Sodium Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Protect The Cardiorenal Axis: Uppdatering om senaste mekanistiska insikter relaterade till njurfysiologi Ⅱ

5. SGLT2-hämning: förändringar i njurfysiologi som driver kardiovaskulära resultat?

Som nämnts ovan, de gynnsamma effekterna avSGLT2-hämningpå 3- MACE samthjärtsviktsresultatvar i stort sett oväntade. Inte överraskande är mekanismen/mekanismerna som driver dessa CV-fördelar osäkra och har lett till ett brett spektrum av hypoteser som har granskats på annat håll (t.ex. [41,49,50]). En central hypotes är baserad på SGLT2-hämmare-inducerad volymkontraktion, eftersom mediationsanalyser från EMPAREG OUTCOME-studien visade att hematokrit var den bästa prediktorn för CV-nytta [51]. Ökad hematokrit har föreslagits fungera som en markör för plasmavolym. I linje visades det med radioaktivt märkt albumin att dapagliflozin ökade plasmavolymen [52]. Teorin är att denna volymkontraktion är sekundär till ökad natriures. Två tidigare studier visade verkligen en övergående, men liten ökning i urinutsöndring av natrium efter SGLT2-hämning, men det fanns kontroll för intag av natrium via kosten [53,54]. Hos friska frivilliga med en fast natriumdiet (110 mmol/dag) inducerade dapagliflozin en liten övergående (dag 1; 20 mmol) ökning av natriures, vilket var mycket lägre än natriumutsöndringen inducerad av bumetanid [55], ett läkemedel som är inte känd för att öka hematokrit. En begränsning här var okontrollerat vätskeintag och låg följsamhet till natriumtabletter som kan orsaka illamående och kräkningar. Hos personer med hjärtsvikt visade två studier minimala effekter av SGLT2-hämning på markörer för natriumhomeostas. Griffin et al. rapporterade ökningar i fraktionerad natriumutsöndring (24 timmars urin inte uppsamlad, inget fixerat natriumintag) [56], medan däremot ingen förändring i 24 timmars natriumutsöndring visades av Mordi et al. I den senare studien observerades en ökning av urinvolymen, men detta är svårt att tolka då natrium- och vätskeintaget inte övervakades [57]. I den senaste DAPASALT-studien visade personer med T2D ochnormal njurfunktionfick en standardiserad diet (150 mmol/dag), och urinvolym och natriures övervakades noggrant med hjälp av flera 24-timmars urinsamlingar [58]. Dapagliflozin totalt sett förändrade inte 24-timmes urin- och natriumutsöndring, även om en liten ökning av natriumutsöndringen sågs under den första behandlingens dag. Glukosutsöndringen å andra sidan ökade kraftigt medan ökad fraktionerad litiumutsöndring bekräftade hämning av proximal tubulär funktion. Plasmavolymen minskade inte signifikant under behandlingen utan ökade efter avslutad behandling. Trots dessa mindre effekter på natriures och plasmavolym sänktes systoliskt blodtryck med 6 mmHg, vilket tyder på att andra faktorer medierar SGLT2-hämmare-inducerad blodtryckssänkning.

KLICKA HÄR FÖR ATT FÅ ÄRTFORMULERING AV CISTANCHE FÖR ATT FÖRBÄTTRA NJURENS FUNKTION

Njurarna kan anpassa sig till (läkemedelsinducerade) förändringar i tubulär fysiologi vilket gör att de kan bibehålla natrium- och vattenbalansen. Ur den synvinkeln är det osannolikt att SGLT2-hämmare leder till förlängd natrium- och vattenförlust i urinen. Även om det finns en pågående hämning av proximal tubulär funktion och glykosuri, hålls urinvolymerna mestadels konstanta genom ett antal mekanismer. För det första aktiverar SGLT2-hämmare RAAS vilket resulterar i distal natriumretention, för det andra minskar SGLT2-hämmare clearance av fritt vatten och ökar copeptinsekretionen och för det tredje kan de spara vatten genom ureametabolism [43,59]. Kliniska observationer som väcker frågetecken med volymkontraktion av behandling med SGLT2-hämmare och dess effekt på CV-resultat inkluderar (1) ingen påverkan av baslinje-eGFR på CV-effekter [23,24,60] och (2) och den enda milt lägre NT-proBNP koncentrationer som observeras under SGLT2-behandling verkar också spela en mindre roll [61]. Flera andra mekanismer har faktiskt föreslagits för att ligga till grund för de fördelaktiga CV-effekterna av behandling med SGLT2-hämmare, som t.ex.mitokondriell dysfunktion,minskad oxidativ stress,minskad aktivitet av natrium-väteutbytare isoform 3 (NHE3) och förändrad myokardsubstratmetabolism [62]. En ytterligare intressant observation är att trots sänkningar av blodtrycket och omdiskuterad hemokoncentration, finns det ingen ömsesidig hjärtfrekvensökning med SGLT2-hämning. Mekanistiskt kan detta orsakas av hämning av SLGT2 i det sympatiska nervsystemet som visas i eleganta gnagarstudier [63]. Detta kan skilja SGLT2-läkemedlen från konventionella diuretika.

