Sirtuins i njurhälsa och sjukdomarⅤ

Kronisk njursjukdom och fibros

Oavsett den initiala orsaken är resultatet av nästan all progressiv kronisk njursjukdom (CKD) utbredd fibros som det primära patologiska fenomenet. I CKD-råttmodellen var NAD+ biosyntes signifikant nedreglerad, vilket indikerar att aktiviteten hos SIRTs också är försämrad, inklusive de som är relaterade till deras anti-fibrotiska mekanismer.

Klicka till Cistanche för njursjukdom

SIRT1-uttryck har rapporterats vara reducerat i njurbiopsiprover från patienter med fokal segmentell glomeruloskleros. Tysta SIRT1 kan förvärra fibros hos möss med unilateral ureteral obstruktion (UUO) medan stimulering av SIRT1 genom läkemedelsintervention eller genetisk manipulation kan utöva antiinflammatoriska effekter och minska matrisproteinackumulering i experimentella modeller av progressiv fibrotisk nefropati. Den anti-fibrotiska aktiviteten hos SIRT1 är relaterad till dess förmåga att hämma TGF-signalvägen genom reglering av Smad-proteiner. SIRT1 deacetylerar Smad3 och Smad4, vilket försämrar transkriptionen av profibrotiska gener, inklusive typ IV-kollagen, fibronektin och matrismetalloproteinas 7 (MMP7). De ytterligare anti-fibrotiska effekterna av SIRT1 tillskrivs dess förmåga att modulera endotelcellsfunktion. Hos möss leder riktad deletion av SIRT1 i endotelet till försämrad vasodilatation på grund av nedreglering av matrismetalloproteinas 14 (MMP14), stimulering av HIF2-Notch1-axeln och frisättning av proteolytiska fragment av endotelglykokalyxen. och främja fibros.

SIRT6 har också visat sig ha en skyddande effekt på njurinterstitiell fibros. Hos möss uppregleras SIRT6 efter fibrotisk förolämpning och interagerar med -catenin. Det resulterande komplexet binder till promotorn för den fibrogena -catenin-målgenen och förhindrar dess transkription genom SIRT6-beroende histondeacetylering. Dessutom förhindrar SIRT6-överuttryck njurinterstitiell fibros hos möss som matas med en hög adenindiet genom att nedreglera homeodomäninteragerande proteinkinas 2 (HIPK2), som verkar på olika profibrotiska vägar. uppströms. I tubulära njurceller fosforylerar glykogensyntaskinas 3 (GSK3 ) SIRT6 för att förhindra dess proteasomala nedbrytning, vilket ger en antifibrotisk effekt.

Mitokondrier är viktiga bidragsgivare till fibros i organ inklusive njurarna. SIRT3 har visat sig ha antifibrotiska effekter i hjärtat, men lite är känt om dess roll vid njurfibros. Hos möss med Sirt3-brist ökar åldersberoende njurfibros, möjligen på grund av ökad TGF-signalering och GSK3-hyperacetylering, vilket i slutändan leder till Smad3-aktivering. Möss med Sirt3-brist har minskat Opa1- och Mfn1-nivåer och ökade Drp1-nivåer, vilket leder till mitokondriell fission, vilket är associerat med njurdysfunktion och fibros. En annan studie fann att minskat SIRT3-uttryck åtföljdes av ökad mitokondriell acetylering i njurtubulära celler under de tidiga stadierna av njurfibros. Acetylomanalys av UUO-modellen av njurrörceller visar att SIRT3-förmedlad deacetylering av pyruvatdehydrogenas E1 (PDHE1) vid lysin 385 spelar en nyckelroll i metabolisk omprogrammering i samband med njurfibroseffekt. Honokiol aktiverar SIRT3 för att förhindra UUO-inducerad njurfibros genom att reglera mitokondriell dynamik och NF-κB–TGF- 1–Smad signalväg. SIRT3 har också visat sig deacetylera KLF15, en negativ regulator av extracellulär matrisproteinsyntes, i podocyter. Överuttryck av SIRT3 i endotelceller skyddar mot diabetesrelaterad njurfibros hos möss med en fibrotisk fenotyp. Omvänt inducerar Sirt3-brist i endotelceller metabolisk omprogrammering som stimulerar TGF-Smad3-beroende mesenkymal övergång i tubulära epitelceller.

