FXR:s roll i njurfysiologi och njursjukdomar Ⅱ

5. FXR och njurfysiologi

Denjureär ansvarig för utsöndringen av urin, vilket gör att toxiner, metabola avfallsprodukter och överskott av joner kan utsöndras samtidigt som de bibehåller viktiga ämnen i blodet och reglerar flera kroppssystem såsom intra- och extracellulär volymstatus, syra-basstatus, kalcium och fosfat metabolism eller erytropoes. Den producerar också renin för blodtrycksreglering och uttrycker 1 hydroxylas för omvandling av vitamin D till dess aktiva form. Varje dag producerar en vuxen människa∼1,5 L urin trots att 180 L vätska filtrerats genom det glomerulära basalmembranet. Ungefär 99 % av glomerulärt filtrat reabsorberas konstitutivt längs successiva segment av nefronet. I renal medullary collecting duct-celler (MCDs) regleras vattentransporten hårt av arginin vasopressin (AVP), ett cirkulerande hormon även känt som antidiuretiskt hormon (ADH). Uttorkning orsakar en minskning av vätskevolymen och en ökning av blodosmolalitet, och detta vattenbegränsade tillstånd främjarfrisättning av hypotalamus AVPin i blodet. AVP stimulerar vattenåterabsorption injureförbiökande genuttryckoch apikala membraninriktning av aquaporin 2 (AQP2) [83]. 

KLICKA HÄR FÖR ATT FÅ CISTANCHE FÖR CKD-BEHANDLINGAR

FXR uttrycks brett i alla segment avnjurtubuli, med relativt högre uttryck i de proximala tubuli och tjocka stigande lemmar, följt av distala tubuli, tunna nedåtgående lemmar och samlingskanaler. FXR spelar en kritisk roll i regleringen av urinvolymen, och dess aktivering ökar urinkoncentrationsförmågan, främst genom att uppreglera dess målgen AQP2-uttryck i uppsamlingskanalerna [84]. Njurmärgen är en unik vävnad där bosatta celler inklusive MCD exponeras för den hårda hypertoniska och hypoxiska miljön och måste överleva signifikanta ökningar av NaCl- och ureakoncentrationer under antidiures. FXR kan lindra hyperton apoptos av MCD genom att aktivera tonicitetsresponsförstärkarbindande protein (TonEBP) och dess målgen, cry-tallin zeta (CRYZ) [85,86]. Det har rapporterats att deletion av transkriptionsfaktor hepatocyt nukleär faktor-1 (HNF-1) i musens njuruppsamlingskanaler (CD) inducerade polyuri och polydipsi. Kromatinimmunfällning och sekvenseringsexperiment avslöjade HNF-1-bindning till FXR-genpromotorn. Denna studie avslöjade en ny transkriptionell regulator av FXR för att upprätthålla urinkoncentrationen [87]. Dessa studier har visat att FXR spelar en avgörande roll i urinkoncentrationen genom att öka vattenreabsorptionen och främja överlevnaden av MCD i uttorkat tillstånd. Dessutom kan FXR vara ett potentiellt mål för behandling av sjukdomar som hepatorenalt syndrom och kolestas, som har höga cirkulerande gallsyranivåer.

Flera studier visade att gallsyratransportörer uttrycktes i njuren. Gallsyror reabsorberas av ASBT i det apikala membranet av proximala tubulära celler och utsöndras av MRP2 och MRP4 i det apikala membranet och OST /OST i det basolaterala membranet, medan MRP3 inte uttrycks till en signifikant nivå i musnjure [88]. Aktiveringen av renal FXR främjar gallsyrautsöndring från urin genom att öka uttrycket av MRP4 i de apikala membranen [89] och OST /OST i det basolaterala membranet [90]. FXR har liten effekt på renal MRP2 och ASBT [88,90,91]. Dessa observationer antydde att FXR i njurarna kan bidra till eliminering av gallsyra i urinen, särskilt under kolestas.

Denjurespelar en central roll i blodtrycksregleringen genom att orsaka vasokonstriktion och kontrollera cirkulerande blodvolym. Zhu et al. rapporterade att i musens njuruppsamlingskanalceller mIMCD-K2, främjade FXR-agonister NO-produktion genom att öka uttrycket av neuronalt kväveoxidsyntas (nNOS) och inducerbart kväveoxidsyntas (iNOS), medan denna effekt minskade genom FXR-nedbrytning [92] . Dessutom undersökte de också den antihypertensiva effekten av renal FXR på en musmodell med högt blodtryck inducerad av 20 % fruktos i dricksvatten med 4 % natriumklorid i kosten (HFS) under 8 veckor. De fann att njur-FXR-överuttryck signifikant dämpade hypertoni och ökade NO-nivåer i njurarna. Dessutom dämpade chenodeoxicholsyra (CDCA), en naturlig ligand av FXR, förhöjt blodtryck hos spontant hypertensiva råttor (SHR), delvis genom att stimulera uttryck av endotel kväveoxidsyntas (eNOS) [93,94]. Dessa fynd stöder den potentiella rollen av FXR i regleringen av blodtrycket och utvecklingen av behandling för hypertoni (Figur 2).

