Sirtuins Modulation: En lovande strategi för HIV-associerade neurokognitiva funktionsnedsättningar del 3

5.4. SIRT3

Energimetabolismvägarna som utförs i mitokondrierna, såsom trikarboxylsyravägen och ATP-generering, påverkas av SIRT3 [116,117]. Därför är SIRT3 relaterat till åldrande, cancer, hjärtdysfunktion och neurodegenerativa sjukdomar [117].

På senare år har fler och fler studier visat att mitokondrier är nära besläktade med minne. Mitokondrier är en viktig organell i celler. Deras funktion är inte bara att tillhandahålla energi till celler, utan också att delta i en mängd olika fysiologiska processer som celldöd, antioxidation och signaltransduktion.

De senaste forskningsresultaten visar att onormal mitokondriefunktion kan leda till många neurologiska sjukdomar, som Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom. Dessa sjukdomar orsakar allvarliga skador på det mänskliga nervsystemet och påverkar människors tankeförmåga och minne.

Förhållandet mellan mitokondrier och minne har bekräftats i många studier. Experiment har visat att bibehållande av mitokondriernas hälsa kan förbättra människors minne. Forskare har funnit att det finns ett nära samband mellan mitokondrier och neuroner. Mitokondrier spelar en viktig roll för att upprätthålla den normala funktionen hos nervceller i nervceller, och kan också hjälpa vårt minne att bli skarpare.

Därför kan vi förbättra mitokondriernas funktion genom att upprätthålla goda levnadsvanor och matvanor för att behålla vårt minne. För att bibehålla en hälsosam mitokondriell funktion måste vi delta i fler idrotter, äta en rimlig kost och säkerställa tillräcklig sömn. Samtidigt kan tillståndet av långvarig stress få mitokondrier att överreagera och orsaka nervcellsskador, så vi måste kontrollera våra känslor och försöka att inte undertrycka dem för mycket.

Kort sagt, förhållandet mellan mitokondrier och minne är oskiljaktigt. Forskarnas forskning visar att mitokondriernas hälsa direkt påverkar vårt nervsystem och påverkar vårt tänkande och minne. Vi bör vidta en rad åtgärder för att säkerställa mitokondriernas sunda funktion och därigenom förbättra vårt minne och kognitiva förmågor. Man kan se att vi behöver förbättra vårt minne, och Cistanche kan förbättra minnet avsevärt eftersom det också kan reglera balansen mellan signalsubstanser, som att öka nivåerna av acetylkolin och tillväxtfaktorer, som är mycket viktiga för minne och inlärning. Dessutom kan Cistanche också förbättra blodflödet och främja syretillförseln, vilket kan säkerställa att hjärnan får tillräckligt med näring och energi, och därigenom förbättra hjärnans vitalitet och uthållighet.

Klicka på vet kosttillskott för att förbättra minnet

SIRT3 är den huvudsakliga sirtuinen i mitokondrierna, trots bevis för att SIRT4 och SIRT5 också finns i denna organell. Dessutom verkar SIRT3 under oxidativ stress, och det kan reglera mitokondriell biogenes, autofagi/mitofagi och apoptos i olika celltyper [116].
5.4.1. SIRT3 och antioxidantrespons

Överuttryck av SIRT3 minskar ROS i MEFs [118] och kardiomyocyter genom att uppreglera genuttryck av mangansuperoxiddismutas (MnSOD) och genom deacetylering av FOXO3a och aktivera glutationvägen [119-121].

Katalytiskt inaktiverade SIRT3- eller SIRT3-/- celler visade störningar i förhållandet GSH:GSSG [119 120]. Denna förändring kan kopplas till SIRT3-förmedlad deacetylering av isocitratdehydrogenas 2 (IDH2), som är en källa till NADP som krävs i GHS/GSSG-reaktioner [120].

Dessutom åtföljs utarmning av SIRT3 av förlust av mitokondriernas membranpotential i MEFs [118]. Bevisen visar att SIRT3 är involverad i ROS-reducering i cellen genom reglering av genuttryck och aktivering av proteiner av antioxidantsvaret.