Natrium-glukos cotransporter 2 (SGLT2)-hämmare är en effektiv behandling som minskar utvecklingen av CKD hos människor. Det har rapporterats att SGLT2-hämmaren kanagliflozin återställer SIRT3-uttryck och förbättrar epitel-till-mesenkymal övergång hos råttor med hypertensiv njurskada. SGLT2-hämmare inducerar ett karakteristiskt mönster av gynnsamma effekter, inklusive att minska oxidativ stress, återställa mitokondriell hälsa, förbättra mitokondriell biogenes, minska pro-inflammatoriska och pro-fibrotiska vägar och bibehålla cellulär och organs integritet och aktivitet. De återskyddande effekterna av SGLT2-hämmare kan avskaffas genom att specifikt hämma autofagi och AMPK, vilket tyder på att SIRT3 kan spela en roll i dessa skyddsmekanismer.

Vaskulär förkalkning

Vaskulär förkalkning sker i intima och media i kärlsystemet och kännetecknas av förtjockning och förlust av elasticitet hos muskulära artärväggar. Den höga förekomsten av vaskulär förkalkning bidrar till kardiovaskulär morbiditet och mortalitet hos CKD-patienter. Mekanismen för vaskulär förkalkning vid CKD är inte helt klarlagd, och utvecklingen av riktade terapier är inte tillfredsställande. Nya data tyder på att SIRT kan spela en viktig roll i patogenesen av vaskulär förkalkning.

SIRT1 har rapporterats vara nedreglerad i aortan hos åldrade möss, vilket leder till uttryck av en undergrupp av SASP-faktorer, inklusive den benfrämjande molekylen benmorfogenetiska protein 2 (BMP2) och den vaskulära glatta muskelcellen (VSMC)-främjande ) begynnande ålderdom. I en CKD-råttmodell uppreglerar den naturliga polyaminspermidinen SIRT1 och dämpar vaskulär förkalkning.

SIRT6 är signifikant nedreglerad i radiell artärvävnad från patienter med CKD och vaskulär förkalkning. Dessutom förvärrade deletion av SIRT6 i VSMCs vaskulär förkalkning i CKD-möss. SIRT6 binder till och deacetylerar runt-relaterad transkriptionsfaktor 2 (Runx2), som spelar en roll i osteoblastdifferentiering och benmorfogenes, påskyndar dess nedbrytning och begränsar den osteogena transdifferentieringen av VSMC.

I CKD-råttmodellen kan ökade SIRT3-proteinnivåer förbättra mitokondriell funktion, hämma mitokondriell oxidativ stress och begränsa VSMC-förkalkning. Dessa skyddande effekter kan vara relaterade till SIRT3s förmåga att reglera AMPK-signalering 187.

polycystisk njursjukdom

Autosomal-dominant polycystisk njursjukdom (ADPKD) är en genetisk sjukdom som orsakas av polycystin-1 (PKD1) eller polycystin-2 (PKD2) orsakad av en mutation, ungefär 1 av 400–1,{{8} } personer påverkas. ADPKD kännetecknas av flera bilaterala njurcystor som ersätter normal njurvävnad, vilket leder till njursvikt.