Figur 2. FXR och njurfysiologi. (1) FXR-aktivering främjar vattenreabsorption i den renala uppsamlingskanalen genom att uppreglera AQP2-uttryck. (2) FXR främjar elimineringen av gallsyror från njuren genom att främja MRP4 i det apikala membranet och OST /OST i det basolaterala membranet. (3) FXR ökar uttrycket av TonEBP och CRYZ för att främja överlevnaden av den renala uppsamlingskanalen under hyperosmotisk stress. (4) FXR främjar produktionen av NO genom att öka uttrycket av nNOS och iNOS i njuren. ⊕ indikerar stimulering. den gröna pilen indikerar uppreglering.

6. FXR och njursjukdomar

6.1. Akut njurskada

Akutnjurskadaär ett syndrom som kännetecknas av snabb förlust av njurens utsöndringsfunktion, vanligtvis diagnostiserat av ackumulering av slutprodukter från kvävemetabolism (urea och kreatinin) eller minskad urinproduktion. Klassificering av AKI inkluderar pre-renal, intrinsic ochpost-renal njurskada. Nuvarande modeller av AKI kan induceras av ischemi-reperfusion (pre-renalakut njurskada), injektion av läkemedel, toxiner eller endogena toxiner som cisplatin och triptolid (inboende akut njurskada) och ureterobstruktion (postrenalakut njurskada) [95]. FXR spelar en viktig roll vid olika typer av akuta njurskador.

Injurischemi-reperfusion (I/R) skadade mössmodeller, OCA och GW4064 kan förbättra njurens strukturella och funktionsskador, minska inflammation och apoptos och dämpa oxidativ njur- och ER-stress. I primärt odlade mus njurproximala tubulära celler resulterade FXR-aktivering i markant minskad oxidativ stress, mitokondriell skada och ER-stress som svar på hypoxi [96]. OCA förhindrade också den efterföljande progressionen av AKI till kronisk njursjukdom (CKD) genom att lindra glomeruloskleros och interstitiell fibros [96,97]. Dessutom kan alisol B 23-acetat (ABA), en viktig aktiv triterperiod extraherad från det melismatiska rhizomet, aktivera FXR och förbättra njurfunktionen, minska renal tubulär apoptos genom att lindra oxidativ stress och undertrycka uttryck av inflammatorisk faktor [98]. Kim et al. fann att möss med FXR-brist uppvisade ökad njurapoptos och autofagi jämfört med vildtypsmöss. Under tiden, i HK2-celler (humana njurproximala tubulära epitelceller), hämmade behandling med GW4064 och OCA hypoxiinducerad autofagi [97]. Kontroversiellt har det rapporterats att möss med FXR-brist har mindre njurdysfunktion, med signifikant lägre nivåer av Cr och BUN jämfört med vildtypsmöss efter I/R-skada. FXR-brist försvagade I/R (hypoxi i 24 timmar följt av 6 timmars återsyresättning)-inducerad apoptos i HK2-celler genom att öka PI3k/Akt-medierad Bad fosforylering [99]. Baserat på dessa studier är effekterna av FXR på I/R vid minskad njurskada och cellapoptos osäkra, och mer bevis behövs. AKI inducerad av I/R involverar flera mekanismer, inklusive renala tubulära epitelceller och immun/inflammatoriska celler. En cellspecifik knockout skulle hjälpa till att belysa FXR:s roll vid njur-I/R-skada.

