervägande arkkaraktär, i som den N-terminala delen hyser den unika egenskapen hos eIF5A, hypusinresten [19]. Denna rest är belägen i spetsen av en förlängd, ostrukturerad och exponerad slinga (hypusin-loop) som liknar ett tRNA. Efter bindning till det redan bildade 80S-ribosomkomplexet förutsägs hyp-elF5A ligga intill P-ställets tRNA och överlappa E-stället [20-22]. På detta sätt förhindrar hyp-elF5A ribosomer från att stanna vid specifika sekvenser genom att projicera den hypusininnehållande domänen mot P-stället för att steriskt begränsa positionen för den rest som placeras på den. Specifikt stimulerar hyp-elF5A syntesen av proteiner genom att gynna bildning av peptidbindningar mellan kritiska aminosyrarester som är kända för att vara dåliga substrat för reaktionen, såsom sträckor av tre eller flera på varandra följande prolinrester (PPP) eller polyprolinmotiv, men också kombinationer av prolin, glycin och laddade aminosyror [9-11]. Således hjälper hyp-elF5A till översättningen av endast en del av den totala mRNA-populationen, vilket är dess särdrag. I samband med sin huvudsakliga roll i translation kan hyp-elF5A också lokaliseras till det endoplasmatiska retikulumet (ER), där det är associerat med ribosomer bundna till ER-membranet, och det verkar underlätta samtranslationell translokation av vissa proteiner till akuten, såsom kollagen [23-26].cistanche fördelarBlockering av elF5A-avstavning uppreglerar således de stressinducerade chaperonerna i jäst [25] och leder till ER-stress i däggdjursceller [26,27]. Flera studier har visat att elF5A är involverat i processer som inte är direkt relaterade till proteinsyntes. De strukturella egenskaperna hos elF5A tyder på att det erbjuder potential att interagera med nukleinsyror. Den C-terminala domänen liknar cold-shock-domänen (CSD), vanlig i DNA- och RNA-bindande proteiner, medan N-terminalen bär hypusinresten, som innehåller två positiva laddningar och liknar spermidin, en molekyl som är känd för att interagera specifikt med DNA och RNA. Faktum är att hyp-elF5A har rapporterats binda till vissa RNA-molekyler på ett sekvensspecifikt sätt [28,29] och hjälpa till med transporten av nygenererade mRNA från kärnan till cytoplasman [28,30]. Dessutom utövar eF5A-mutanter en avsevärd inverkan på balansen mellan mRNA-rekrytering till ribosomer för translation och dess nedbrytning [24,31,32], vilket tyder på att elF5A utför en funktion i stegen av mRNA-sönderfall nedströms decapping [24,31]. Archaeal IF5A spelar också en roll i RNA-metabolism som ett månskensprotein som associerar med ribosomerna men också utövar RNAse-aktivitet[33].

Som tidigare nämnts hjälper hyp-elF5A till översättningen av specifika proteiner som innehåller kritiska motiv i deras aminosyrasekvenser, även om det är troligt att vi för närvarande bara känner till en liten del av dess direkta mål. Således är nyckelrollen som elF5A spelar i olika cellulära processer mestadels på grund av det breda spektrum av cellulära funktioner som dess direkta mål uppvisar. En av de viktigaste rollerna för hyp-elF5A ligger i cellproliferation och djurutveckling. Eukaryot translationsinitieringsfaktor 5A och dess avstavning är avgörande för cellproliferation i eukaryoter, och störningen av eIF5A- eller DHPS-gener, såväl som hämmarna av DHPS, orsakar tillväxtstopp och starka antiproliferativa effekter, inklusive apoptos [13,{{ 9}}]. Hyp-eF5A förmedlar också effektiv autofagi genom översättningen av autophagy master transkriptionsfaktorn TFEB och ATG3proteinet, det senare involverat i lipideringen av LC3B och bildandet av autofagosomen [42,43]. Dessutom spelar elF5A en viktig roll i korrekt organisering av cytoskelett och cellform [44-46] genom översättningen av forminer i eukaryoter. I jäst behövs elF5A för translationen av den polyprolininnehållande forminen Bnil, som är involverad i polariserad tillväxt under parning [47]. Följaktligen har en mekanistisk koppling visats mellan elF5A och diaphanous, forminen som är involverad i aktinrik kabelmontering under den embryonala dorsala stängningen av Drosophila och migrationen av neurala stamceller [48]. Hyp-elF5A har också beskrivits främja cellmigration, invasion och metastasering genom att kontrollera uttrycket av en uppsättning nyckelsignalmolekyler inklusive RhoA och Rho-associerat kinas, två cytoskelettreglerande proteiner involverade i att främja cellmigration [49], och genom att direkt reglera MYC-biosyntesen vid specifika pausmotiv [50]. Specifikt har EIF5A2-isoformen visat sig främja epitelial-mesenkymal övergång i flera typer av cancerceller [5]. Eukaryotisk translationsinitieringsfaktor 5A har också varit inblandad i regleringen av apoptos, men den involverade mekanismen verkar trasslig med tanke på att denna funktion verkar vara motsatt till främjandet av proliferation [52-54]. Det visade sig nyligen att hyp-elF5A, som svar på stress, främjar translationen av tumörsuppressorn och pro-apoptotisk faktor p53, som innehåller polyprolinmotiv som är känsliga för verkan av elF5A [55] och fungerar som en transkriptionsfaktor som ansvarar för utlöser en mängd olika antiproliferativa program.

