Sirtuins i njurhälsa och sjukdomarⅣ

akut njurskada

Oavsett den initiala skadan spelar dysfunktion och förlust av tubulära epitelceller en nyckelroll i utvecklingen av akut njurskada (AKI). I detta sammanhang har mitokondriell dysfunktion identifierats som det tidigaste patologiska tecknet som föregår tubulär cellförlust. I enlighet med denna observation tyder ackumulerande bevis på att SIRT1 har en skyddande roll i AKI. Njurtubulär cellspecifikt överuttryck av SIRT1 är tillräckligt för att skydda mot cisplatininducerad AKI hos möss. I modellen för ischemi-reperfusionsskada (IRI) av AKI krävs SIRT1-beroende deacetylering av PGC1 för att främja mitokondriell biogenes och oxidativ andning. Upprätthåll energiförsörjningen för kanalikulär reparation efter skada. I överensstämmelse med detta resultat förvärrade SIRT1-dämpning signifikant renal IRI. Förmågan hos SIRT1 att skydda njuren från skada tillskrivs också dess roll i att undertrycka det inflammatoriska svaret hos njurtubulära epitelceller genom att rikta in sig på NF-KB- och Nrf2-vägarna. Dessa fynd ger en teoretisk grund för användningen av SIRT1-aktivatorer för att förhindra AKI, inklusive flavonoider, AMPK-agonist 5-aminoimidazol-4-karboxamidribonukleotid (AICAR) och Resveratrol.

Klicka till Cistanche för njursjukdom

SIRT6-överuttryck har visat sig dämpa cisplatininducerad njurskada. SIRT6 hämmar uttrycket av ERK1 och ERK2 genom att deacetylera histon H3K9, och därigenom hämmar inflammation och apoptos. Av potentiell klinisk betydelse uttrycks SIRT6 i de skadade njurarna hos honmöss men inte hanmöss, vilket tyder på att SIRT6 kan vara en molekylär bestämningsfaktor för kvinnligt skydd vid AKI.

Eftersom förändrad mitokondriell homeostas dominerar i AKI, är rollen för mitokondriell SIRT, särskilt SIRT3, ett mycket intressant ämne. I den cisplatininducerade AKI-musmodellen var minskat uttryck av njur SIRT3-protein associerat med ackumulering av oxidativ stressmarkörer och ökad mitokondriell fission till följd av Opa1-hyperacetylering och nedreglering. SIRT3 har visat sig reglera uttrycket av Opa1 genom deacetylering och inaktivering av ATP-beroende zinkmetalloproteas YME1L1, accelererar Opa1-klyvning och leder till fragmentering av mitokondriella nätverk. På liknande sätt bevarar SIRT3 Mfn2 ubiquitination och nedbrytning i renal IRI. Dessa data tyder på att en obalans i mitokondriell dynamik mot fragmentering orsakad av SIRT3-brist är en förenande funktion i olika experimentella modeller av AKI, vilket leder till mitokondriell permeabilitet, ATP-utarmning, ROS-överproduktion och apoptotisk faktorfrisättning. Den icke-redundanta rollen för SIRT3 i AKI bekräftades eftersom SIRT3-deficienta möss uppvisade allvarligare sjukdom och för tidig död efter cisplatinadministrering jämfört med vildtypsmöss. Resultatet av dessa studier är att SIRT3 är ett potentiellt mål för farmakologisk intervention för att lindra AKI. AICAR kan återställa uttrycket och aktiviteten av SIRT3 i vildtypsmöss, förbättra njurfunktionen och minska tubulär skada på njurarna, men det har ingen sådan effekt i SIRT3 knockoutmöss. Andra potentiella SIRT3-aktivatorer, såsom curcumin, flavonoider, resveratrol, silibinin och stannocalcin har också skyddande effekter mot experimentell AKI.

En alternativ strategi för att återställa och aktivera SIRT3 är NAD+-tillskott. I musmodeller har tillskott med NAD+-prekursorerna nikotinamidmononukleotid (NAMN) och nikotinamidribosid (NR) en skyddande effekt på AKI. NAD+-biotillgängligheten minskar avsevärt när cisplatin inducerar AKI i tubulära njurepitelceller, vilket påverkar SIRT3-aktiviteten negativt. Saminkubation av mänskliga navelsträngshärledda mesenkymala stamceller (UC-MSC) med cisplatinskadade njurrörsceller inducerar uppreglering av flera nyckelenzymer i NAD+ biosyntesvägen, inklusive de som spelar en roll i räddningsvägen Nikotinamidfosforas (ribosyltransferas) NAMPT) och kynureninasfunktion i de novo-vägen (Figur 2c). Uppregleringen av dessa enzymer åtföljdes av återställandet av NAD+-nivåer och SIRT3-aktivitet i njurvävnaden hos cisplatinbehandlade möss. Forskarna fann också att UC-MSC förbättrade SIRT3-aktiviteten, vilket gjorde det möjligt för friska mitokondrier att genomgå intercellulär överföring mellan tubulära epitelceller genom tubulinrika projektioner, vilket underlättade bioenergetisk överhörning mellan skadade tubulära celler. Dessa effekter översätts till skyddande effekter av UC-MSC på njurfunktion och mitokondriell homeostas hos AKI-möss genom NAMPT och PGC1-uppreglering av SIRT3. I motsats till de skyddande effekterna av andra SIRT, har två musstudier visat att SIRT7 har en skadlig roll i processen för AKI, men den patologiska mekanismen är ännu inte klar.