Den potentiella patogena rollen av SIRT vid ADPKD är i ett tidigt skede. Emellertid har tystnad eller farmakologiskt hämmande av SIRT1 visat sig minska cystbildning hos möss. De skadliga effekterna av SIRT1 i ADPKD tillskrivs dess funktion i att hämma retinoblastomtumörsuppressorproteinet (Rb) och p53, och därigenom främja fortsatt epitelcelltillväxt och cystbildning. Baserat på dessa fynd testades effekten av oral nikotinamid, en högdoshämmare av SIRT, hos patienter med ADPKD. Studien visade att kosttillskott av nikotinamid var säkra och tolererbara men hade inga positiva effekter; det fanns ingen skillnad i höjdjusterad total njurvolymförändring mellan nikotinamid- och placebogruppen efter 12 månaders behandling.

autoimmun sjukdom

Den potentiella rollen för SIRT vid autoimmuna sjukdomar är ett framväxande område med få data tillgängliga för närvarande. Men prekliniska och kliniska studier indikerar att SIRT1 spelar en roll i patogenesen av olika autoimmuna sjukdomar. Nivåerna av SIRT1-mRNA och protein i urinen hos patienter med aktiv lupusnefrit var signifikant högre än hos patienter i remission och friska personer. Dessutom är SIRT1-uttryck nära besläktat med anti-dubbelsträngade DNA-antikroppar (dsDNA) hos patienter med systemisk lupus erythematosus med och utan nefrit. En studie analyserade perifera blodprover från 367 SLE-patienter och 290 friska individer och fann att SIRT1-promotorvarianten rs3758391 förändrade sjukdomsincidensen och att rs3758391 T-allelen var en riskfaktor för lupusnefrit. Hos MRL/lpr-möss som är benägna att drabbas av lupusnefrit reducerade administrering av SIRT1 kortstörande RNA (siRNA) patologisk skada, anti-dsDNA-antikroppsnivåer och renal IgG-avsättning. SIRT1 är starkt uttryckt i naiva B-celler och kan epigenetiskt reglera antikroppssvar genom att deacetylera histoner och icke-histoner.

Åldrande njurar

Njurarna är mycket känsliga för åldringsprocessen och blir mer mottagliga för akuta och kroniska skador när vi åldras. Prekliniska studier har funnit att den renala SIRT1-aktiviteten minskar med åldern, åtföljd av förlust av intracellulära NAD+-pooler, vilket leder till ökad mitokondriell svullnad och cristae-destruktion. Kalorirestriktion förbättrade mitokondriella abnormiteter hos Sirt1-kompetenta men inte Sirt1-defekta åldrade möss och riktad radering av Sirt1 i podocyter accelererade njurskada och cellulär åldrande hos åldrade möss. På liknande sätt kan Sirt1-genknockout leda till för tidig åldrande av endotelceller, medan administrering av Sirt1-aktivator eller NAD+-prekursor nikotinamidmononukleotid kan öka njurelasticiteten hos möss under åldrande. Kalorirestriktion kan också öka SIRT6-uttryck, försvaga NF-KB-signalering och förbättra njurfunktionen hos äldre möss. När det gäller SIRT3, den livslängdsfrämjande fenotypen av möss som saknar angiotensin typ IA-receptor (AT1AR) liknar uttrycket av Nampt och Sirt3 i njurrörsceller, med ökad mitokondriell densitet och minskad oxidativ stress.