Den väsentliga roll eF5A spelar i de angivna cellulära processerna implicerar detta protein i patogenesen av en mängd olika mänskliga sjukdomar. Allt fler bevis tyder på att hyp-elF5A spelar en viktig roll för att modulera virusutbredning. Det har definierats som en väsentlig kofaktor för human immunbristvirus typ 1 (HIV-1)Rev-transportfaktor. Genom specifik Rev-bindning deltar den i translokationen av osplitsade virala mRNA över kärnhöljet [56] och kan uppträda som ett nukleocytoplasmatiskt skyttelprotein [57]. Även om HIV var det första viruset som föreslås kräva elF5A, deltar denna faktor också i replikeringen av andra virus, såsom Marburg-viruset (MARV) och ebolaviruset [58]. Den andra mänskliga patogenesen med en väldefinierad koppling till elF5A är diabetes. I musmodeller av diabetes är hyp-elF5A i pankreatiska ö-celler ansvarig för translationen av cytokininducerade transkript, såväl som för aktiveringen och proliferationen av T-hjälparceller [41,59,60]. De två paraloga generna som kodar för elfF5A, EIF5A och EIF5A2, uttrycks under olika förhållanden. EIF5A1 uttrycks överallt i alla däggdjursvävnader och celltyper, medan EIF5A2 uppvisar begränsat uttryck i frisk vävnad (som nästan inte kan detekteras) men överuttrycks i vissa vävnader eller cancerceller. Överuttrycket av båda elF5A-isoformerna har observerats i flera tumörer och utlöser cellmigration, invasion och cancermetastaser (se recension [51] för detaljer), men EIF5A2 anses vara en potentiell onkogen och diagnostisk eller prognostisk markör [61,62] eftersom det är associerat med dålig överlevnad, långt framskridet sjukdomsstadium, dåligt svar på kemoterapeutiska läkemedel och metastaser. Genetiska varianter av elF5Agenes har identifierats som grunden för vissa sällsynta neuroutvecklingsstörningar hos människor [63].

Hämningen av elF5A-funktionen har dykt upp som ett potentiellt mål för behandling av de tidigare nämnda sjukdomarna. Hämningen av eIF5A-avstavning kan uppnås med hjälp av DHPS-hämmare, såsom GC7(N1-guanyl-1,7-diamonheptan), deoxispergualin eller semapimod; DOHH-hämmare, såsom ciklopirox, deferipron eller mimosin; eller inhibitorer av ornitindekarboxylas(ODC), såsom DFMO(difluorometylornitin)(Figur 1). DFMO är en irreversibel hämmare av ODC, som är det hastighetsbegränsande enzymet för polyaminbiosyntes. Därför verkar DFMO för att minska polyaminnivåerna och hämmar inte specifikt eIF5A-avstavning [64]. DFMO har använts för att minska replikationen av flera RNA-virus, inklusive ebola, dengue, Zika, polio och Coxsackievirus [58,65] och i cancerprevention/behandling [66]. Deferipron och dess strukturella analog, ciclopirox, används vid behandling av järnöverskott respektive svampinfektioner. Men alla tre DOHIH-hämmarna påverkar aktiviteten hos andra enzymer, såsom prolinhydroxylasenzymet [37]. Bland de kända DHPS-hämmarna är GC7, ett diaminoheptanderivat, den mest effektiva hämmaren (K; värde för GC7, 0,01 uM, jämfört med Km för spermidin, 4,5 uM)[67] och används idag allmänt för att hämmar elF5A-depurinering i däggdjursceller [68,69]. Det finns för närvarande inga inhibitorer som verkar direkt på elF5A eller, mer selektivt, på elF5A2: detta är en möjlig väg för framtida forskning och utveckling.