5.4.2. SIRT3 och mitokondriell biogenes och mtDNA-integritet

PGC1 är en central spelare i mitokondriell biogenes, därför reglerar det uttrycket av NFR1 som i sin tur förbättrar transkriptionen av TFAM och därigenom främjar produktionen av mitokondriella proteiner [28]. SIRT3-tystnad nedreglerar genuttrycket av PGC1, såväl som NRF1, TFAM och SIRT1 [122], som är PGC1-aktivatorer [28].

Å andra sidan skyddar SIRT3 mtDNA genom reglering av OGG1- och Lon-proteiner [123,124]. OGG1 reparerar DNA och eliminerar oxiderat guanin 8-oxoG orsakat av ROS.SIRT3 deacetylerar OGG1 för att inducera dess aktivitet eftersom tystnaden av SIRT3-bestrålade celler uppvisade en ökning av 8-oxoG jämfört med SIRT3 Wt [123].

Det observerades faktiskt att SIRT3-deacetylering förhindrar OGG1-nedbrytning av kalpain, ett kalciumberoende icke-lysosomalt cysteinproteas [123]. Mitokondriers metabolism beror inte bara på OGG1-reparationsaktivitet utan också de replikativa händelserna av mtDNA. Lon, ett mitokondriellt proteas, är involverat i icke-funktionell proteinnedbrytning och mtDNA-bevarande och replikering, genom reglering av TFAM [125]. Det finns bevis som tyder på att Lon deacetyleras av SIRT3 i bröstcancercellinjer [124].

Ackumulerande bevis tyder på att SIRT3 modulerar mitokondriernas biogenes på ett transkriptionellt sätt och modulerar stabiliteten hos mitokondriella proteiner som krävs för upprätthållande av mtDNA.

5.4.3. SIRT3 och mitofagi

Som diskuterats tidigare är mitokondriernas dynamik och mitofagi kopplade genom mitokondrier fission-fusion-händelser. OPA1, ett elementärt protein i fusionsprocesser, har varit relaterat till mtDNA-kopienummer. Det rapporterades att SIRT3 inducerar GTPas-aktiviteten hos OPA1 via dess deacetylering [118], främjar mitokondrierfusion och modulerar deras morfologi och den genetiska mängden i mitokondrinätverket.

När mitokondriado inte återhämtar sig från skada aktiveras mitofagisignalering [68]. Det finns rapporter om att SIRT3 uppreglerade mitofagi-nyckelproteiner, såsom parkin, under stressförhållanden [126].

Det fastställdes faktiskt att SIRT3 fysiskt interagerar med PINK1 och parkin och att dess överuttryck minskade mängden acetylering av dessa proteiner [127].

Dessutom föreslogs att aktiveringen av mitofagi av stressorer förmedlas genom deacetylering av FOXO3a [126]. I SIRT3-/- mus myokardceller upptäcktes försämring av Parkin-medierad mitofagi på grund av ökningen av komplexet p53/parkin, vilket undviker parkin-mitokondriell translokation [128].

Dessutom har det rapporterats att N-terminalen av SIRT3 interagerar med p53 [86]. Vidare ökar överuttryck av SIRT3 i en PD-modell LC3II- och Beclin 1-uttryck, vilket indikerar autophagosomeformation, vilket också bekräftas av mikroskopi. Den autofagi SIRT3-förmedlade aktiveringen sker genom LKB1/AMPK/mTOR [129].

Sammantaget innebär dessa data att SIRT3 aktiverar autofagi/mitofagi för att rädda celler från apoptos; följaktligen kan SIRT3-överuttryck förhindra apoptos via deacetylering av mitokondrier p53 [86].

5.4.4. SIRT3 och Tat

I mikroglia nedreglerar Tat uttrycket av SIRT3 och proteinnivåer av superoxiddismutas-2 (SOD2) och av CAT åtföljd av SIRT3 låg enzymatisk aktivitet. Notera att Thangaraj et al. [29] fann att uttrycket av SIRT4 och SIRT5 inte förändrades, vilket bekräftar att Tat endast modulerar SIRT3, vilket orsakar en oxidativ miljö i cellerna.