Inriktar sig på sirtuiner

Med tanke på de djupgående hälsofördelarna som SIRT ger, är upptäckten av sirtuin-aktiverande föreningar (STAC) ett viktigt mål på området (tabell 3). Den första STAC som identifierades var resveratrol, som tros aktivera SIRT1 genom att fungera som en allosterisk modulator och minska KM för NAD+ och acetylerade peptider, även om denna verkningsmekanism är kontroversiell. Nästan 200 kliniska prövningar med resveratrol befinner sig i olika stadier av slutförande. Vid de flesta sjukdomar för vilka resveratrol har testats har behandlingen neutrala effekter. Den främsta orsaken till denna brist på skydd är den begränsade biotillgängligheten av resveratrol, vilket är ett stort hinder för den terapeutiska användningen av denna förening. För att övervinna denna begränsning har syntetiska små molekyler utvecklats för att stimulera SIRT med högre affinitet än resveratrol. Detta tillvägagångssätt är dock utmanande eftersom enzymhämmare ofta är lättare att utveckla än aktivatorer. Enzyminhibitorer fungerar vanligtvis genom att direkt interferera med det katalytiska stället, medan aktivatorer kräver ett allosteriskt bindningsställe som är skilt från substratet för att fungera korrekt. Hittills har fyra syntetiska STAC, SRT1720, SRT2104, SRT2183 och SRT3025, visat sig öka SIRT1-aktiviteten och begränsa njurskador i olika experimentella modeller, och SRT2104 och SRT3025 har gått in i kliniska prövningar. Hittills har de flesta av dessa försök gett neutrala resultat. Vissa studier av SRT2104 rapporterade dock positiva effekter på lipidprofiler hos patienter med typ 2-diabetes, hudhistologi hos patienter med psoriasis och lipopolysackarid-inducerad inflammation och koagulation hos friska individer. Flera säkerhetsproblem har uppstått med syntetiska STAC, till exempel har SRT3025 rapporterats inducera potentiellt dödliga proarytmier.

Ett annat sätt att öka den enzymatiska aktiviteten hos SIRT är att komplettera små molekyler som ökar NAD+-nivåerna, såsom exogen NAD+ eller dess prekursorer. NAD+ biotillgänglighet kan också ökas genom att blockera NAD+ nedbrytning, till exempel genom att hämma NADase CD38. CD38-hämmaren TNB-738 binder samtidigt två olika CD38-epitoper och kan effektivt hämma CD38-enzymaktivitet in vitro, vilket leder till en ökning av intracellulära NAD+-nivåer och SIRT-aktivitet. Tillgängliga data från kliniska prövningar indikerar att behandlingar inriktade på NAD är säkra. Detta tillvägagångssätt saknar dock SIRT-isoformselektivitet, vilket kan hindra dess lämplighet som en terapeutisk förening.

Slutsats och framtidsutsikter

Sedan den första upptäckten av SIRTs har förståelsen av denna proteinfamilj blivit allt mer omfattande. Medan initiala studier fokuserade på att identifiera nyckelsubstrat för SIRT enzymatisk aktivitet, har efterföljande studier stött idén att SIRT reglerar funktionella kluster av målproteiner för att orkestrera koordinerade fysiologiska svar i en mängd olika cellulära processer, inklusive metabolism, oxidativ stress och stimulering, cellöverlevnad och genomstabilitet. Befintliga data tyder på att SIRT är avgörande för att balansera mängden stressorer i metaboliskt aktiva organ, inklusive njurarna, som påverkar fysiologi och patofysiologi. Ökad förståelse för den komplexa regleringen av metabola och icke-metabola vägar av SIRT i olika njurcellstyper kan ge en unik möjlighet att identifiera nya mål för behandling av ett brett spektrum av njursjukdomar. Interventioner riktade mot SIRT har stor potential vid behandling av njursjukdom och bekämpning av åldersrelaterad njursjukdom, vilket framgår av de kraftfulla effekterna av STAC i experimentella modeller. Tyvärr har intensiva ansträngningar inom preklinisk forskning endast gett ett fåtal små molekyler i kliniska studier. Översättning av SIRT-modulatorer från bänk till klinik hämmas av bristen på selektiva kandidatföreningar riktade mot individuella SIRT-subtyper och den måttliga styrkan, begränsade biotillgängligheten och dåliga farmakokinetiska och farmakodynamiska profiler hos befintliga kandidater. hindras. Tidiga kliniska data om SRT2104 vid metabola störningar, psoriasis och inflammation ger starkt stöd för fortsatt forskning om nya SIRT-aktivatorer. I framtiden kan denna SIRT-inriktade terapi potentiellt användas för att öka den genomsnittliga hälsan hos människor.

Hur behandlar Cistanche njursjukdom?