I cisplatin-inducerad AKI förvärrade knockout av FXR-genen njurskada, vars mekanism kan vara relaterad till att hämma autofagi och främja apoptos [100]. Samtidigt skyddar OCA mot cisplatin-inducerad inflammation, apoptos och fibros i njuren genom att reglera liten heterodimer partner (SHP) [101]. Förutom de viktiga rollerna för apoptos och autofagi iakut njurskada, har nya studier visat att ferroptos också är involverad i dess förekomst. I cisplatin-inducerad AKI minskade uttrycket av FXR och GPX4 (den centrala regulatorn av ferroptos) medan lipidperoxidationen ökade. FXR-agonist GW4064 skyddade mot cisplatin-inducerad akut njurskada genom att reglera transkriptionen av ferroptosrelaterade gener [102]. Aktuella studier visade att FXR-agonist GW4064 minskade njurlipiddeposition genom att öka fettsyraoxidationen via PPAR, och därigenom förbättrade cisplatininducerad akut njurskada [77]. Andra studier rapporterade att OCA-förbehandling lindrade LPS-inducerad njurdysfunktion och patologisk skada genom att undertrycka inflammation och oxidation [103]. Dioscin, ett naturligt saponin som härrör från olika örter, fungerade som en ny och potent FXR-agonist, som undertryckte inflammation och oxidativ stress mot doxorubicin-inducerad nefrotoxicitet [104]. Därför erbjuder FXR ett lovande terapeutiskt mål för läkemedelsinducerad AKI.

6.2. Kronisk njursjukdom

Kronisk njursjukdom definieras som njurskada eller glomerulär filtrationshastighet (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2 under 3 månader eller mer, oavsett orsak. En progressiv sjukdom utan botemedel och hög sjuklighet och dödlighet, kronisk njursjukdom är vanlig i den allmänna vuxna befolkningen, särskilt hos personer med diabetes och högt blodtryck [105].

Diabetisk njursjukdomär den vanligaste orsaken till CKD i världen [106]. Det kännetecknas av glomerulär hypertrofi, mesangial expansion, tubulointerstitiell fibros ochinflammation, glomeruloskleros,njurfibrosoch podocytförlust [107]. FXR är markant minskat i både glomeruli och tubuli i mänskliga njurar med diabetisk njursjukdom [108]. Hos db/db-möss med typ 2-diabetes försvagade FXR-agonisten GW4064 eller INT-767 podocytskada, glomeruloskleros, mesangial expansion och tubulointerstitiell fibros genom att nedreglera de pro-fibrotiska och pro-inflammatoriska generna. De försvagade också avsevärt onormal lipidmetabolism genom att minska genuttrycket relaterat till syntesen av fettsyror som SREBP-1, samtidigt som uttrycket av ABCA-1, en modulator för kolesterolutflöde, ökade [74,109,110]. Dessutom lindrade tauroursodeoxycholsyra (TUDCA) och WAY-362450 (FXR-450/XL335) – båda potenta FXR-agonister – glomerulära och tubulära skador genom att sänka serum-TG-nivåer och hämma ER-stress hos db/db-möss [11]. Dessutom, hos db/db-möss, förbättrade GW4064 progressionen av diabetisk nefropati genom att nedreglera visfatinuttrycket, vilket är ett nyligen upptäckt adipocytokin som har visat sig ha en viktig roll i patogenesen av diabetisk njursjukdom [113]. OCA förbättrade också njurskada genom att minska proteinuri, glomeruloskleros och tubulointerstitiell fibros hos möss med typ 1-diabetes [114]. FXR-aktivering mildrade takrolimus-inducerad diabetes mellitus genom att hämma glukoneogenes och främja glukosupptag av njurbarkens proximala tubuli-epitelceller på ett PGC1 /FOXO1-beroende sätt [115]. Sammanfattningsvis kan FXR-agonister förhindra diabetisk njursjukdom genom att förbättra renal lipidackumulering, glukosmetabolismstörningar, inflammation och fibros.

Fetmarelaterad njursjukdom är associerad med strukturella och funktionella förändringar i olika typer av njurceller, inklusive mesangiala celler, podocyter och proximala tubulära celler. Fetma har blivit en världsomspännande epidemi och är en oberoende riskfaktor för utveckling och progression av CKD. Njurens lipidmetabolismstörning är huvuddraget i fetmarelaterad njursjukdom. Hos möss med dietinducerad fetma förhindrade INT-767 och OCA onormal njurlipidmetabolism, mitokondriell dysfunktion, oxidativ stress, inflammation och fibros [74,116]. Transchalcone är en flavonoidprekursor som aktiverade FXR, signifikant hämmade HFD-inducerad minskad insulinkänslighet och ökade uttrycksnivåer av SREBP-1c, FAS, MAD-3 och NGAL, och därigenom fungerade som ett njurskyddande medel [75]. Dessutom är avkomma till överviktiga mödrar mer benägna att utveckla nedsatt glukostolerans och CKD, med tillhörande nedreglering av renalt FXR-uttryck och uppreglering av monocyt kemoattraktant protein-1 (MCP-1) och transformerande tillväxtfaktor-1 (TGF-1) [117]. Hos fruktosmatade Wistar-råttor kan hög fruktosmatning orsaka lipidnefrotoxicitet genom nedreglerad FXR, men FXR-agonist CDCA modulerade njurlipidmetabolism, minskad proteinuri, förbättrad njurfibros, inflammation och oxidativ stress [118]. Hos uni-nefrektomiserade överviktiga möss försvagade OCA njurskada, njurlipidackumulering, apoptos och lipidperoxidation [119]. Således kan aktivering av FXR vara en ny strategi för behandling av fetma-associerad njursjukdom.