Men överuttryck av SIRT3 hämmade den Tat-inducerade dysregleringen i mikroglia, inklusive upphävande av uttryck av proinflammatoriska cytokiner [29]. Enligt data måste aktivering av SIRT3 inkluderas som en möjlig väg för framtida undersökningar inriktade på att förebygga och förbättra effekterna av Tat-inducerad neurodegeneration.

6. SIRT-modulering

6.1. Inhibitorer

Som ett resultat av SIRTs roll i många cellulära processer relaterade till sjukdomar som cancer och metabola störningar, har en mängd olika molekyler studerats som SIRT-hämmare. Sirtinol, suramin och EX-527 har visat SIRT-hämningsaktivitet [78].

Bland hämmarna för SIRT3 finns tieno [3,2-d] pyrimidin-6-karboxamidderivat som har visat sig hämma SIRT1 också [79]. De flesta av hämmarna interagerar med SIRT på ett aktivt, klyftbindande sätt [79], vilket innebär att det katalytiska stället inte längre är tillgängligt under denna interaktion. Ändå verkar vissa molekyler via en annan mekanism, såsom fallet med SirReals eller Sirtuin-omarrangerande ligander som anses vara allosteriska hämmare av SIRT2 och möjliggör bindning av NAD+. AGK2 är en hämmare av SIRT2 med neuroprotektiva resultat, från minskad celldöd och ROS till minskad inflammation [103].

Inte bara små molekyler studeras som SIRTs-hämmare, utan även pseudopeptider är målet för peptidbaserade läkemedelsdesignstudier [79]. Suramin, som används vid behandling av onchocerciasis och trypanosomiasis, är en hämmare av SIRT1, SIRT2 och SIRT5 [79]. Det har också undersökts som HIV-behandling utan gynnsamt resultat [130].

Användningen av inhibitorer för att behandla HIV-infektion postulerades under de första åren av forskning eftersom det visade sig att Tat kräver K50-deacetylering för viral transaktivering och att det var SIRT1-beroende.

Icke desto mindre indikerade senare arbeten att viralprotein Tat minskar deacetyleringsaktiviteten av SIRT1, dess genuttryck och proteinnivåer in vitro [131] och inducerar SIRT1 post-transkriptionell tystnad medierad av miRNA-34och miRNA-138 [132 ]. Dessa fynd föreslår ett särskilt krav vid olika infektionsstadier, och på grund av cART kontrolleras viralt transkript, så hämning av SIRTs kan leda till samtidig neurodegeneration.

6.2. Aktivatorer

SIRT-aktivering främjar hjärt- och neuroskydd vid flera tillstånd såsom myokardischemi [133], ateroskleros [134], hjärthypertrofi [135], Huntingtons sjukdom [98,136], PD [137] och AD [138].

Nuförtiden finns det två tillvägagångssätt för aktiva SIRTs. Den ena är att använda naturliga eller syntetiska föreningar för att öka uttrycket eller deras deacetyleringsaktivitet. Ett annat perspektiv är att öka tillgängligheten av NAD+ genom dess prekursorer. Här beskriver vi kort mekanismerna för dessa främlingsfientliga medel för att stöta på cellstressorer, och de sammanfattas i tabell 1.

6.2.1. Polyfenoler

RV-molekylen visade sig vara en aktivator av SIRT1 [79,139,142,167]. Det har rapporterats att RV förbättrar ROS under oxidativ stress [142,143] och inflammatoriska tillstånd [139]. Det rapporterades att RV också ökar uttrycket av SIRT3; därför aktiverar den SIRT1, som i sin tur deacetylerar PGC1a.