Cistancheär en traditionell kinesisk örtmedicin som använts i århundraden för att behandla olika hälsotillstånd, inklusivenjuresjukdom. Det härrör från torkade stjälkar avCistanchedeserticola, en växt hemma i Kinas och Mongoliets öknar. De viktigaste aktiva komponenterna i cistanche ärfenyletanoidglykosider, echinakosid, ochakteosid, som har visat sig ha gynnsamma effekter på njurhälsa.

Njursjukdom, även känd som njursjukdom, är ett tillstånd där njurarna inte fungerar korrekt. Detta kan resultera i en ansamling av slaggprodukter och gifter i kroppen, vilket leder till olika symtom och komplikationer. Cistanche kan hjälpa till att behandla njursjukdom genom flera mekanismer.

För det första har cistanche visat sig ha urindrivande egenskaper, vilket betyder att det kan öka urinproduktionen och hjälpa till att eliminera avfallsprodukter från kroppen. Detta kan hjälpa till att lindra bördan på njurarna och förhindra ansamling av gifter. Genom att främja diures kan cistanche också hjälpa till att minska högt blodtryck, en vanlig komplikation av njursjukdom.

Dessutom har cistanche visat sig ha antioxidanteffekter. Oxidativ stress, orsakad av en obalans mellan produktionen av fria radikaler och kroppens antioxidantförsvar, spelar en nyckelroll i utvecklingen av njursjukdom. Det hjälper till att neutralisera fria radikaler och minska oxidativ stress, och skyddar därigenom njurarna från skador. De fenyletanoidglykosider som finns i cistanche har varit särskilt effektiva för att avlägsna fria radikaler och hämma lipidperoxidation.

Dessutom har cistanche visat sig ha antiinflammatoriska effekter. Inflammation är en annan nyckelfaktor i utvecklingen och progressionen av njursjukdom. Cistanches antiinflammatoriska egenskaper hjälper till att minska produktionen av pro-inflammatoriska cytokiner och hämmar aktiveringen av obligatoriska inflammationsvägar, vilket lindrar inflammation i njurarna.

Dessutom har cistanche visat sig ha immunmodulerande effekter. Vid njursjukdom kan immunförsvaret dysreguleras, vilket leder till överdriven inflammation och vävnadsskada. Cistanche hjälper till att reglera immunsvaret genom att modulera produktionen och aktiviteten av immunceller, såsom T-celler och makrofager. Denna immunreglering hjälper till att minska inflammation och förhindra ytterligare skador på njurarna.

Dessutom har cistanche visat sig förbättra njurfunktionen genom att främja regenereringen av njurrör med celler. Renala tubulära epitelceller spelar en avgörande roll vid filtrering och återabsorption av avfallsprodukter och elektrolyter. Vid njursjukdom kan dessa celler skadas, vilket leder till skadad njurfunktion. Cistanches förmåga att främja regenereringen av dessa celler hjälper till att återställa korrekt njurfunktion och förbättra den allmänna njurhälsa.

Förutom dessa direkta effekter på njurarna har cistanche visat sig ha gynnsamma effekter på andra organ och system i kroppen. Denna holistiska inställning till hälsa är särskilt viktig vid njursjukdom, eftersom tillståndet ofta påverkar flera organ och system. che har visat sig ha skyddande effekter på levern, hjärtat och blodkärlen, som vanligtvis påverkas av njursjukdom. Genom att främja hälsan hos dessa organ hjälper cistanche till att förbättra den övergripande njurfunktionen och förhindra ytterligare komplikationer.

Sammanfattningsvis är cistanche en traditionell kinesisk örtmedicin som använts i århundraden för att behandla njursjukdomar. Dess aktiva komponenter har diuretiska, antioxidant, antiinflammatoriska, immunmodulerande och regenerativa effekter, vilket hjälper till att förbättra njurfunktionen och skydda njurarna från ytterligare skador. , har cistanche gynnsamma effekter på andra organ och system, vilket gör det till ett holistiskt tillvägagångssätt för att behandla njursjukdom.