Däremot främjar SIRT1 autoantikroppsproduktion och cystbildning vid autoimmun njursjukdom och polycystisk njursjukdom, medan SIRT7 inducerar inflammatoriska svar vid akut njurskada.

Lite är känt om rollen av SIRT hos patienter med AKI. NAD-biosyntes har dock rapporterats vara försämrad hos inlagda patienter med hög risk för AKI. Detta fynd tyder på att användning av behandlingar som ökar NAD+-nivåer, liknande de som studerats i experimentella modeller, kanske är en värdefull njurskyddande strategi för patienter med AKI.

Diabetisk nefropati

Diabetisk njursjukdom (DKD) är den vanligaste orsaken till njursvikt i världen och är också en riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom. SIRTs har studerats omfattande i DKD på grund av deras framträdande roll i att reglera cellulär metabolism.

SIRT1-agonister kan förbättra metaboliska parametrar som glukostolerans och insulinresistens och förlänga överlevnadstiden för diabetiska djur. Utöver dessa positiva metaboliska effekter begränsar SIRT1 direkt podocytskador. Hos DKD-möss ökar villkorad podocytdeletion av SIRT1 proteinuri och förvärrar njurskador. Den skyddande effekten av SIRT1 är associerad med ökad acetylering av STAT3 och NF-KB p65 subenheter i podocyter. Dessutom kan reducerat SIRT1-uttryck leda till glomerulär FOXO4-hyperacetylering och induktion av pro-apoptotiska faktorer hos DKD-möss. Kortvarig applicering av NAD+-prekursorn NAMN uppnådde njurskydd genom uppreglering av SIRT1- och NAD+-räddningsvägar i tidiga DKD-musmodeller. I överensstämmelse med dessa bevis är SIRT1 nedreglerad i glomeruli hos patienter med diabetes, och kostintervention som syftar till att öka SIRT1 reducerade nivåer av avancerade glykeringsslutprodukter och återställt antioxidantförsvar hos patienter med DKD.

Diabetiska möss har minskat SIRT6-uttryck och AMPK-defosforyleringsnivåer, åtföljt av onormal mitokondriell morfologi och progressiv njurskada. I högt glukosexponerade mesangialceller från råtta, en in vitro-modell av DKD, nedregleras SIRT6 av en miR-33a-5p-beroende väg. Hos streptozotocin (STZ)-inducerade diabetiska möss förbättrar circRNA E3 ubiquitin-proteinligas (circRNA circ ITCH) njurinflammation och fibros genom att hämma miR-33a-5p och därigenom öka SIRT6-uttrycket. SIRT6 reglerar fibros genom att direkt binda till och deacetylera Smad3, vilket förhindrar dess nukleära ackumulering och transkriptionella aktivitet av gener relaterade till epitel-till-mesenkymal övergång och njurfibros. Hos STZ-inducerade diabetiska möss förbättrade tubulär cellspecifik deletion av SIRT6 den fibrotiska fenotypen genom att öka matrixmetalloproteinas Timp1-uttryck och extracellulär matrisavsättning. SIRT6-överuttryck skyddade också STZ-inducerad podocytskada hos DKD-råttor genom att polarisera makrofager till en skyddande M2-fenotyp och begränsa interleukin- och cytokinproduktionen. Det föreslås att SIRT6 spelar en roll för att reglera immunsvar och skydda njurarna från inflammatoriska skador vid DKD. Uttrycket av SIRT6 hämmas också i podocyter från DKD-patienter.

SIRT3 har också en skyddande roll i DKD. Överuttryck av SIRT3 i tubulära njurceller hämmar ackumuleringen av ROS genom att uppreglera Akt-FoxO-signalvägen och därigenom motstå hyperglykemi-medierad njurcellsapoptos. SIRT3-uttryck reduceras i njurarna hos möss och DKD-patienter. Honokiol kan selektivt aktivera SIRT3, minska proteinuri och förbättra glomerulär skada i diabetiska musmodeller (BTBR ob/ob-möss). Denna återskyddande effekt är beroende av honokiol-inducerad SIRT3-aktivering, som skyddar mitokondriell funktion och ultrastruktur genom att aktivera SOD2 och återställa glomerulär cell PGC1-uttryck.