Obstruktiv njursjukdom simuleras vanligtvis via ureteral obstruktion (UUO) i djurmodeller, vilket orsakar njurfibros, en vanlig väg för de flesta kroniska njursjukdomar att utvecklas till njursvikt i slutstadiet. Hos UUO-möss skyddade FXR-agonister mot njurfibros och nedreglerade Smad3-uttryck, vilket är ett kritiskt signalprotein vid njurfibros [120]. Dessutom undertryckte aktiveringen av FXR njurfibros genom att hämma fosforyleringen av Tyr416-Src (proto-onkogen tyrosin-proteinkinas) och ökad Ser127-fosforylering och cytosolisk ackumulering av ja-associerat protein (YAP) [121]. En annan FXR-agonist, EDP-305, minskade också interstitiell njurfibros genom att öka hämmande YAP-fosforylering i UUO-möss [122]. Därför skyddade inriktning på FXR mot njurfibros i en djurmodell med ureterobstruktion

Hepatorenalt syndrom (HRS) är den mest signifikanta hepatorenala störningen som förekommer hos patienter med avancerad cirros. I en råttmodell av HRS inducerad av gallgångsligering under 6 veckor, normaliserade OCA-behandling signifikant portal hypertoni, glomerulär filtrationshastighet, urinproduktion, renalt blodflöde, minskat ascites, renalt vaskulärt motstånd, serumkreatinin och frisättningen av markörer för renal tubulär skada , inklusive urin neutrofil gelatinas-associerat lipokalin (uNGAL) och njurskademolekyler-1 (uKim-1) genom hämning av renal 8-iso-PGF2-produktion och nedreglering av COX-TXA2-vägen [123]. NAFLD och NASH är också associerade med en ökad risk för kronisk njursjukdom (CKD), medan Vonafexor, en FXR-agonist som utvecklas för patienter med NASH, inte bara kan förbättra fettavlagringen i levern utan också kan öka den glomerulära filtrationshastigheten och därigenom förbättra njurfunktionen [124].

Njurcellscancer (RCC) är den vanligaste typen av njurcancer [125]. Vissa studier har funnit att FXR spelar olika roller i normala celler och tumörceller. I HK‑2-celler stimulerade FXR celldifferentiering genom att minska Oct3/4-nivån [126–129], vilket är en celldifferentieringsmarkör, men hade ingen effekt på differentieringen av njuradenokarcinomceller. Kontroversiellt stimulerade FXR också celltillväxten av njuradenokarcinomceller genom att nedreglera cyklinberoende kinas (CDK)-hämmare p16/INK4a och p21/Cip1, men hade ingen effekt i den normala njurcellshärledda cellinjen [130]. Nyligen avslöjade en kohort av vuxna patienter med klarcellig njurcellscancer (ccRCC) att FXR-aktivering hämmar progressionen av ccRCC [131]. FXR:s roll vid njurneoplasi behöver studeras ytterligare (Figur 3).

Figur 3. FXR och njursjukdomar. Aktiveringen av FXR dämpar olika njursjukdomar, såsom akut njurskada, diabetisk njursjukdom, fetmarelaterad njursjukdom och hepatorenalt syndrom, genom att hämma flera celldödssätt av njurtubulärt epitel, inklusive apoptotisk, autofagi och ferroptos, lindrande i stress och fibros och förbättra onormal glukos- och lipidmetabolism. FXR:s roll vid renal neoplasi är något oklar och ingår inte i denna figur. indikerar hämning.

7. Slutsats och framtidsutsikter

FXR spelar avgörande roller för att reglera gallsyrametabolism, kolesterolhomeostas, glukos- och lipidmetabolism. Nya bevis visar att FXR-agonister är funktionella för metabolt syndrom och anses vara potentiella terapeutiska medel. FXR är allmänt uttryckt i njurarna. Under fysiologiska förhållanden spelar den en viktig roll i urinkoncentrationen genom att främja vattenreabsorption och cellöverlevnad under hyperosmotisk stress. Under patologiska tillstånd mildrar FXR apoptos, autofagi och ferroptos hos tubulära epitelceller, dämpar onormal glukos- och lipidmetabolism och förbättrar inflammation, oxidativ stress, ER-stress och fibros i olika njursjukdomar. Sålunda har inriktning på FXR stora tillämpningsmöjligheter vid behandling av olika njursjukdomar. Lite är dock känt om de mekanismer genom vilka de olika FXR-isoformerna reglerar specifika gener och hur uttrycket av dessa målgener påverkar förekomsten och utvecklingen av sjukdomar. Dessutom är njuren ett komplicerat organ som består av flera celltyper; de cellspecifika funktionerna hos FXR måste också belysas i framtiden.