Slutligen har elF5A:s roll vid åldrande studerats omfattande under det senaste decenniet. elF5A är inblandat i långtidsminne, adaptivt immunsvar, kardiovaskulär funktion och mitokondriell funktion; misslyckandena i dessa processer är kännetecken för åldrande [70]. I denna recension fokuserar vi på förhållandet mellan eF5A och mitokondriell metabolism såväl som mitokondrierrelaterade sjukdomar, med avsikten att ge en sammanfattning av nyare data som länkar elF5A till mitokondrier i olika organismer.

2. Mitokondriell metabolism i hälsa och sjukdom

Mitokondrier är de viktigaste producenterna av energi i form av ATP, som krävs för viktiga cellulära processer. Som sådana är de väsentliga för eukaryot liv. Mitokondrier härrör från endosymbios av o-proteobakterier och är värd för flera metabola vägar, såsom trikarboxylsyra (TCA) cykeln, -oxidation och lipidsyntes.cistanche kolesterolTCA-cykeln och elektrontransportkedjan (ETC) genererar ATP från redoxgradienten [71]. Dessa subcellulära dubbelskiktsorganeller innehåller inom sitt eget genom (mtDNA)8 eller 13 proteinkodande gener (i stora respektive mänskliga) som kodar för kritiska proteiner som huvudsakligen är inblandade i oxidativ fosforylering (OXPHOS) [72]. Detta genom replikeras och transkriberas oberoende av kärngenomet, men båda genomen måste arbeta tillsammans för att säkerställa korrekt cellfunktion. Omkring 1500 nukleärt kodade proteiner är inriktade på mitokondrierna, vilket kräver ett komplext import-, bearbetnings- och monteringssystem [73]. Genom att bearbeta syre för att ge energi för cellfunktion, har mitokondrier blivit centrala aktörer i aerobt liv och är avgörande i många aspekter av hälsa, sjukdom och åldrande [74-76]. När elektroner flyr ut som en biprodukt av oxidativ andning och delvis reducerar syre, genererar mitokondrier reaktiva syrearter (ROS). Detta händer även under normala förhållanden med effektiv syrereduktion [77,78]. Under sjukdomstillstånd blir mitokondrier dysfunktionella och uppvisar generellt tre huvudsakliga försämringar: överskott av ROS-emission, okopplad OXPHOS och onormalt Ca2-upptag [79,80]. Dessa defekter utlöser skador på makromolekyler och förändringar i energitillförseln, redoxmiljön, mitokondriell signalering och cellviabilitet. För att dämpa dessa negativa effekter har mitokondrier utvecklat olika kvalitetskontrollvägar för att bibehålla sina kritiska funktioner och minska mitokondriell stress. En nyckelväg för kvalitetskontroll är mitofagi, det specifika autofagiska avlägsnandet av mitokondrier [81].cistanche deserticola biverkningarDessutom visar mitokondrier en mycket dynamisk natur genom fusions- och fissionsprocesser, vilket gör att de kan anpassa sig till olika påfrestningar genom att omforma mitokondriella nätverk [82,83]. En annan viktig kvalitetskontrollväg är responsen på stress orsakad av importdefekter och förändringar av lipidmetabolism, vilket består av induktion av komponenter i värmechockresponsen och translationsförsvagning[84]. Dessutom kan mitokondrier känna av felveckning av matrisprotein och inducera ett adaptivt transkriptionsprogram för att säkerställa upprätthållandet av mitokondriell proteostas [85]. När den cellulära skadan är för stor spelar mitokondrier en viktig roll för att signalera apoptotisk celldöd [86].