Denna transkriptionsfaktor påverkas av att RV binder till SIRT3-promotorn i neuroner som exponeras för höga koncentrationer av mangan [142]. Data tyder på att RV räddar cellintegriteten genom att inte bara förbättra mitokondriell biogenes på grund av SIRT1-medierad deacetylering av PGC1a och SIRT3-medierad deacetylering av TFAM [142] men också genom att inducera mitofagi, vilket bekräftas av ökningen av proteiner såsom PINK1 och parkin vid hjärtskada [106]. Vidare, i Pb-exponerade råttor, visades RV förbättra det rumsliga inlärningsminnet åtföljt av cellproliferation och minskning av neuronal apoptos [141].

Som nämnts tidigare kan Tat hämma SIRT1-aktivitet. Intressant nog har höga koncentrationer av RV visat sig lindra denna effekt och dämpa HIV-1 LTR-transaktivering [140]. Detta bekräftar behovet av att ytterligare undersöka effekten av RV eller analoger, inte bara vid HIV-infektion utan också vid Tat-inducerad mitokondriadysfunktion och ER-stress i CNS.

Piceatannol (PC), en polyfenol som finns i druvor och andra växter som passionsfrukt eller sockerrör, är en RV-analog [144] som också är en aktiv SIRT1 [168]. Men PC-strukturen ger en högre förmåga att rensa ROS genom att modulera andra vägar också [143]. Mekanismerna för PC-reducering av ROS involverar stimulering av antioxidantenzymer såsom SOD och CAT-aktiviteter [144,145].

Dessutom förbättrar PC mitokondriella funktioner genom att öka komplex I-aktivitet och ATP-innehåll [144]. PC har visats inducera emitokondriell biogenes genom ökningen av uttryck och proteinnivåer av SIRT1 och PGC1 under gammastrålning [144]. Å andra sidan reduceras apoptos av PC-ökning av anti- och pro-apoptotiska proteiner som Bcl-2 respektive BAX [145].

PC uppvisar dock stor cytoprotektionspotential mot oxidativa stressorer; det observerades att vid en hög koncentration främjar PC depolarisering av mitokondriella membran, vilket leder till celldöd.

Dessa data indikerar att PC kan fungera som en antioxidant eller anticancermedel på ett dosberoende sätt [143]. Polydatin, en polyfenolisk förening isolerad från Polygonum cuspidatum, skyddar mot lipopolysackarid-inducerad endotelbarriärstörning [169], förbättrar mitokondriernas biogenes, ökar autofagin. minskar ROS och minskar apoptos via aktivering av SIRT3 i kardiomyocyter under hypoxi [146].

Intressant nog, i svavelsenapsexponerade L02-celler var SIRT3-uttrycket oförändrat jämfört med kontrollen. Istället nedreglerades SIRT1-nivåerna, och polydatinbehandling vände detta tillstånd [147]. Denna information antyder att polydatin är ett främlingsfientligt medel som kan aktivera både SIRT1 och SIRT3 men är stressorberoende.

6.2.2. Andra naturliga föreningar

Honokiol, en naturlig förening extraherad från Magnolia-arter [170], aktiverar SIRT3 genom direkt interaktion och uppreglerar dess genuttryck på ett PGC1a-beroende sätt [135], vilket kan antyda en interaktion med SIRT1 eftersom det är en aktivator av PGC1a, akoaktivator av antioxidant enzymer [117,171]. Rapporter föreslår att honokiol också aktiverar SIRT1 [149] och ökar dess gen- och proteinnivåer [148].

Honokiol har varit inblandad i ROS-reducering; ökad cellviabilitet; och minskad apoptos [148,149] och proteinnivåer av pro-apoptotiska tillverkare som CHOP, p-PERK, GRP78 och CASP3 [148].

Bland aktivatorerna för både SIRT1 och SIRT3 finns dioscin, pyrrolokinolinkinon (PQQ) och melatonin. Dioscin är ett saponin som finns i vissa växter som kan passera BBB [151] och uppvisar neuroskydd genom att öka uttrycket SIRT1 och SIRT3. Dioscinbehandling av neuroner kan förbättra ROS-produktion, minska celldöd och minska neuroinflammation [138,151].

