Sirtuins i njurhälsa och sjukdomarⅡ

Sirtuiner i däggdjursfysiologi

Inledande studier av SIRTs har fokuserat på att identifiera specifika substrat för deras enzymatiska aktivitet, för att avslöja deras unika bidrag till olika cellulära processer. När förståelsen av SIRT fortsätter att utvecklas, tyder framväxande paradigm på att SIRT reglerar funktionella kluster av målproteiner, orkestrerar finjusterade fysiologiska svar över flera cellulära processer, inklusive metabolisk reglering, oxidativ stress, cellöverlevnad och underhåll av genomets stabilitet. sex. Deras engagemang i mångfacetterade biologiska vägar etablerar SIRTs som nyckelregulatorer för cellulär homeostas.

Klicka till Cistanche för njursjukdom

metabolisk reglering

SIRT väckte ursprungligen uppmärksamhet för dess fördelaktiga effekter för att modulera kalorirestriktion, den enda fysiologiska interventionen för att förlänga livslängden i olika experimentella modeller. Fördjupade studier har klarlagt nätverket av SIRT-regulatoriska proteiner som kontrollerar energihomeostas, vilket visar att alla SIRT reglerar cellulär metabolism i varierande grad.

Den potentiella rollen för SIRT3 i cellulär metabolism har fått stor uppmärksamhet på grund av dess framträdande mitokondriella lokalisering. I synnerhet visade sig SIRT3 reglera deacetyleringen och transkriptionen av flera mål inom elektrontransportkedjan (ETC) komplexet genom deacetylering av mitokondriella ribosomalt protein 10 (MRPL10). SIRT3 koordinerar metabolisk homeostas genom att stimulera fettsyraoxidation och produktion av ketonkroppar. Nukleära SIRT spelar också en roll i metabolisk reglering. SIRT1 reglerar aktiviteten av transkriptionsfaktorer, inklusive peroxisomproliferatoraktiverad receptor- (PPAR ), peroxisomproliferatoraktiverad receptor-koaktivator 1- (peroxisomproliferatoraktiverad receptor-gamma-koaktivator 1- , PGC{{14} } ) och transkriptionsfaktorer för gaffellåda typ O (FOXO), som reglerar flera vägar, inklusive lipidmetabolism, glukoshomeostas och glukoneogenes. SIRT6 hämmar transkriptionsaktiviteten av hypoxiinducerbar faktor 1 (HIF-1) genom deacetylering av H3K9 i HIF-1-promotorn, och hämmar därigenom uttrycket av glykolysgener och fungerar således som en viktig regulator av glukos homeostas. reglerande faktorer. Denna mekanism gör det möjligt för SIRT6 att upprätthålla ett effektivt glukosflöde in i TCA-cykeln under normala näringsförhållanden. Borttagning av SIRT6 i myeloidceller predisponerar möss för glukosintolerans och insulinresistens.

Mitokondriell dynamik och biogenes

Mitokondrier är allestädes närvarande organeller, men deras morfologi och antal varierar kraftigt mellan vävnader och förändras snabbt med tillförseln av näringsämnen. Mitokondrier finns i dynamiska nätverk vars morfologi bestäms av de motsatta händelserna av fission och fusion (Fig. 3b), hårt kontrollerade för att reglera energiproduktionen.

Fission gör att mitokondrier delar sig, vilket producerar mindre mitokondrier, vilket ökar organellens totala massa och möjliggör en snabb ökning av energitillförseln. Men mindre mitokondrier har ökad känslighet för membrandepolarisering och oxidativ skada. Den molekylära delningsmekanismen inkluderar rekryteringen av cytoplasmatiskt dynaminrelaterat protein 1 (Drp1) till det yttre mitokondriella membranet. Drp1 binder till den mitokondriella fissionsfaktorn (Mff), och det resulterande komplexet bildar en ringliknande struktur runt mitokondrierna och delar av organellen.

Däremot inducerar fusion ett sammankopplat mitokondriellt nätverk som späder ut de toxiska effekterna av reaktiva syrearter (ROS) som genereras under normal metabolism och gynnar uthållig energiproduktion. Fusion sker genom självmontering av GTPaser, nämligen mitokondriella fusionsproteiner (Mfn1 och Mfn2) och optisk atrofi 1 (Opa1), på de inre och yttre mitokondriella membranen. SIRT1 och SIRT3 främjar mitokondriell fusion genom att direkt deacetylera Mfn2 respektive Opa1, medan SIRT6 främjar mitokondriell fusion genom att förhindra Drp1-fosforylering genom Rho-associerat proteinkinas 1 (ROCK1).