Mitokondriell funktion försämras under hjärnans åldrande [87-89], men även i åldrade muskler, hjärta, lever och fettvävnader [90]. Således, i åldrade celler, finns det en minskning av antalet och densiteten av mitokondrier, såväl som i mitokondriell biogenes [91] produktion och andningskedjans kapacitet/aktivitet [92,93]. Åldrade celler visar också förändrad mitokondriell dynamik, en nedgång i mitofagi och mitokondriella kvalitetskontrollsystem och ökad mtDNA-skada [83,94]. Med tanke på dess väsentliga roll i celler, kan mitokondriell dysfunktion i slutändan påverka flera biologiska processer och har dykt upp som en framträdande signatur av metaboliska, kardiovaskulära, inflammatoriska och neurodegenerativa sjukdomar; cancer; och många åldersrelaterade sjukdomar [95-99]. På grund av detta är det viktigt att förstå mekanismerna för mitokondriell biologi för att möjliggöra utvecklingen av effektiva behandlingar.

3. Uttrycket av elF5A-isoformer reagerar differentiellt på det cellulära metabola tillståndet

De flesta eukaryoter innehåller två paraloga gener som kodar för två mycket homologa isoformer av elF5A. Dessa två gener visar ett tydligt differentiellt uttrycksmönster hos däggdjur och jästsvampar, vilket tyder på en annan funktionell specialisering, som dock ännu inte har dokumenterats tydligt i molekylära termer. Den mest aktuella informationen om den differentiella regleringen av elF5A-isoformer har erhållits från studier i jäst och indikerar påverkan av det cellulära metabola och respiratoriska tillståndet.

Anpassningen av cellernas ämnesomsättning till yttre omständigheter är viktig för de flesta organismer, och särskilt för jäst, som hanterar en ständigt föränderlig miljö. Uttrycket av elF5A-isoformer visar ett mönster av motsatt reglering under fermentativa och respiratoriska förhållanden. Jästceller tenderar mot fermentativ snarare än respiratorisk metabolism. Även om det är energiskt mindre effektivt än andning, när det gäller ATP-produktion, tillåter fermentering cellaktiviteter att fortsätta i högre hastigheter och möjliggör mer konkurrenskraftig tillväxt och överlevnad. Denna föredragna fermentativa metabolism finns också i cancerceller från däggdjur, där ökningen av biomassa är prioriterad [100].

Glykolys- och fermenteringsjästgener induceras i närvaro av syre och glukos, medan generna som är involverade i användningen av alternativa kolkällor, inklusive respiratoriska enzymer från TCA-cykeln, ETC och OXPHOS, är föremål för glukosrepression [{{0} }]. Höga glukosnivåer upprätthåller aktiviteten hos proteinkinas A och målsignalsvägar för rapamycinkomplex 1(TORC1), vilket främjar proliferation samtidigt som den hämmar mitokondriell andning. Under dessa förhållanden uttrycks TIF51A konstitutivt medan TIF51B uttrycks dåligt och är nästan omöjligt att upptäcka. Liksom andra proteiner involverade i translation [104-106], är Tif51A mycket aktivt och positivt reglerat av TORC1 för att koppla biosyntetisk aktivitet till den rikliga tillgången på näringsämnen [107]. Efter att glukos har blivit begränsande och med tillräckligt med syre, växlar jästceller sin ämnesomsättning till aerob andning. Under denna övergång ökas uttrycket av TIF51A två till fyra gånger [107, liksom det för gener involverade i TCA-cykeln, ETC och OXPHOS [101-103,108,109], medan uttrycket av TIF51B kontinuerligt minskas. När glukoskoncentrationen sjunker inaktiveras TORC1, vilket leder till en långsam minskning av translationen och syntesen av ribosomala komponenter [104-106]. Detta betyder att celltillväxten är långsam och mindre cytoplasmisk translation behövs, men överraskande nog krävs mer elF5A-protein [107]. Följaktligen, vid exponentiell tillväxt under icke-fermentativa förhållanden, såsom glycerol eller etanol, är TIF51A-mRNA-nivåerna också signifikant ökade jämfört med nivåerna under exponentiell tillväxt i glukos, medan TIF51B-nivåerna nedregleras [107]. De viktigaste faktorerna som är involverade i jästmetabolisk omprogrammering mellan de två alternativa fysiologiska tillstånden, fermentering och andning, är proteinkinas A, Snf1 och de hem/syre-responsiva transkriptionsfaktorerna Hap1 och Hap2/3/4/5-komplexet. I övergången är Hap1 och Hap4 inducerade och uppreglerar gener involverade i andningsprocesser, såsom TCA-cykeln, ETC och OXPHOS [101,110-113]. Hap1 är också transkriptionsfaktorn som är involverad i uppregleringen av TIF51A-uttryck efter den metaboliska förändringen till respiratorisk tillväxt; denna reglering går förlorad i en hap1-mutant [107]. Hap1 svarar på ökningen av hemcellulära nivåer som orsakas av det ökade metabola flödet i TCA-cykeln som produceras under andningsförhållanden [108,109,111,114]. Anmärkningsvärt nog skiljer sig den genetiska regleringen av elF5A klart från den för andra translationsfaktorer. Uttrycket av de flesta translationsfaktorer minskar efter denna metaboliska förändring, men Tif51A visar en unik och dubbel reglering med en initial minskning orsakad av TORC1-inaktivering och en efterföljande progressiv ökning genom verkan av Hap1 [107)]. Detta belyser tydligt elF5A:s viktiga roll i andningsprocessen.