Det observerades faktiskt att dioscin främjar autofagi genom att öka Beclin-1 och LC3-II [138], för att svara på cellulära stressorer. PQQ är en naturlig redoxkofaktor som kan hittas i växter.

Den har potential för ROS-rensare och främjar mitokondriell biogenes genom att uppreglera mRNA från NAMPT, ett viktigt enzym för produktionen av NAD+. Därefter leder denna uppreglering till en ökning av genuttryck av SIRT1 och SIRT3 i HepG2-celler [152], vilket ökar tillgängligheten av NAD+. Följande effekter av PQQ är ökningen av genuttryck av PGC1 och nedströms mål såsom TFAM [152].

I mikroglia bevisades det att PQQ neuroprotektiva egenskaper har rapporterats genom aktivering av PINK1/parkin-medierad mitofagi i rotenonexponerade celler [172].

När det gäller melatonin, ett neurohormon som produceras av tallkottkörteln, har det observerats att SIRT3-aktiviteten ökar utan att öka dess uttryck i en aterosklerosismmodell [134] eller i kadmiumexponerade HepG2-celler [153].

Denna aktivitetsökning åtföljdes av höjning av LC3II/I-förhållandet, parkin-uttryck och minskning av mitokondriella TOM20-proteinnivåer och acetylerad FOXO3a, vilket betyder att melatonin kan inducera mitofagi för att skydda mot aterosklerosskada genom aktivering av SIRT3/FOXO3-apathway [134] och aktivering av [134] SOD2 [153].

Dessutom, liksom alla SIRT3-aktivatorer, kunde melatonin mildra mitokondriell ROS [134,153] och förbättra mitokondriernas membranpotentialförlust i makrofager behandlade med oxiderat lågdensitetslipoprotein [134].

I motsats till aterosklerosmodellen, Zhai et al. [133] fann att melatonin ökade både uttrycket och aktiviteten av SIRT3 vid myokardischemi/reperfusionsskada. Intressant nog ökar melatonin också proteinnivåerna av SIRT1 [133,154], och samma grupp observerade att när SIRT1 var hämmad eller tyst påverkades SIRT3-uttrycket men inte åt andra hållet [133].

Lipopolysackarid-inducerad oxidativ stress i mikroglia orsakar en minskning av nukleär Nrf2 och dess gener nedströms, vilket vänds av melatonin SIRT1-interaktion [154]. Dessutom rapporterades att melatonin minskar ER-stress i hjärnbarken under cerebral hypoxi-ischemi genom minskning av aktiveringen av PERK- och ATF-6 UPR-vägar och ökningen av SIRT1-nivåer [155].

Translokationen av SIRT1 till cytoplasman är relaterad till apoptos, en observation gjord i CoCl2-exponerade mikroglia och blockerade av melatoninbehandling [156]. I överensstämmelse med denna information är melatoninmedierad SIRT1-aktivering och nukleär translokation också relaterade till mitokondriell biogenes via ökningen av PGC1 [157].

Följaktligen är SIRT1-vägen intimt relaterad till SIRT3 i förbättringen av stressorinducerad mitofagy och måste därför övervägas att ytterligare undersöka båda reglerna i Tat-exponerade neurala celler.

En annan naturlig xenobiotikum är dihydromyricetin (DH), en flavonoid som finns i växter såsom Ampelopsis grossedentata, som har visat sig ge skydd vid leverskador och kardiovaskulära, dermatologiska och neurodegenerativa sjukdomar [173]. DH ökar SIRT3-proteinnivåerna via PGC1 och inducerar mitofagi i murina kondrocyter [158].

SIRT3 kan också moduleras av silybin, ett extrakt från Silybum marianum. Silybin inducerar minskningen av ROS; apoptos; och mitokondrier dysfunktion, och ökar energimetabolismen i celler som exponeras för cisplatin, ett läkemedel mot cancer som orsakar akut njurskada [160].