Referenser

1. Schulman, IG Nukleära receptorer som läkemedelsmål för metabola sjukdomar. Adv. Drug Deliv. Upps. 2010, 62, 1307–1315. [CrossRef] [PubMed]

2. Seol, W.; Choi, HS; Moore, DD Isolering av proteiner som interagerar specifikt med retinoid X-receptorn: Två nya föräldralösa receptorer. Mol. Endokrinol. 1995, 9, 72–85. [CrossRef] [PubMed]

3. Forman, BM; Goode, E.; Chen, J.; Oro, AE; Bradley, DJ; Perlmann, T.; Noonan, DJ; Burka, LT; McMorris, T.; Lamph, WW; et al. Identifiering av en nukleär receptor som aktiveras av farnesolmetaboliter. Cell 1995, 81, 687–693. [CrossRef] [PubMed]

4. Boesjes, M.; Bloks, VW; Hageman, J.; Bos, T.; van Dijk, TH; Havinga, R.; Wolters, H.; Jonker, JW; Kuipers, F.; Groen, AK Hepatisk Farnesoid X-receptor isoformer 2 och 4 differentiellt modulerar gallsalt och lipoproteinmetabolism i möss. PLoS ONE 2014, 9, e115028. [CrossRef] [PubMed]

5. Zhang, ZD; Cayting, P.; Weinstock, G.; Gerstein, M. Analys av kärnreceptorpseudogener hos ryggradsdjur: hur de tysta berättar sina berättelser. Mol. Biol. Evol. 2007, 25, 131–143. [CrossRef]

6. Mustonen, E.‑K.; Lee, SM; Nieß, H.; Schwab, M.; Pantsar, T.; Burk, O. Identifiering och karakterisering av nya splitsningsvarianter av human farnesoid X-receptor. Båge. Biochem. Biophys. 2021, 705, 108893. [CrossRef]

7. Otte, K.; Kranz, H.; Kober, I.; Thompson, P.; Hoefer, M.; Haubold, B.; Remmel, B.; Voss, H.; Kaiser, C.; Albers, M.; et al. Identifiering av farnesoid X-receptor beta som en ny däggdjurskärnreceptoravkännande lanosterol. Mol. Cell. Biol. 2003, 23, 864–872. [CrossRef]

8. Zhang, Y.; Kast-Woelbern, HR; Edwards, PA Naturliga strukturella varianter av den nukleära receptorn Farnesoid X-receptorn påverkar transkriptionell aktivering. J. Biol. Chem. 2003, 278, 104–110. [CrossRef]

9. Lien, F.; Berthier, A.; Bouchaert, E.; Gheeraert, C.; Alexandre, J.; Porez, G.; Prawitt, J.; Dehondt, H.; Ploton, M.; Colin, S.; et al. Metformin interfererar med gallsyrahomeostas genom AMPK-FXR-överhörning. J. Clin. Undersök. 2014, 124, 1037–1051. [CrossRef]

10. Anbalagan, M.; Huderson, B.; Murphy, L.; Rowan, BG Posttranslationella modifieringar av kärnreceptorer och mänskliga sjukdomar. Nucl. Recept. Signal. 2012, 10, e001. [CrossRef]

x11. Zhang, Y.; Castellani, LW; Sinal, CJ; Gonzalez, FJ; Edwards, PA Peroxisomproliferatoraktiverad receptor-gamma-koaktivator 1alfa (PGC-1alpha) reglerar triglyceridmetabolism genom aktivering av kärnreceptorn FXR. Genes Dev. 2004, 18, 157–169. [CrossRef] [PubMed]

12. Gineste, R.; Sirvent, A.; Paumelle, R.; Helleboid, S.; Aquilina, A.; Darteil, R.; Hum, DW; Fruchart, J.-C.; Staels, B. Fosforylering av Farnesoid X-receptor genom proteinkinas C främjar dess transkriptionsaktivitet. Mol. Endokrinol. 2008, 22, 2433–2447. [CrossRef]

Supporttjänst:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Affär:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop