Sodium Glucose Cotransporter-2-hämmare: Spotlight på gynnsamma effekter på kliniska resultat utöver diabetes Ⅲ

10. Biverkningar

SGLT 2-hämningeller frånvaro kan också medföra betydande risker. Möss som saknade SGLT2 hade bättre diabeteskontroll än vildtypskontroller, men de hade enormt ökad dödlighet och infektionshastighet. Detta var proportionellt mot genförlust; heterozygoter hade ett gynnsammare resultat än homozygoter. Det fanns också ökade urinförluster av magnesium och kalcium hos dessa söta kissmöss och en viss trend mot ökad utsöndring av fosfat [142]. Diskrepansen mellan resultatet av dessa möss och patienter med SGLT2-hämning är slående; dessa möss har dock mycket goda resultat om de inte fick streptozotocin för att göra dem diabetiker. Detta tillstånd är inte jämförbart meddiabetes typ 2. Homozygota möss utsöndrade enorma mängder urin och glukos. En sådan utmaning för homeostas kan uppenbarligen inte upprätthållas under lång tid. Hos människor finns det mycket få livshotande biverkningar, med uttorkning [40],diabetisk ketoacidos(ofta euglykemiskt),risk för amputationinfektioner i könsorganen och frakturer är de mest framträdande.

HUR LÅNGE TAR DET FÖR CISTANCHE ATT ARBETA FÖR NJURSJUKDOMSPATIENTER?

SGLT2 ökarkoncentration av ketonkropparoch kan leda tilleuglykemisk diabetisk ketoacidos, särskilt hos patienter som saknar tillräckligt med insulin i systemet [143]). Eftersom detta inte är fallet hos icke-diabetespatienter har ingen ketoacidoshändelse rapporterats i denna population [10]. Förutom de kända riskerna finns det ytterligare en, förmodligen underrapporterad, biverkning av ketoacidos: den kan utlösa arytmier. Detta motverkas dock troligen av den minskade sympatiska aktiviteten som följer avbehandling med glifloziner. En mycket grundlig recension om detta ämne har nyligen publicerats [144]. En granskning av rapporter till Food and Drug Administrations rapporteringssystem för biverkningar visade färreförmaksflimmerhändelser hos patienter på SGLT2-hämmare jämfört med andra antidiabetiska läkemedel [145].

Genitourinära infektionerär vanligare hos patienter som behandlas med SGLT2-hämmare, vilket inte är förvånande [38,41,42,146]. Det finns få studier som inte rapporterade denna biverkning. De är också signifikant vanligare hos icke-diabetespatienter [10]. Dessa är dock vanligtvis okomplicerade och mestadels enstaka episoder [147,148]. Det finns också en oro för benhomeostas. Den ökade risken för frakturer visade sig vara signifikant efter fler klasser av antidiabetika, inklusive SGLT2-hämmare [53]. I de flesta stora studier rapporterades dock ingen ökning av frakturer. Metaanalyser är inte helt avgörande. En av dem fann en signifikant ökning av frakturer efter kanagliflozin [149]; en nyare studie fann ingen statistisk signifikans jämfört med placebo [150].

Den högre risken för lemamputationer som rapporterades i CANVAS-studien [5] väckte oro. De flesta stora studier fann dock ingen ökad risk och en färsk metaanalys bekräftade ingen ökning av amputationer i en kombinerad kohort på 63 716 patienter [151]. Detta bevis stämde överens med olika typer av SGLT2-hämmare, baslinjepopulationer och behandlingslängder. I en analys som inkluderade CANVAS-programmet och CREDENCE-försök var en historia av tidigare amputation den starkaste prediktorn för framtida amputation [152]; sambandet med behandling var därför inte nödvändigtvis orsakande. Å andra sidan hittades försämrad återhämtning från ischemi i bakbenen hos experimentella diabetiska möss som behandlats med kanagliflozin [69], så denna risk behöver pågående vaksamhet och mer experimentell undersökning.