För att sammanfatta, förändringarnas roll injurens natriumhanteringinducerad av SGLT2-hämmare förblir gåtfull, särskilt dess bidrag till CV-skydd som observeras med SGLT2-hämning. En faktor häri är bristen på större studier som har mätt (ej uppskattade) plasmavolymer och genomfört rigorösa försök där natriumbalansen mäts över olika populationer såsom hjärtsvikt och DKD-patienter. Orsakerna till att hematokrit förhöjs under SGLT2-behandling är för närvarande oklara och kan även relatera till erytropoes som diskuterats ovan.

6. Områden för pågående forskning

Flera kliniska prövningar pågår för närvarande med avseende på SGLT2-hämning. En viktig fråga är hur SGLT2-hämning kombineras med andra (potentiella) njurskyddsmedel. I de genomförda resultatstudierna initierades SGLT2-hämmare ovanpå RAAS-blockaden. Därför är interaktionen mellan dessa läkemedel fortfarande dåligt studerad. Två studier har nyligen genomförts på personer med typ 1 och typ 2 diabetes som undersökte interaktionerna mellan RAAS-blockerare och SGLT2-hämmare [NCT04238702; NCT02632747] (tabell 2). Dessutom visades den nya mineralokortikoidreceptorantagonisten (MRA) finerenon nyligen i studien Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD), för att minska CKD-progression hos personer med typ 2-diabetes [64]. MRA har dock bieffekten av hyperkalemi, vilket begränsar dess användning. I detta ljus är det intressant att notera att SGLT2-hämmare minskar risken för hyperkalemi, utan att inducera hypokalemi risk [65]. Interaktionen mellan finerenon och SGLT2-hämmare pågår för närvarande för att bedöma deras kombinerade kliniska effekter och säkerhetsprofil.

Under de senaste åren har de glukagonliknande peptid (GLP-1) receptoragonisterna, som sänker blodsockernivåerna genom stimulering av insulinutsöndring, minskning av glukagonproduktion, minskning av magtömning och ökad mättnad, visat sig minska albuminuri hos personer med typ 2-diabetes [66]. Den aktuella FLOW-studien [NCT03819153] pågår för att undersöka effekterna av GLP-1-receptoragonister på njurresultat hos personer med typ 2-diabetes, av vilka många också kommer att behandlas med SGLT2-hämmare, vilket gör det möjligt att studera deras interaktion.

Slutligen har endotelinreceptoragonister (ERA) visat sig förbättra njurresultaten, dock på bekostnad av ökad vätskeretention, ödem och kronisk hjärtsvikt [67]. Det kan antas att SGLT2-hämmare delvis skulle kunna kompensera dessa effekter av ERA-behandling. Detta är för närvarande under utredning [NCT04724837]. Således kommer de ovan angivna studierna att hjälpa till att förstå om (1) kombinationsterapier av SGLT2-hämning och andra njurskyddande läkemedel har additivt värde och (2) kan ge en förbättrad säkerhetsprofil genom motsatta effekter på faktorer som översvämningsreglering.

När det gäller mekanistiska studier pågår KROKODILE [NCT04074668] för att undersöka njursyresättning, perfusion och konsumtion, samt insulinkänslighet och mitokondriell funktion hos patienter med typ 1-diabetes och friska kontroller. För att ytterligare undersöka mekanismerna för njurskada vid typ 1-diabetes görs njurbiopsier. Den pågående ROCKIES-studien [NCT04027530] kommer att ge insikt i rollen av njurhypoxi i den diabetiska njuren och kommer att bedöma effekterna av SGLT2-hämning på syresättning av njurvävnad och syreförbrukning, samt en förändring i intrarenal hemodynamik och perfusion hos typ 2-diabetiker. patienter (tabell 2).

Den pågående ATTEMPT-studien [NCT04333823] kommer att utvärdera njurmekanistiska effekter av SGLT2-hämning på de tidiga manifestationerna och progressionen av diabeteskomplikationer hos ungdomar med typ 1-diabetes. ADAPT-studien [NCT04794517] pågår för att bedöma om dapagliflozin förbättrar hyperfiltrering och minskar proteinuri jämfört med placebo, hos patienter med icke-diabetisk CKD (stadium IV CKD) och proteinuri (0,5 g/24 timmar) (tabell 2).

