Roller av prostaglandin E -receptor i tumörmikro -miljö och dess potentiella tillämpning i cancerterapi ⅱ

2 Tillämpning av EP4 vid tumörbehandling

Normalinflammatorisk responsaktiverar denimmunmiljö, men det är ineffektivt i TME. Eftersom PGE 2- EP4 -signalering är en reglerande nod som förbinder inflammatoriskt svar och immunsuppression i TME, kan den rationella utvecklingen och användningen av lämpliga EP4 -antagonister och agonister spela en roll i reglering av inflammatoriskt svar i det immunmikromiljö eller TME för att förbättra de terapeutiska effekten av den sjukdomen. Eftersom COX-hämmare och NSAID har antitumöreffekter och biverkningar är EP4 en viktig nedströmsreceptor för COX/PG-vägen. Blockering av EP4 -signalering för att förbättra immunövervakningen av tumörer har blivit en ny strategi för cancerimmunterapi.

TCM växtbaserade cistanche -tillskott för prostataproblem

2.1 Läkemedel

2.1.1 EP4 -antagonister

EP4 -antagonister har visat sig vara effektiva mot olika cancerformer i grundforskning. EP4-receptorns selektiv antagonist RQ -15986 har visat sig ha antitumöreffekter vid kolorektal cancer och bröstcancer ［29-30］. Dessutom visade den nya EP4 -antagonisten ASP7657 goda farmakokinetiska egenskaper i orala doser i mänskliga och musexperiment [31], och ytterligare kliniska studier behövs. Den nya EP4 -hämmaren L001 kan ha en terapeutisk effekt på patienter med metastaserande bukspottkörtelcancer [32].
E7046 bekräftades i en klinisk fas I-studie för att tolereras väl av patienter med avancerade maligna tumörer och hade en viss anti-cancereffekt, men inga biverkningar [33]. Ono -4578, som gick in i mänskliga studier för första gången, har bekräftats vara väl tolererade hos patienter med avancerade eller metastatiska fasta tumörer, inklusive monoterapi och kombinationsterapi med nivolumab [34].
Den nyligen utformade selektiva EP4 -antagonisten kommer att vara ett kandidatläkemedel för behandling av cancer och inflammatoriska sjukdomar, och vidareutveckling och verifiering kommer att genomföras i kliniken.

2.1.2 Kombinationsterapi

PGE 2- EP4 -vägen kan reglera den terapeutiska effekten av immunkontrollspunktblockad i TME. PD -1 är för närvarande den mest använda immunkontrollpunkten i klinisk praxis. Ep4-antagonist MF -766 i kombination med anti-PD -1 terapi kan förbättra antitumöraktiviteten genom att reglera samarbetet mellan olika immunceller [35].

Ep4-hämmare ono-ae 3-208 i kombination med anti-pd -1 terapi kan minska tumörmetabolismen, inklusive glykolys, fettsyraoxidation och oxidation, och förbättra den terapeutiska effekten [36]. Därför kan EP4 -receptorinhibitorer också reglera tumör förekomst och progression genom indirekt påverka tumörmetabolism.

2.1.3 EP4 -agonister

EP4 -receptoragonister har också viktiga terapeutiska effekter i tumörer. För fulminant hepatit inducerad av levercancerbehandling kan EP4-receptoragonist PGE2R-A visa en skyddande effekt på leverceller genom att inducera överuttryck av anti-apoptotiskt protein BCL-XL [37]. I studien av hematologiska tumörer kan EP4 -agonister eller kombinerade effekter med flera läkemedel hjälpa till att hämma utvecklingen av malignt B -celllymfom [38]. Emellertid är EP4-receptoragonister främst nya mål för utveckling av läkemedel för immunsystemsjukdomar såsom artros och behandling av icke-tumorsjukdomar såsom anti-trombotisk terapi ［{{12}］.

2.2 EP4 -antagonister är viktiga för att vända läkemedelsresistens/förbättra läkemedelseffektiviteten

Användningen av EP4 -antagonister har en hämmande eller reverseringseffekt på läkemedelsresistens i olika tumörer. In the study of colorectal cancer resistant to immune checkpoint blockade (ICB), the new EP4 antagonist TP-16 blocked the function of IMCs (M2 macrophages and MDSCs) and enhanced CD4+ cell-mediated elimination of colorectal cancer in vivo, enhancing the responsiveness of colorectal cancer ICB anti-PD-1 therapy [41].
Kliniska studier om kombinationen av EP4-antagonist AN0025 och ATEZOLIZUMAB (anti-PD-L1) för behandling av patienter med avancerade fasta tumörer pågår (NCT04975958). Knockout av PGE2 uppströms syntas PTGE: er kan re-sensibilisera HT29-celler (OXR) resistenta mot oxaliplatin, vilket indikerar att selektiva EP4-receptorantagonister kommer att förbättra resistensen hos koloncancer mot oxaliplatin efter långvarig användning [42].
Å andra sidan ökar PGE2 intracellulärt cAMP genom EP4-receptoraktivering, förbättrar glukokortikoidinducerad genuttryck och gör humant T-cell akut lymfoblastisk leukemi känslig för dexametason [43], och därmed förbättrar resistensen hos barns akut lymfoblastisk leukemi till dexametason.
För närvarande har genombrott i konstruerad cellterapi gett fler medel för tumörimmunterapi. Chimär antigenreceptor T-cell (CAR-T) -terapi är baserad på en framgångsrik tillämpning av antigen chimär teknikomvandling av T-celler.
För närvarande har CAR-T-cellterapi uppnått stor framgång i klinisk tillämpning i hematologiska maligniteter [44]. I fasta tumörer, på grund av förekomsten av TME, måste emellertid dess kliniska tillämpningseffekt förbättras. Nya experiment av Akbari et al. [45] visade att aktivering av PGE2-signalering genom EP2- och EP4-receptorer kan hämma proliferationen och antitumörfunktionen hos mesocar T-celler; Dubbel blockad av EP2- och EP4 -receptorer kan vända hämningen av PGE2 på mesocar T -celler. Därför kan det att hämma PGE 2- EP2/4-signalvägen förbättra effekten av CAR-T-celler i komplexa TME och ge en bättre lösning för att lösa CAR-T-cellresistens i fasta tumörer såsom bukspottkörtelcancer. Antagonism av EP4 kan också förbättra kemoradioterapi och därmed minska tumöråterfallet. Studier har visat att strålningsinducerade bröstcancerceller uttrycker höga nivåer av markören SCA -1, som visar förbättrad migrations- och metastasaktivitet. Efter att ha använt COX2-hämmare och EP4-antagonister hämmas strålningsinducerad cancermetastas djupt [46].
Dessutom kan EP4-antagonistbehandling förbättra effektiviteten av kemoterapi genom att inducera omvandlingen av cancerstamceller till icke-cancerstamceller och minska antalet stamceller av bröstcancer [47]. Behandling med EP4 -antagonister eller celecoxib (COX2 -hämmare) kan leda till ökad känslighet för blåscancerceller för cisplatinbehandling [48].
När det gäller neoadjuvantbehandling, en fas IB -klinisk studie av EP4 -antagonist E7046 i kombination med strålbehandling/kemoradioterapi (RT/CRT) för preoperativ behandling av rektal cancerpersoner visade god tolerabilitet [49].
Sammanfattningsvis kan forskning om EP4 -receptorinriktade läkemedel ge nya idéer och tekniker för kemoradioterapi.

2.3 EP4 kan användas som en markör för tidig cancer screening och prognos för tumördiagnos

Cancer har en mycket hög återfallshastighet på grund av dess höga invasivitet och hög metastas. Den obegränsade spridningen och invasionen och metastasen av tumörceller är de svåraste behandlingssvårigheterna. Därför är screening och behandling av tidig cancer effektiva åtgärder för att minska cancerdödligheten och är av stor betydelse för förebyggande och kontroll av cancer.
EP4, som en ny prognostisk faktor, hjälper till vid behandling av maligna tumörer. EP4 -uttryck i livmoder leiomyom kan användas för att identifiera patienter med risk för kemoterapiresistens [50]. EP4 är också en negativ prognostisk faktor för vulvarcancer [51]. För närvarande utvecklas forskning om lungmaligna lesioner baserade på DNA -metyleringsbiomarkörer och radiologiska funktionsmodeller ständigt. Baserat på epigenetisk forskning om genen som kodar för EP4 -receptorn, ptger, kan metyleringen av ptger också användas som bas för cancerdiagnos. Studier har visat att detektion av PTGER4-metylering i plasma-DNA kan användas som en biomarkör för att stödja kliniskt beslutsfattande för patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom och godartad lungsjukdom vid högriskcancer screening [52].
Kombinerad detektion av blodmarkörer kan öka diagnoshastigheten för lungcancer [53]. Dessutom är vävnadsspecifika DNA-metyleringsindikatorer för PTGER4 och ZNF43 användbara för prognosbedömning och snabb intervention av invasiv kolorektal cancer [54]. Huruvida PTGER4 har potential att bli en relevant markör för cancerprognos kräver ytterligare studier av dess prestanda i olika tumörer.

3 Sammanfattning

Baserat på de olika framstegen inom cellteknik och kombinerad terapi måste människor ytterligare undersöka mekanismerna relaterade till tumörimmunitet. EP4 är för närvarande ett idealiskt tumörrelaterat terapeutiskt mål, och dess påverkan på tumördiagnos, behandling och prognos är betydande och värdig uppmärksamhet. Den nuvarande begränsningen är hur man kan övervinna eller vända immunsuppressionen av TME genom att rikta in sig på prostaglandiner och deras nedströmssignaler och därmed förbättra effekten av immunterapi. Den långsiktiga säkerheten för olika EP4-hämmare/agonister behöver fortfarande mer kliniska studier för att utvärdera. Dessutom kan effekten av EP4-antagonister/agonister variera på grund av individuella skillnader, och de reglerande effekterna på olika tumörer och icke-tumörsjukdomar är värda ytterligare studier. Kombinationsterapi med andra metoder är också en riktning som är värd att ytterligare studera i framtiden.

Referenser:

[1] Greten FR, Grivennikov S I. Inflammation och cancer: riggers, mekanismer och konsekvenser [J]. Immunity, 2019, 51 (1): 27-41. [2] Calder P C. Eikosanoider [J]. Essays Biochem, 2020, 64 (3): 423-441. [3] Wang Q, Morris RJ, Bode AM, et al. Prostagland i vägar: Möjligheter för förebyggande av cancer och terapi [J]. Cancer Res, 2022, 82 (6): 949-965. [4] Wang D, Dubois R N. Eikosanoider och cancer [J]. Nat Rev Cancer, 2010, 10 (3): 181-193. [5] Xu S, Zhou W, Ge J, et al. Prostaglandin E2-receptor EP4 är involverad i celltillväxt och invasion av prostatacancer via CAMP-PKA/PI3K-AKT-signalvägen [J]. Mol Med Rep, 2018, 17 (3): 4702-4712. [6] Osawa K, Umemura M, Nakakaji R, et al. Prostaglandin E2 -receptor EP4 reglerar cellmigrering genom Orai1 [J]. Cancer Sci, 2020, 111 (1): 160-174. [7] Chen C, Guan J, Gu X, et al. Prostaglandin E2 och receptorer: insikt i tumörgenes, tumörprogression och behandling av hepatocellulärt karcinom [J]. Front Cell Dev Biol, 2022, 10: 834859. [8] Tai Y, Huang B, Guo PP, et al. TNF- Förses Ep4-signalering genom Association of TRAF 2- GRK2 i primära fibroblastliknande synoviocyter [J]. Acta Pharmacol Sin, 2022, 43 (2): 401-416. [9] Konya V, Marsche G, Schuligoi R, et al. E-typprostanoidreceptor 4 (EP4) vid sjukdom och terapi [J]. Pharmacol Ther, 2013, 138 (3): 485-502. [10] Maloy KJ, Powrie F. Intestinal homeostas och dess nedbrytning av inflammatorisk tarmsjukdom [J]. Nature, 2011, 474 (7351): 298-306. [11] Coussens LM, Zitvogel L, Palucka A K. Neutraliserande tumörfrämjande kronisk inflammation: en magisk kula? [J]. Science, 013, 339 (6117): 286-291.