Antalet mitokondrier i en cell beror också på de motsatta processerna av biogenes och mitofagi. Mitokondriell biogenes är återfödelsen av nya mitokondrier och kontrolleras huvudsakligen av PGC1. SIRT1 kan reglera mitokondriell biogenes genom att direkt deacetylera PGC1, medan SIRT6 indirekt kan inducera deacetylering av PGC1. SIRT3 inducerar PGC1-uttryck på ett AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK)-beroende sätt, vilket främjar mitokondriell biogenes.

Mitofagi är en kvalitetskontrollprocess som separerar skadade mitokondrier från friska nätverk för bortskaffande. SIRT1 och SIRT3 kan direkt inducera serin/treoninkinaset PTEN-inducerat förmodat kinas 1 (PINK1)-Parkin-beroende mitotisk fagocytos, och indirekt genom mekanismer som FOXO1/3-deacetylering. SIRT1 minskar också uttrycket av däggdjursmålet för rapamycin (mTOR) och inducerar mitokondriell fagocytos. SIRT3 förbättrar indirekt mitokondriell fagocytos genom att aktivera AMPK och öka mitokondriell membranpotential. Hittills har SIRT6s roll i mitofagi inte rapporterats.

oxidativ stress

Enzymer och subcellulära fack relaterade till metabolisk reglering är ofta de största producenterna av ROS, som i slutändan rensas av det endogena antioxidantsystemet. Oxidativ skada uppstår när ROS-produktionen överstiger renskapaciteten hos cellulära antioxidantenzymer och spelar en nyckelroll för att utlösa flera patogena tillstånd i olika organ.

SIRT fungerar synergistiskt för att snabbt känna av och förbättra intracellulärt antioxidantförsvar (Figur 3c). SIRT1 och SIRT6 kan aktivera separationen av transkriptionsfaktorn nukleär faktor-erytroid 2-relaterad faktor 2 (Nrf2) från det hämmande proteinet Keap1, vilket inducerar uttrycket av antioxidantgener. Dessutom aktiverar SIRT1 och SIRT3 flera FOXO-familjemedlemmar som är involverade i att reglera oxidativ stress. FOXO1 kan rensa överskott av ROS genom att reglera nedströms målgener som superoxiddismutas 2 (SOD2) och katalas. Dessutom deacetyleras SIRT1, SIRT3 och SIRT6, vilket hämmar aktiveringen av transkriptionsfaktorn NF-KB. Denna mekanism begränsar uppregleringen av prooxidativa gener som främjar ROS-produktion.

Mitokondrier, platsen för oxidativ fosforylering, är den huvudsakliga cellulära källan till ROS och är särskilt mottagliga för ROS-inducerad skada. Mitokondriella SIRT främjar aktiveringen av specifika enzymer involverade i ROS-clearance. I synnerhet underlättar SIRT3-deacetylas SOD2 rensningen av superoxid och isocitratdehydrogenas 2, vilket främjar regenereringen av antioxidanter och katalyserar viktiga regulatoriska punkter i trikarboxylsyracykeln (TCA).

DNA-skada och apoptos

När antioxidantavgiftningssystemet inte kan bibehålla ROS på en tolerabel nivå, kan en överdriven intracellulär prooxidativ miljö utlösa omfattande och irreparabel DNA-skada, inklusive basmodifieringar, DNA-tvärbindningar och enkel- eller dubbelsträngsbrott. i slutändan främja celldöd. Nuclear SIRT har en skyddande roll för att skydda DNA från skador. Spatiotemporal reglering av DNA-reparation av SIRT1 och SIRT6. SIRT1-deacetylering av SIRT6 vid K33 föregår SIRT6-polymerisation och igenkänning av dubbelsträngade DNA-avbrott, vilket resulterar i lokaliserad kromatinombyggnad. Dessutom motverkar SIRT1 DNA-strängbrott genom Ku70-deacetylering.

SIRT har också mångfacetterade roller i apoptosskydd. I mesangiala celler hämmar SIRT1 apoptos genom att aktivera p53 och Smad7. SIRT1 minskar också glomerulär podocytapoptos genom FOXO4-beroende hämning av Bim, en nyckeldeterminant för att initiera den inneboende apoptotiska vägen. SIRT3 utövar anti-apoptotiska effekter genom att kontrollera ROS-ackumulering, medan SIRT6 skyddar celler från apoptos genom att reglera Notch-signalering och aktincytoskelettet.

Autofagi

Autofagi är en hårt reglerad process som tillåter bortskaffande av onormalt modifierade proteiner, aggregat och skadade organeller genom lysosomal nedbrytning, vilket skyddar celler från apoptos. SIRT deltar i regleringen av autofagiprocessen genom att direkt deacetylera essentiella proteiner från autofagimekanismen såväl som genom indirekta mekanismer.