Däremot leder höga syre/hem-nivåer till TIF51B-repression genom den synergistiska verkan av de två DNA-bindande repressorproteinerna Rox1 och Mot3 [115-118], med Rox1 aktiverad av hem-bunden Hap1 [110]. Under hypoxiska förhållanden och reducerade hem- och järnnivåer sjunker emellertid Tif51A-proteinuttrycket. Mekanismen för denna negativa reglering föreslås vara kombinationen av en minskning av aktiviteten hos DOHH, som använder syre som ett substrat vid eF5A-hydroxylering [119], och verkan av Hap1, som också kan fungera som en repressor [107] . Å andra sidan nedreglerar Hall, som fungerar som en repressor under hypoxiska förhållanden, ROX1, vilket inducerar TIF51B-uttryck [120].

I jäst tillåter kontrollen av båda elF5A-isoformerna av Hall genom aktivering/repression av TIF51A-uttryck och Roxy-medierad repression/aktivering av TIF51B motsatt reglering av två gener med endast en transkriptionsfaktor. Således påverkar detta differentiella uttryck olika metaboliska resultat, med Tif51A som främjar andning och Tif51B främjar anaerob glykolys. Det bör noteras att jäst Hap1-protein inte har några homologer i däggdjursceller, men förekomsten av en annan icke-homolog transkriptionsfaktor som förmedlar en liknande reglering av EIF5Al och EIF5A2 humana isoformer kan inte uteslutas. Det finns faktiskt exempel på olika uttryck av eIF5A mänskliga isoformer kopplade till olika metaboliska utdata. I humana hepatocellulära karcinom(ACC)-patientprover visar vanligtvis omprogrammering av intracellulär metabolism. EIE5A2 var uppreglerad. Dessutom ökade det ektopiska uttrycket av EIF5A2 i hHCC-celler uttrycket av glykolysenzymer tillsammans med laktatdehydrogenas, vilket främjade anaerob glykolys [121]. Därigenom ökades glukosupptaget och laktatsekretionen genom uppreglering av glykolytiska enzymer, vilket är den vanligaste metaboliska omprogrammeringen av de flesta cancerceller [122].

Dessutom har elF5A identifierats som väsentlig för uttrycket av hypoxiinducerbar faktor 1 hos däggdjur (HIF-1a), huvudreglerande transkriptionsfaktor för det cellulära adaptiva svaret på hypoxi [119]. Eukaryot translationsinitieringsfaktor 5A i dess acetylerade form, som är inaktiv, ökar under långa hypoxiska perioder och är ansvarig för minskningen av HIF-1-aktivitet. Även om mekanismen bakom eIF5A- och HIF-1-uttryck ännu inte har klarlagts, gör denna reglering elF5A till ett attraktivt terapeutiskt mål eftersom HF-1 förmedlar det adaptiva svaret i den hypoxiska miljön hos tumörsfäroider [119,123].

Sammanfattningsvis stöder data från jäst och människor det differentiella uttrycket av EIF5A1- och EIF5A2-gener kopplade till det metaboliska tillståndet hos celler, även om det inte är klart om detta differentiella uttryck är orsaken eller konsekvensen av den metaboliska cellulära statusen. Vi vill betona att många studier som undersöker elF5A-funktionen i däggdjursmodeller använder hypusinhämmaren GC7, som hittills tros minska avstavningen av båda elF5A-isoformerna. Om varje elF5A-isoform främjar en annan typ av metabolism, det vill säga aerob eller anaerob glykolys, är resultat som hämmar avstavningen av båda isoformerna samtidigt svårare att tolka.

Denna artikel är extraherad från Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1284. https://doi.org/10.3390/ijms23031284 https://www.mdpi.com/journal/ijms