Några intressanta och icke-intuitiva fynd rapporterades när glifloziner kombinerades med träning och andra livsstilsförändringar. Dapagliflozin avtrubbade förbättringen av insulinkänslighet som inducerades av uthållighetsträning [153]. Effekten av kostrådgivningen hämmades också av samma läkemedel [154]. Å andra sidan, i en annan studie, minskade intensiv träning + dapagliflozin kroppens fettmassa [155]. Kontrollerna fick dock endast behandling med dapagliflozin, och det fanns ingen kontroll med träning utan behandling.

De beskrivna biverkningarna var inte många och var inte tillräckligt allvarliga för att avskaffa de fördelaktiga resultaten i de ovan citerade studierna.

11. Slutsatser

Glifloziner minskar mängden salt och vatten i kroppen, vilket minskar hjärtats arbetsbelastning. Den ökade tillgängligheten av ketonkroppar och bytet av energiförbrukning från glukos till andra källor förbättrar dess näring. Denjurarbetsbelastningminskar också då hyperfiltreringen avskaffas och återupptaget av natrium och glukos är lägre, vilket leder till lägre energibehov. Båda organen gynnas av förbättrat blodflöde och bättre syretillförsel med ökad hematokrit. Bättre mitokondriefunktion bidrar också till det bättre energi- och syreutnyttjandet i cellerna. Minskad sympatisk aktivitet kan vara en betydande bidragande orsak till bådanjur- och hjärtfördelar. Dessa effekter är snabba och kan delvis förklara de gynnsamma effekter som ses vid korttidsuppföljning.

Förbättrad kompensation av diabetes eller blodtryck är troligen förknippad med bättre långsiktiga resultat efter SGLT2-hämning. Dessutom kan glifloziner också lindra bördan av den "snåla genotypen" [156]. Färre kalorier och salt är tillgängliga för kroppen, även utan förändringar i kostvanorna. Denna effekt skiljer sig från den hos en lågkolhydratdiet eftersom glifloziner hjälper till att utsöndra inte bara glukos som intagits utan även glukos som härrör från andra typer av näringsämnen och glukoneogenes. Den ökade lipolysen av vitt fett har ytterligare fördelar för andra organ, såsom levern. En förenklad grafisk sammanfattning av de fördelaktiga effekterna av SGLT2-hämmare finns i figur 1.

Figur 1. Nyttiga effekter av SGLT2-hämmare på njurar, kardiovaskulära system och lever.

Det är inte uppenbart om var och en av de ovan beskrivna metaboliska förändringarna bidrar till den gynnsamma effekten och i vilken utsträckning. Minskad inflammation och åderförkalkning kommer sannolikt att ge ännu fler fördelar när långtidsuppföljning finns tillgänglig. Men risken för frakturer på lång sikt kan också öka. Som med alla nya läkemedel är en noggrann och plikttrogen övervakning av biverkningar nödvändig. SGLT2-hämmare har tilldragit sig ett enormt intresse, vilket förmodligen är på topp för närvarande. Deras många fördelaktiga effekter förbättrar vårt armamentarium mot bördan av civilisationssjukdomar. Om biverkningarna noggrant kontrolleras och kontrolleras, är deras fördelar enorma. Eftersom varje fungerande mänsklig njure filtrerar glukos, kan personer utan diabetes också dra nytta av effekten av denna grupp läkemedel, vilket har visat sig upprepade gånger.

Författarbidrag: V. ˇC.C. och OZ planerade också arbetet, extraherade information från tillgängliga bevis och utvärderade dem med avseende på relevans för tidningen. V. ˇC.C. skrev tidningen. Alla författare har läst och samtyckt till den publicerade versionen av manuskriptet.

Finansiering: Denna forskning fick finansiering från Allmänna universitetssjukhusforskningsprojektet RVO-VFN64165.

Intressekonflikter: Författarna förklarar att det inte är någon intressekonflikt som är relevant för innehållet i denna artikel.