Svält aktiverar SIRT1, som i sin tur deacetylerar autofagikomponenter, inklusive Atg5, Atg7 och LC3. SIRT1 aktiverar också autofagi genom deacetylering av Mfn2 i mitokondrier. Befintliga data indikerar att SIRT3 och SIRT6 kan reglera autofagi genom att aktivera flera nedströms signalvägar. SIRT3 ökar uttrycket av Beclin-1 och LC3II i tubulära njurceller genom att nedreglera Notch-1–Hes-1-vägen, och därigenom främja autofagi och ERK-CREB-signalvägen. På liknande sätt inducerar SIRT6-överuttryck autofagi genom att dämpa den insulinliknande tillväxtfaktorn (IGF)-Akt-mTOR-signalvägen; dess molekylära mekanism kräver dock ytterligare studier.

cellulär senescens

Cellulär senescens är en stabil form av cellcykelstopp som induceras av telomerförkortning under tidsmässigt åldrande och av multipla endogena och exogena stimuli. Åldrande är en dynamisk, flerstegsprocess där celler genomgår betydande förändringar i genuttryck, inte svarar på tillväxtfrämjande signaler och utvecklar en komplex åldringsassocierad sekretorisk fenotyp (SASP). Även om det fortfarande finns kontroverser visar ökande bevis att SIRT lindrar cellulärt åldrande huvudsakligen genom epigenetisk reglering av gentranskription, främjande av autofagi och förbättrad reparation av DNA-skador.

SIRT1 kan bibehålla H3K9- och H4K16-acetylering, och därigenom hämma uttrycket av SASP pro-inflammatoriska komponenter IL-6 och IL-8. Dessutom antagoniserar SIRT1 cellulär senescens genom att finjustera ERK-signalvägen och reglera deacetyleringen av LKB1 och dess nedströms målprotein AMPK. SIRT6 binder till telomerer, och hämning av SIRT6 kan inducera telomerskada och åldrande, vilket är relaterat till telomer H3K9-hyperacetylering och p53-bindande protein 1 (53BP1)-bindning. Dessutom begränsar SIRT6 cellcykelstopp genom proteasomal nedbrytning av p27Kip1, en medlem av den cellcykelberoende kinashämmarfamiljen, vilket fördröjer åldrandet. SIRT3 stabiliserar i slutändan heterokromatin genom att interagera med nukleära höljeproteiner och heterokromatinrelaterade proteiner, och därigenom motstå åldrande, lindra oxidativ stress och främja autofagi.

Inflammation och immunsvar

Ett framväxande koncept inom bioenergetik är kontinuumet av cellulär metabolism med rekrytering och aktivering av immunceller och inflammation. Även om forskningen om SIRTs roll i inflammation fortfarande är i ett tidigt skede, tyder ökande bevis på att NAD+-nivåer och SIRT-transkript- och/eller proteinnivåer kontinuerligt reduceras i specifika vävnader under kronisk inflammation. Förmågan att hämma NF-KB-aktivering ger SIRT1 stark antiinflammatorisk aktivitet i flera celltyper. SIRT1 reglerar också inflammation genom deacetylering av högrörlig gruppbox 1 (HMGB1). Det är ett mycket konserverat icke-histonstrukturellt protein som vanligtvis finns i kärnan och upprätthåller kromosomernas struktur och funktion. Förlust av SIRT1 ökar HMGB1-acetylering och frisättning i det extracellulära utrymmet, vilket inducerar signalkaskader som leder till systemisk inflammation. Aktivering av SIRT1 och SIRT3 har också antiinflammatoriska effekter, såsom att minska produktionen av tumörnekrosfaktor (TNF) av makrofager och monocyter under akut inflammation. Myeloid cellspecifik deletion av SIRT1 förvärrar organdysfunktion och dödlighet i experimentella modeller av systemisk inflammation. SIRT3 minskar inflammation genom att reglera NLRP3-inflammasomen och därigenom hämmar oxidativ stress och pro-inflammatoriska cytokiner. I en musmodell med njursten resulterade SIRT3-genknockout i en minskning av bosatta B-celler i njuren och en ökning av makrofag- och granulocytinfiltration, vilket tyder på att SIRT3-uttrycket påverkar immuncellslandskapet i vävnaden.