Å andra sidan ökar bristen på Sirt3 svårighetsgraden av njursjukdom orsakad av en diet med hög fetthalt hos möss, ett tillstånd som liknar det metabola syndromet hos människor. I detta fall leder Sirt3-brist till lipidackumulering och mitokondriell skada i njurtubulära celler. Ektopisk lipidackumulering i njurtubuli är en signifikant patologisk egenskap hos DKD-patienter, vilket uppstår på grund av minskade nivåer av hormonet meteoritliknande protein (Metrnl) som produceras av skelettmuskulatur och fettvävnad. Metrnl kan aktivera SIRT3-AMPK-signalaxeln, upprätthålla mitokondriell homeostas, främja termogenes och därigenom minska lipidackumulering. Användning av rekombinant Metrnl kan minska lipidackumulering och förbättra njurskador hos diabetiska möss, vilket tyder på att SIRT3 kan fördröja utvecklingen av DKD genom en ny mekanism.

Hur behandlar Cistanche njursjukdom?

Cistancheär en traditionell kinesisk örtmedicin som använts i århundraden för att behandla olika hälsotillstånd, inklusivenjuresjukdom. Det härrör från torkade stjälkar avCistanchedeserticola, en växt hemma i Kinas och Mongoliets öknar. De viktigaste aktiva komponenterna i cistanche ärfenyletanoidglykosider, echinakosid, ochakteosid, som har visat sig ha gynnsamma effekter på njurhälsa.

Njursjukdom, även känd som njursjukdom, är ett tillstånd där njurarna inte fungerar korrekt. Detta kan resultera i en ansamling av slaggprodukter och gifter i kroppen, vilket leder till olika symtom och komplikationer. Cistanche kan hjälpa till att behandla njursjukdom genom flera mekanismer.

För det första har cistanche visat sig ha urindrivande egenskaper, vilket betyder att det kan öka urinproduktionen och hjälpa till att eliminera avfallsprodukter från kroppen. Detta kan hjälpa till att lindra belastningen på njurarna och förhindra ansamling av gifter. Genom att främja diures kan cistanche också hjälpa till att minska högt blodtryck, en vanlig komplikation av njursjukdom.

Dessutom har cistanche visat sig ha antioxidanteffekter. Oxidativ stress, orsakad av en obalans mellan produktionen av fria radikaler och kroppens antioxidantförsvar, spelar en nyckelroll i utvecklingen av njursjukdom. Det hjälper till att neutralisera fria radikaler och minska oxidativ stress, och skyddar därigenom njurarna från skador. De fenyletanoidglykosider som finns i cistanche har varit särskilt effektiva för att avlägsna fria radikaler och hämma lipidperoxidation.

Dessutom har cistanche visat sig ha antiinflammatoriska effekter. Inflammation är en annan nyckelfaktor i utvecklingen och progressionen av njursjukdom. Cistanches antiinflammatoriska egenskaper hjälper till att minska produktionen av pro-inflammatoriska cytokiner och hämmar aktiveringen av obligatoriska inflammationsvägar, vilket lindrar inflammation i njurarna.

Dessutom har cistanche visat sig ha immunmodulerande effekter. Vid njursjukdom kan immunförsvaret vara oreglerat, vilket leder till överdriven inflammation och vävnadsskada. Cistanche hjälper till att reglera immunsvaret genom att modulera produktionen och aktiviteten av immunceller, såsom T-celler och makrofager. Denna immunreglering hjälper till att minska inflammation och förhindra ytterligare skador på njurarna.

Dessutom har cistanche visat sig förbättra njurfunktionen genom att främja regenereringen av njurrör med celler. Renala tubulära epitelceller spelar en avgörande roll vid filtrering och återabsorption av avfallsprodukter och elektrolyter. Vid njursjukdom kan dessa celler skadas, vilket leder till skadad njurfunktion. Cistanches förmåga att främja regenereringen av dessa celler hjälper till att återställa korrekt njurfunktion och förbättra den allmänna njurhälsa.

Förutom dessa direkta effekter på njurarna har cistanche visat sig ha gynnsamma effekter på andra organ och system i kroppen. Denna holistiska inställning till hälsa är särskilt viktig vid njursjukdom, eftersom tillståndet ofta påverkar flera organ och system. che har visat sig ha skyddande effekter på levern, hjärtat och blodkärlen, som vanligtvis påverkas av njursjukdom. Genom att främja hälsan hos dessa organ hjälper cistanche till att förbättra den övergripande njurfunktionen och förhindra ytterligare komplikationer.

Sammanfattningsvis är cistanche en traditionell kinesisk örtmedicin som använts i århundraden för att behandla njursjukdomar. Dess aktiva komponenter har diuretiska, antioxidant, antiinflammatoriska, immunmodulerande och regenerativa effekter, vilket hjälper till att förbättra njurfunktionen och skydda njurarna från ytterligare skador. , har cistanche gynnsamma effekter på andra organ och system, vilket gör det till ett holistiskt tillvägagångssätt för att behandla njursjukdom.