Se hur SGLT2i främjar förändringar i behandlingsmönstret för CKD-patienter

Kronisk njursjukdom (CKD) har blivit en allvarlig sjukdom som hotar folkhälsan över hela världen. Studier har visat att incidensen av CKD ökar år för år, och på grund av faktorer som den dolda starten av CKD, låg frekvens av tidig konsultation och behandling och många komplikationer[1], har det medfört en tung börda för individer, familjer och samhället.

Klicka för att "genghis khan cistanche" och Kronisk njursjukdom

Under de senaste åren, med den gradvisa fördjupningen av förståelsen av CKD, har olika behandlingsmetoder och innovativa läkemedel kommit ut efter varandra, och olika relaterade typer av forskning har successivt genomförts, vilket har främjat CKD-behandling för att kontinuerligt göra nya framsteg och genombrott, och förde också med sig CKD-patienter. Mer hopp och möjligheter.

I det här sammanhanget är det medicinska samfundet särskilt hedrat att bjuda in akademikern Liu Zhihong från Chinese Academy of Engineering att genomföra djupintervjuer om behandlingsidéer och hantering av CKD-behandling och andra relaterade ämnen och dela unika insikter och värdefull klinisk erfarenhet.

Akademiker Liu Zhihong

Akademiker vid Chinese Academy of Engineering, professor, doktorandhandledare

Medlem av den kinesiska akademin för medicinska vetenskaper

Direktör för National Kidney Disease Clinical Research Center vid Eastern Theatre General Hospital

Dekanus vid Zhejiang University School of Medicine

Verkställande direktör för rådet för den kinesiska läkarföreningen

Ordförande för den nionde sessionen i den kinesiska läkarföreningens nefrologiska gren

Chefsforskare för det nationella programmet "973".

Chefsforskare för det nationella nyckel- och utvecklingsprogrammet "Precision Medicine".

Verkställande direktör för International Society of Nephrology (ISN)

Q1 Som vi alla vet har CKD egenskaperna hög sjuklighet, låg medvetenhetsgrad och svårhanterlighet, vilket medför en tung börda för den globala sociala hälsan och ekonomin. Samtidigt fortskrider CKD långsamt och är en sjukdom som orsakas av flera faktorer och flera orsaker. Baserat på din mångåriga kliniska erfarenhet, vilka tror du är de största utmaningarna i hanteringen av CKD?

Som ett globalt hälsoproblem är CKD fortfarande dåligt förstådd trots dess höga prevalens och höga kliniska och ekonomiska börda av associerade komplikationer. Anledningen är att de tidiga kliniska manifestationerna av CKD oftast är asymtomatiska [2]. Att förbättra patienternas medvetenhet om förekomsten och utvecklingen av CKD är därför avgörande för tidig intervention och förbättrad prognos.

CKD erbjuder enorma utmaningar i sin ledning. Först och främst, i det tidiga skedet av CKD, kan faktorer som hypertoni och diabetes orsaka skador på njurfunktionen, vilket resulterar i glomerulär/interstitiell skada, försämrad glomerulär filtration och minskad glomerulär filtrationshastighet (GFR) och ökad proteinuri [3]. Även i frånvaro av kliniska symtom i detta skede kan flera riskfaktorer, såväl som immunrelaterade sjukdomar, påskynda utvecklingen av CKD och leda till utvecklingen av njursjukdom i slutstadiet (ESKD). Dessutom, när sjukdomen fortskrider, kan patienter också utveckla relaterade komplikationer som njuranemi[4] och högt blodtryck[5], vilket kraftigt ökar den kliniska bördan av kronisk nyck-sjukdom. Inte bara det, utan hanteringen av CKD kräver mycket medicinska resurser, vilket understryker vikten av att optimera CKD-hanteringen.

Slutligen påpekade 2022 KDIGO:s kliniska riktlinjer att för CKD-patienter är det extremt viktigt att bromsa utvecklingen av njursjukdom, undvika utveckling av ESKD och minska risken för kardiovaskulär död [6]. Ur nuvarande synvinkel är klinisk diagnos och behandlingsmetoder inom detta område fortfarande relativt begränsade, så genombrott inom innovativa läkemedel behövs omgående.

Q2 Under de senaste åren, allt eftersom fler vägar som spelar en nyckelroll i utvecklingen av kronisk kronisk sjukdom har upptäckts, har nya lovande terapeutiska tillvägagångssätt dykt upp. Vad tycker du om dessa droger?

Patogenesen av CKD är komplex och kräver flera behandlingar. Förutom kost- och livsstilsjusteringar har födelsen av nya läkemedel också gett de senaste bevisen för CKD-behandling och långsiktigt kardiorenalt skydd och har också gett fler alternativ för CKD-patienter.

Först och främst har renin-angiotensin-aldosteron-systemhämmare (RAASi) använts i stor utsträckning hos CKD-patienter de senaste åren, inklusive angiotensin-konverterande enzymhämmare (ACEI), angiotensin II-receptorantagonister (ARB). RAASi kan orsaka hyperkalemi under behandlingen, och på grund av njurfunktionens begränsning har patienter ofta svårt att nå måldosen eller till och med avbryta behandlingen [7]. Dessutom kan icke-steroida mineralokortikoidreceptorantagonister (MRA) skydda hjärtat och njurarna genom antiinflammatoriska eller anti-fibrotiska mekanismer, vilket är ett effektivt komplement till RAAS-hämmare, men den nuvarande tillämpningen är endast begränsad till CKD-patienter med diabetes mellitus [8].

Natrium-glukos cotransporter 2-hämmare (SGLT2i) är en stigande "stjärna" inom området njursjukdomar de senaste åren. Som en ny typ av hypoglykemiskt läkemedel har det flera funktioner såsom hypoglykemiskt, viktminskning, antihypertensivt och njurskydd [9]. Inte nog med det, den kliniska forskningen av SGLT2i har utvidgats till icke-diabetespopulationen och har nått framgång en efter en. I den nyligen publicerade Empagliflozin EMPA-KIDNEY-studien [10] stod den icke-diabetiska njursjukdomspopulationen för mer än hälften, och Kina spelade en ledande roll i rekryteringen och datainsamlingen av forskarpopulationen, vilket också visar att mitt land har en hög förekomst av njursjukdom. Betydande status och bidrag inom forskningsområdet.

Q3 Från den 3 till 6 november 2022 tillkännagav ASN 2022 högeffektsavdelningen för kliniska prövningar resultaten av EMPA-KIDNEY-studien, som samtidigt publicerades i New England Journal of Medicine. Vad tycker du om den här forskningen?

Enligt gällande behandlingsriktlinjer kan ACEI/ARB och/eller SGLT2i för icke-diabetes CKD-patienter med proteinuri användas ensamma eller i kombination för att förbättra prognosen för patienter [11]. För CKD-patienter utan proteinuri har tidigare studier inte varit involverade. Därför, i den nuvarande behandlingen, används ACEI/ARB eller SGLT2i vanligtvis endast hos kroniska kroniska sjukdomar med proteinuri [12,13].

The EMPA-KIDNEY study is a large-scale randomized, double-blind, placebo-controlled trial, which for the first time included CKD patients without proteinuria, accounting for 20% of the overall study population, and nearly half of the study population included normal to microalbuminuria patients. In addition, this study for the first time lowered the inclusion criteria to CKD patients with eGFR>20 ml/min/1,73㎡, och det primära effektmåttet var njursjukdomsprogression (njursjukdom i slutstadiet, eGFR fortsatte att minska till<10mL/min/1.73㎡, renal death or a continuous decline in eGFR ≥ 40% after randomization) or a composite endpoint of cardiovascular death.

Resultaten visade att jämfört med placebogruppen minskade risken för njursjukdomsprogression eller kardiovaskulär död i empagliflozingruppen signifikant med 28 procent (HR 0.72, 95 procent CI 0.{{ 5}}.82, sid<0.001), and the rate of all-cause hospitalization was higher than that of the placebo group. The dose group significantly decreased by 14% (HR 0.86, 95%CI 0.78-0.95, P=0.003). In addition, for patients with normal or microalbuminuria, empagliflozin can delay the decline rate of eGFR, confirming the renal protective effect in such patients. In terms of safety, the results of this study showed that the overall safety of empagliflozin in the treatment of CKD patients was good, consistent with the safety characteristics shown in previous clinical studies, and no new safety signals were found [10].

Jämfört med tidigare kliniska studier har EMPA-KIDNEY tre stora genombrott hos de utvalda patienterna: För det första nästan hälften av patienterna med normal eller mikroalbuminuri (UACR)<300 mg/g) are included. Such patients usually progress slowly in CKD, so it is difficult to Differences in renal events were observed during the follow-up period, but the study found that Empagliflozin could significantly delay the rate of eGFR decline; second, a higher proportion and larger number of non-diabetic CKD patients were included; third, lower eGFR was included level (lower limit of eGFR 20 mL/min·1.73 ㎡]), more patients with stage 4 CKD.

Enligt min åsikt är EMPA-KIDNEY, den största kliniska studien som utvärderar SGLT2is kardiorenala skydd hos CKD-patienter med den största skalan och bredaste inklusionskriterierna, en mycket viktig milstolpe. Det förbättrar behandlingsmöjligheterna för fler CKD-patienter för SGLT2i och undviker progression till dialys, vilket ger starkare bevisstöd.

F4 Med lanseringen av denna studie, kan du tala om värdet av den förinställda slutpunkten för eGFR-lutningen?

Att välja ett lämpligt endpoint för njurersättning är av stor betydelse för att optimera utformningen av kliniska prövningar av njursjukdom. Traditionella njureffekter inkluderar vanligtvis ESKD och albuminuri, som är allmänt erkänt och används. ESKD kräver dock vanligtvis decennier av uppföljning, eller urval av patienter med snabb sjukdomsprogression/avancerad CKD för att uppnå forskningsändamål, vilket är mycket begränsat i tillämpningen. Genereringen av albuminuri påverkas av många faktorer. Utvecklingen av CKD och proteinuri är inte helt parallella, och ökningen av urinalbumin leder inte nödvändigtvis till njursvikt. Därför är värdet av albuminuri som ett renalt effektmått i kliniska prövningar där kontroversiellt.

Samtidigt anses försämrad njurfunktion också vara en stor effekthändelse, såsom eGFR-minskning på 30 procent, 40 procent, 57 procent, etc., men denna indikator har begränsat tillämpningsvärde hos personer med hög GFR vid baslinjen.

Med tanke på bristerna i ovanstående forskningsresultat, sponsrade National Kidney Foundation (NKF), US Food and Drug Administration (FDA) och European Medicines Agency (EMA) under 2018 en studie som syftade till att minska urinalbumin Förändringar i kreatininkvot (UACR) och uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) användes som endpoints i tidiga kliniska prövningar av kronisk nycknesjukdom.

Fynden tyder på att urinalbumin-till-kreatinin-förhållandet (UACR) också kan användas som ett tillförlitligt surrogateffektmått i CKD-relaterade kliniska prövningar, men endast vid sjukdomar som kännetecknas av förhöjd proteinuri, eller för att utvärdera interventioner vars primära verkningsmekanism är att minska proteinuri åtgärder, så den praktiska användningen är begränsad. För eGFR, när behandlingsåtgärder inte har någon akut effekt på GFR, kan eGFR-lutning användas som en effektiv surrogateffekt för att utvärdera behandlingseffekten av CKD, vilket kan minska behovet av studieuppföljningstid och urvalsstorlek. Men i det inledande skedet av behandlingen kan akuta effekter påverka eGFR-lutningen, så det är nödvändigt att överväga den akuta eGFR-lutningen, kronisk eGFR-lutning och total eGFR-lutning, såväl som reversibiliteten av den akuta eGFR-effekten före och efter behandling [14].

Sammanfattning

CKD är en vanlig sjukdom som medför stora skador på människors hälsa. Med den djupgående studien av patogenesen av CKD har fler och fler nyckelvägar upptäckts, vilket ger nya idéer och metoder för behandling av CKD. Bland dem har SGLT2i, representerat av Empagliflozin, främjat omvandlingen av behandlingskoncept för CKD i kraft av EMPA-KIDNEY-forskning och andra tunga bevis. Samtidigt fyller eGFR-lutningen som ett surrogat-slutpunkt också luckan i bedömningen av effekten av tidig intervention vid CKD och främjar utvecklingen av klinisk praxis, forskning och folkhälsa vid njursjukdom. Jag tror att med accelerationen av ny läkemedelsutveckling och forskning för CKD i framtiden kan vi bättre behandla och hantera CKD så att fler patienter kan hjälpas.

för mer information:Ali.ma@wecistanche.com