En studie från 2023 identifierade mekanismer genom vilka mitokondriella störningar är kopplade till inflammation under njurskada. Forskare fann att cytoplasmatiskt läckage av mitokondriellt RNA (mtRNA) och aktivering av den cytoplasmatiska mönsterigenkänningsreceptorn retinoinducerbara gen 1-proteinet (RIG1, även känd som DDX58) leder till rekrytering av inflammatorisk cellorganisation. RIG1-liknande receptorer är nyckelsensorer för viral eller bakteriell infektion, och aktivering av RIG1-beroende cytoplasmatiska RNA-avkänningsvägar kan inducera ett pro-inflammatoriskt tillstånd. MtRNA:s förmåga att inducera aktivering av denna pro-inflammatoriska signalväg kan vara resultatet av mitokondriernas endosymbiotiska ursprung, som utvecklats från bakterier och delar bevarade strukturella motiv med prokaryoter. Att komplettera NAD+-prekursorer kan återställa NAD+-nivåer, förbättra mitokondriell funktion och förhindra njurskador. Detta fynd tyder på att SIRT, särskilt SIRT3, kan spela en skyddande roll genom att bibehålla mitokondriell integritet och förhindra mitokondriellt RNA-läckage.

Hur behandlar Cistanche njursjukdom?

Cistancheär en traditionell kinesisk örtmedicin som använts i århundraden för att behandla olika hälsotillstånd, inklusivenjuresjukdom. Det härrör från torkade stjälkar avCistanchedeserticola, en växt hemma i Kinas och Mongoliets öknar. De viktigaste aktiva komponenterna i cistanche ärfenyletanoidglykosider, echinakosid, ochakteosid, som har visat sig ha gynnsamma effekter på njurhälsa.

Njursjukdom, även känd som njursjukdom, hänvisar till ett tillstånd där njurarna inte fungerar korrekt. Detta kan resultera i en ansamling av slaggprodukter och gifter i kroppen, vilket leder till olika symtom och komplikationer. Cistanche kan hjälpa till att behandla njursjukdom genom flera mekanismer.

För det första har cistanche visat sig ha urindrivande egenskaper, vilket betyder att det kan öka urinproduktionen och hjälpa till att eliminera avfallsprodukter från kroppen. Detta kan hjälpa till att lindra belastningen på njurarna och förhindra ansamling av gifter. Genom att främja diures kan cistanche också hjälpa till att minska högt blodtryck, en vanlig komplikation av njursjukdom.

Dessutom har cistanche visat sig ha antioxidanteffekter. Oxidativ stress, orsakad av en obalans mellan produktionen av fria radikaler och kroppens antioxidantförsvar, spelar en nyckelroll i utvecklingen av njursjukdom. Det hjälper till att neutralisera fria radikaler och minska oxidativ stress, vilket skyddar njurarna från skador. De fenyletanoidglykosider som finns i cistanche har varit särskilt effektiva för att avlägsna fria radikaler och hämma lipidperoxidation.

Dessutom har cistanche visat sig ha antiinflammatoriska effekter. Inflammation är en annan nyckelfaktor i utvecklingen och progressionen av njursjukdom. Cistanches antiinflammatoriska egenskaper hjälper till att minska produktionen av pro-inflammatoriska cytokiner och hämmar aktiveringen av obligatoriska inflammationsvägar, vilket lindrar inflammation i njurarna.

Dessutom har cistanche visat sig ha immunmodulerande effekter. Vid njursjukdom kan immunförsvaret vara oreglerat, vilket leder till överdriven inflammation och vävnadsskada. Cistanche hjälper till att reglera immunsvaret genom att modulera produktionen och aktiviteten av immunceller, såsom T-celler och makrofager. Denna immunreglering hjälper till att minska inflammation och förhindra ytterligare skador på njurarna.

Dessutom har cistanche visat sig förbättra njurfunktionen genom att främja regenereringen av njurrör med celler. Renala tubulära epitelceller spelar en avgörande roll vid filtrering och återabsorption av avfallsprodukter och elektrolyter. Vid njursjukdom kan dessa celler skadas, vilket leder till skadad njurfunktion. Cistanches förmåga att främja regenereringen av dessa celler hjälper till att återställa korrekt njurfunktion och förbättra den allmänna njurhälsa.

Förutom dessa direkta effekter på njurarna har cistanche visat sig ha gynnsamma effekter på andra organ och system i kroppen. Denna holistiska inställning till hälsa är särskilt viktig vid njursjukdom, eftersom tillståndet ofta påverkar flera organ och system. che har visat sig ha skyddande effekter på levern, hjärtat och blodkärlen, som vanligtvis påverkas av njursjukdom. Genom att främja hälsan hos dessa organ hjälper cistanche till att förbättra den övergripande njurfunktionen och förhindra ytterligare komplikationer.

Sammanfattningsvis är cistanche en traditionell kinesisk örtmedicin som använts i århundraden för att behandla njursjukdomar. Dess aktiva komponenter har diuretiska, antioxidant, antiinflammatoriska, immunmodulerande och regenerativa effekter, vilket hjälper till att förbättra njurfunktionen och skydda njurarna från ytterligare skador. , har cistanche gynnsamma effekter på andra organ och system, vilket gör det till ett holistiskt tillvägagångssätt för att behandla njursjukdom.