Tabell 2 Pågående kliniska prövningar med SGLT2-hämning.

7. Slutsatser

Sammanfattningsvis har SGLT2-hämmare fått en central roll i behandlingen av typ 2-diabetes,kronisk njursjukdominklusive diabetisk njursjukdom och hjärtsvikt med minskad ejektionsfraktion. Detta drivs av de stora kardiovaskulära och njurutfallsförsök som genomförts under de senaste åren som har visat förvånansvärt fördelaktiga resultat på kardiovaskulära resultat (3-punkt MACE), njursjukdom i slutstadiet, sjukhusvistelse för hjärtsvikt och kardiovaskulär dödlighet hos personer med och utan diabetes. Mekanismerna bakom dessa fördelar har undersökts omfattande, men är fortfarande ofullständigt förstådda. Angåendenjurskyddande effektav SGLT2i hos personer med diabetes indikerar flera mekanistiska studier att akorrigering av njurhyperfiltreringpå grund av postglomeruell vasodilatation hos vuxna med typ 2-diabetes efter SGLT2i står för den skyddande effekten. Ett annat fokus för forskning är möjlig lindring av njurhypoxi genom SGLT2-hämning, förutom små fördelaktiga systemiska effekter. När det gäller den hjärtskyddande effekten har det länge antagits att en plasmavolymkontraktion efter natriures var mest sannolikt den underliggande mekanismen. Nyligen genomförda studier som noggrant granskar detta ämne har dock väckt tvivel med avseende på detta koncept och framtida mekanistiska försök kan kasta ytterligare ljus över verkningsmekanismen för dessa läkemedel. Under tiden drar patienter med kardiovaskulär och/eller njursjukdom nytta av dessa medel i klinisk praxis.

Referenser

[1] Alicia RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Diabetisk njursjukdom: utmaningar, framsteg och möjligheter. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12(12):2032–45.

[2] National Kidney F. KDOQI kliniska riktlinjer för diabetes och CKD: 2012 uppdatering. Am J Kidney Dis 2012;60(5):850–86.

[3] Muskiet MH, Tonneijck L, Smits MM, Kramer MH, Heerspink HJ, van Raalte DH. Pleiotropa effekter av hanteringsstrategier för typ 2-diabetes på njurriskfaktorer. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3(5):367–81.

[4] Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effekt av en multifaktoriell intervention på mortalitet vid typ 2-diabetes. N Engl J Med 2008;358(6):580–91.

[5] Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, Hirsch IB, Tuttle KR, Himmelfarb J, et al. Njursjukdom och ökad dödlighetsrisk vid typ 2-diabetes. J Am Soc Nephrol 2013;24(2):302–8.

[6] Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, Dyal L, Schumacher H, Pogue J, et al. Njurutfall med telmisartan, ramipril eller båda, hos personer med hög vaskulär risk (ONTARGET-studien): en multicenter, randomiserad, dubbelblind, kontrollerad studie. Lancet 2008;372(9638):547–53.

[7] Lewis EJ, Lewis JB, Greene T, Hunsicker LG, Berl T, Pohl MA, et al. Sulodexid för njurskydd hos patienter med typ 2-diabetes med mikroalbuminuri: en randomiserad kontrollerad studie. Am J Kidney Dis 2011;58(5):729–36. [

8] Packham DK, Wolfe R, Reutens AT, Berl T, Heerspink HL, Rohde R, et al. Sulodexid visar inte renoskydd vid uppenbar typ 2-diabetisk nefropati. J Am Soc Nephrol 2012;23(1):123–30.

[9] de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, Bakris GL, Chin M, Christ-Schmidt H, et al. Bardoxolonmetyl vid typ 2-diabetes och kronisk njursjukdom i stadium 4. N Engl J Med 2013;369(26):2492–503.

[10] Wilding JP. Njurarnas roll i glukoshomeostas vid typ 2-diabetes: kliniska implikationer och terapeutisk betydelse genom natriumglukos-co-transportör 2-hämmare. Metabolism 2014;63(10):1228–37.

Supportive Service Of Wecistanche - Den största cistanche-exportören i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Affär:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLICKA HÄR FÖR ATT FÅ NATURLIGT ORGANISKT CISTANCHEEXTRAKT MED 10-40% ECHINACOSID OCH 4-16% ACTEOSIDE FÖR NJURINFEKTION