Dessutom modulerar SIRT3 ROS genom deacetylering av MnSOD, som ökas genom behandling med phloretin, en molekyl som finns i äpplen och päron [174]. Oxidativ modulering kan aktiveras av -apache (LP), en kinonförening extraherad från Tabebuia avellanedae, som har flera fördelaktiga effekter, från toneuroskyddande egenskaper mot cancer. Till exempel, i en murin av Huntingtons sjukdom, ökar LP SIRT1-protein och därmed deacetylering av PGC1 och minskar mitokondriell superoxid, vilket betyder att LP kan främja mitokondriell biogenes och ROS-förbättring [159].

Slutligen har Tanshinone IIA (TAN), en förening extraherad från Salvia miltiorrhiza, rapporterats ha neuroprotektiva egenskaper. TAN kan aktivera LKB1-AMPKpathway genom att öka SRT1-aktiviteten i musbenmärgshärledda mastceller [164].

Dessutom kan TAN återställa mitokondriell funktion genom att förhindra mPTP-öppning och därmed inre aktivering av apoptotisk väg i mikrovaskulära endotelceller som exponeras för astressor [165]. I linje med dessa data kan TAN minska Tat-inducerad cytotoxicitet i TZM-blceller via Nampt-aktivering, vilket i sin tur ökar NAD+-tillgängligheten, vilket sedan aktiverar SIRT1.

Denna aktiveringskaskad är ansvarig för ROS-minskning och hämning av HIV-transaktivering [166]. Anmärkningsvärt nog tillhandahåller denna studie bevis som stöder rollen av SIRTs aktivering för att lindra Tat-effekter på celler.

6.2.3. Syntetiska droger

På grund av bristen på specificitet hos vissa naturliga xenobiotika har syntetiska läkemedel utvecklats för att öka SIRT-aktiviteten, inklusive SRT2104 [175] och SRT1720 [163]. SRT2014 kan penetrera BBB effektivt, och det har varit involverat i neuroskydd genom att uppreglera autofagi [162,175]. SRT1720 har rapporterats uppreglera nyckelproteiner från mitokondriell biogenes PGC1 och bioenergetiska relaterade proteiner såsom ATP-syntetas c [163]. Metformin, ett läkemedel som används vid typ 2-diabetes, kan öka SIRT3-uttrycket i perifera blodleukocyter hos patienter med typ 2-diabetes och låga mitokondrier ROS [161].

6.2.4. NAD+ som Co-Substrat av SIRTs

Det finns ett stort intresse för exogena SIRT-aktivatorföreningar; dock kan andra endogena modulatormolekyler användas som SIRT-aktivatorer såsom nikotinamideribosid (NR) och nikotinamidmononukleotid (NMN), som är prekursorer till nikotinamidadenindinukleotid (NAD+). Detta koenzym är väsentligt för SIRT-deacetyleringsaktivitet. Intressant nog, även om SIRT1-mRNA-nivåerna ökar med åldern i djurhjärnor, finns det en försämring av dess enzymatiska aktivitet, vilket är relaterat till NAD+-nedgången [84].

Noterbart är att inte alla SIRTs är NAD-beroende på samma sätt eftersom SIRT1 och SIRT3 har högre Km-värden än de andra SIRTs, vilket betyder att deras funktion är gynnsam när NAD+-nivåerna är högre [176]; därför kan ökande NAD+-koncentration återställa deras enzymatiska aktivitet. NAD+-synteser från NMN eller NR är olika eftersom den första kräver en enstegsreaktion medan den andra involverar ett fosforyleringssteg för att omvandlas till NMN och sedan NAD+, medierat av NMN/NAMN adenylyltransferas (NMNAT).

Dessa reaktioner förekommer i cytoplasman, men nya bevis har visat det mitokondriella upptaget av NR och NMN, vilket också stöds av lokaliseringen av NMNAT i denna organell [176]. NMN har rapporterats öka NAD+-koncentrationen [137] och förbättra kognitionen genom att hämmar JNK-vägen, synapsförlust och neuroinflammation i en murin modell av AD [177].

Dessutom, i närvaro av en mitokondriell komplex I-hämmare, räddar NMN mitokondriell ATP-produktion och förhindrar apoptos [137]. Omvänt kan NR-supplementering också öka NAD+-nivåerna i hjärnans NR och har utvärderats i AD-modeller, vilket resulterar i dämpning av kognitiv försämring in vivo genom att öka nivåerna av PGC1a, vilket i sin tur är associerat med förebyggande av amyloidproduktion [178], vilket tyder på att SIRT 1-medierad aktivering av PGC1a måste vara involverad.

HIV har rapporterats minska cellulära NAD+-nivåer [179]. Zhang et al. [140] fann en minskning av NAD+-nivåer i celler exponerade för Tat [140], vilket är relaterat till SIRTs enzymatiska aktivitet. Vidare förmedlas Tat-inducerad NAD+-utarmning av miT-182 via nedregleringen av NAMPT, vilket är det enzym som behövs för omvandlingen av nikotinamid (NAM) till NMN [180].

7. Slutsatser och framtida riktningar

Numera kan PLWH ha en längre förväntad livslängd tack vare cART. Men neuronala förändringar dyker upp som så småningom kommer att leda till HAND. Även om de mildare formerna är de mest ihållande i denna population, är det nödvändigt att hitta de molekylära mekanismerna som styr neurodegeneration. Samtidigt kontrollerar cART HIV-patogenesen, och det finns bevis för dess cytotoxicitetseffekter. Dessutom producerar och utsöndrar infekterade celler som korsar BBB virala proteiner som uppvisar neurotoxicitetsegenskaper.

Tat, en transaktivator av HIV-transkription, har en betydande kapacitet att internaliseras i neuroner och orsaka neurotoxicitet genom flera mekanismer såsom ER-stress och mitokondriadysfunktion, som provocerar celldöd. Tat inducerar hämning av SIRT1- och SIRT3-aktiviteter, vilket betyder att Tat-medierad dysreglering av någon av dessa molekyler bidrar till europatogenes av HAND; därför är dessa SIRT en del av regulatoriska vägar som påverkar cellöverlevnad. Tat-inducerad neurotoxicitet försämrar dessa vias, så modulering av SIRT är en lovande terapi mot neurodegeneration.

Dessutom har studier genomförts för att testa tillgängliga främlingsfientliga medel som återfår deacetyleringsaktiviteten hos SIRTs i samband med neurodegenerativa sjukdomar och har erhållit gynnsamma resultat. Det är känt att SIRT-aktivatorer fungerar genom att använda olika strategier; å ena sidan aktiverar de exogena modulatorerna som resveratrol SIRT1/SIRT3, medan endogena modulatorer som NR ökar NAD+-koncentrationerna. Dessutom rapporterades det att från de sju SIRT:erna kunde inte bara SIRT1 och SIRT3 interagera direkt med Tat utan även SIRT2.

Effekten av denna interaktion är fortfarande oklar även om SIRT2 också deltar i utvecklingen av neurodegenerativa sjukdomar. Följaktligen behövs fler studier för att undvika hämning/aktivering av alla SIRTs i Tat-medierade neurotoxicitetstillstånd så att de kan tas kollektivt för att generera de önskade resultaten i CNS efter moduleringen. belastning kan den inte förhindra utvecklingen av HAND, så adjuvansbehandling krävs.

Denna ytterligare terapi måste vara centrerad på regulatorer av kännetecken-förändrade vägar för neurodegeneration. På grund av den nuvarande bristen på specifik medicinering för HAND och med tanke på att sirtuiner inte på något sätt är centrala enzymer i Tat-inducerad neurotoxicitet, måste fokus på deras modulering vara en del av en terapeutisk strategi för att förebygga och mildra HAND.

Författarbidrag: Conceptualization, IF-C. och ME-D.; utredning, IF-C. och JEG-S.;skrivande originalutkast, IF-C.; skriva-granskning och redigering, BMT-M., GVG-E. och E.V.-V. Alla författare har läst och samtyckt till den publicerade versionen av manuskriptet.

Finansiering: Denna forskning fick ingen extern finansiering.

Utlåtande av institutionell granskningsnämnd: Ej tillämpligt.

Informerat samtycke: Ej tillämpligt.

Datatillgänglighet: Ej tillämpligt.

Intressekonflikter: Författarna förklarar ingen intressekonflikt.

Referenser

1. UNAIDS FAKTABLAD 2021. Tillgängligt online: https://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/UNAIDS_Faktablad_en.pdf ( åtkoms den 9 oktober 2021).

2. Brew, BJ; Barnes, SL Effekten av hiv-centrala nervsystemets uthållighet på patogenes. Hjälpmedel 2019, 33, S113–S121. [CrossRef][PubMed]

3. Antinori, A.; Arendt, G.; Becker, J.; Brew, B.; Byrd, D.; Cherner, M.; Clifford, D.; Cinque, P.; Epstein, L.; Goodkin, K. Updatedresearch nosology for HIV-associerade neurokognitiva störningar. Neurology 2007, 69, 1789–1799. [CrossRef] [PubMed]

4. Wang, Y.; Liu, M.; Lu, Q.; Farrell, M.; Lappin, JM; Shi, J.; Lu, L.; Bao, Y. Global prevalens och börda av HIV-associerad neurokognitiv störning: En metaanalys. Neurology 2020, 95, e2610–e2621. [CrossRef] [PubMed]

5. Wei, J.; Hou, J.; Su, B.; Jiang, T.; Guo, C.; Wang, W.; Zhang, Y.; Chang, B.; Wu, H.; Zhang, T. Prevalensen av Frascati-CriteriaBased HIV-Associated Neurocognitive Disorder (HAND) in HIV-infected Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front.Neurol. 2020, 11, 581346. [CrossRef] [PubMed]

6. Carroll, A.; Brew, B. HIV-associerade neurokognitiva störningar: Nyligen framsteg inom patogenes, biomarkörer och behandling.F1000Research 2017, 6, 1–11. [CrossRef]

7. Barroso, SM; Sousa, KCR Neurokognitiv störning och känslomässiga symtom hos HIV+ brasilianska äldre: Inverkan av kön, inkomst, kost och sömn. Främre. Brum. Neurosci. 2021, 15, 515. [CrossRef]

8. Diaz, MM; Zacarías, MG; Sotolongo, P.; Sanes, MF; Franklin, DJ; Marquine, MJ; Cherner, M.; Cárcamo, C.; Ellis, RJ; Lanata, S.; et al. Karakterisering av HIV-associerad neurokognitiv funktionsnedsättning hos medelålders och äldre personer med HIV i Lima, Peru. Främre. Neurol. 2021, 12, 629257. [CrossRef]

9. Irollo, E.; Luchetta, J.; Ho, C.; Nash, B.; Meucci, O. Mekanismer för neuronal dysfunktion i HIV-associerade neurokognitiva störningar. Cell. Mol. Life Sci. 2021, 78, 4283–4303. [CrossRef]

10. Namagga, JK; Rukundo, GZ; Niyonzima, V.; Voss, J. Depression och HIV-associerade neurokognitiva störningar bland HIV-infekterade vuxna på landsbygden i sydvästra Uganda: En tvärsnittsstudie. BMC Psykiatri 2021, 21, 4–11. [CrossRef]

11. Forno, G.; Henriquez, F.; Ceballos, ME; Gonzalez, M.; Schröder, J.; Toro, P. Neurologiska mjuka tecken (NSS) och kognitiva brister i HIV-associerad neurokognitiv störning. Neuropsychologia 2020, 146, 107545. [CrossRef]

12. Saylor, D.; Dickens, AM; Sacktor, N.; Haughey, N.; Slusher, B.; Pletnikov, M.; Mankowski, JL; Brown, A.; Volsky, DJ; McArthur, JC HIV-associerad neurokognitiv störning - Patogenes och utsikter för behandling. Nat. Rev. Neurol. 2016, 12, 234–248.[CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com