Symmetriska och asymmetriska synapser som driver neurodegenerativa störningar del 3

4.1. Symmetriska synapser

Majoriteten av kärnorna är hämmande, så GABAergiska innerveringar representerar huvudsystemet för att reglera avfyrningshastigheten och mönstret av neuronsvar inom BG, såsom hyperpolarisering av membranpotentialen som återställer neuronernas pacemakingaktivitet [145-147].

Relationen mellan neural kontroll och minne är mycket nära. Nervsystemet koordinerar och styr olika delar av kroppen genom hjärnan och ryggmärgen. Minnet är en av kärnorna i mänsklig visdom. Dess styrka påverkar direkt individens tankeförmåga, omdöme, inlärningsförmåga och livskvalitet. Därför kan ett hälsosamt neuralt kontrollsystem effektivt förbättra minnet.

Den mänskliga hjärnan och nervsystemet är mycket känsliga och komplexa biologiska organ. Kopplingen och kommunikationen mellan neuroner är mycket komplex, och nervsystemets hälsa har stor inverkan på människors hälsa. Till exempel hos patienter med neurologiska sjukdomar har deras kognitiva förmåga, minne och tankeförmåga alla lidit stora förluster.

Så, hur håller man den neurala kontrollen frisk? Först och främst är det väldigt viktigt att träna ordentligt. Träning kan öka syretillförseln, främja blodcirkulationen, förbättra nervsystemets funktion och hjälpa till att upprätthålla hälsan hos kroppen och hjärnan. Dessutom är kosten också mycket kritisk. Vissa livsmedel rika på antioxidanter, såsom skaldjur, grönsaker och frukter, kan effektivt skydda nervcellerna från oxidanter och därmed skydda nervsystemets funktion.

Kort sagt, vi måste erkänna det nära sambandet mellan neural kontroll och minne, och vidta aktiva åtgärder för att skydda nervsystemets hälsa. Endast genom att hålla vår kropp och hjärna friska kan vi bättre bemästra de kunskaper och färdigheter som behövs i livet och arbetet och bli en mer kapabel och framgångsrik person. Det kan ses att vi behöver förbättra vårt minne. Cistanche kan förbättra minnet avsevärt eftersom det också kan reglera balansen mellan signalsubstanser, som att öka nivåerna av acetylkolin och tillväxtfaktorer, som är mycket viktiga för minne och inlärning. Dessutom kan Cistanche också förbättra blodflödet och främja syretillförseln, vilket kan säkerställa att hjärnan får tillräckligt med näring och energi, och därigenom förbättra hjärnans vitalitet och uthållighet.

Klicka på vet kosttillskott för att förbättra minnet

4.1.1. Striatum-STR

STR omfattar den största integrerande kärnan för kortikala och talamusingångar (se nästa underavsnitt "asymmetriska synapser" för mer information). Huvudcellpopulationen i STR är de GABAergiska taggiga projektionsneuronerna (SPNs), med flera klasser av andra GABAerga och kolinerga interneuroner [148,149].

SPN:er bearbetar afferent information till BG i direkta (d) eller indirekta (i) vägar, som definieras av två olika typer av SPN:er: dSPN:er respektive iSPN:er (Figur 4) [150,151]. dSPN uttrycker D1-receptorer och projicerar direkt till SNr/GPi, medan GPe och STN vidarebefordrar informationen från iSPN-uttryckande D2-receptorer till SNr/GPi (Figur 4) [150,151].

Följaktligen ger dessa olika vägar upphov till motsatta motoriska utgångar, frisättning av GABA och en efterföljande minskning av aktiviteten hos SNr/GPi-neuroner genom aktivering av dSPN: er som reducerar stenhämmande utsignaler till nedströms motoriska regioner och främjar rörelse; och aktiveringen av iSPNs som ger en excitatorisk effekt på SNr/GPi-neuroner genom att desinhibera mekanismer och resulterar i att hämma rörelse [152].

4.1.2. Det yttre segmentet av Globus Pallidus-GPe

GPU:n är sammansatt av två huvudsubtyper av neuroner, prototypiska och arkypallidaalneuroner [153]. De första projekten nedströms STN- och SNr-kärnor och uppströms till STR; Den senare projekterar uteslutande till STR, som är den viktigaste källan till GABA (Figur 4) [154].

Projektioner från GPe-neuroner till cortex och thalamus har också rapporterats [155]. Hämningen som tillhandahålls av prototypiska neuroner är nyckeln till att återställa den autonoma aktiviteten hos STN-neuroner [156].

På samma sätt är GPe-neuroner mottagare av GABAergiska yttre innerveringar från iSPN (majoriteten av dem) och dSPN:er, inneboende innerveringar från kollateraler av prototypiska neuroner till andra GPe-neuroner, och sammankopplingar mellan prototypiska neuroner (Figur 4) [157,158].

Dessutom integrerar arkypallidalneuroner signaler från dSPN, iSPN och STN [158]. Både kortvarig facilitering (STF) och korttidsdepression (STD) kan hittas vid yttre synapser, medan intrinsiska synapser presenterar STD [159,160].

4.1.3. Substantia Nigra Pars Reticulate-SNr

SNr fungerar som en integrerande kärna, eftersom varje SNr-neuron tar emot afferenter från olika ursprung såsom dSPN, GP och STN (Figur 4). Symmetriska synapser från STR och GPe visar motsatta mekanismer eftersom STR-SNr-hämmande postsynaptiska strömmar (IPSCs) uppvisar STF, medan GP-SNr IPSCs påverkas av STD [161].

SNrneuroner uppvisar en betydande nivå av spontan avfyrningshastighet som tillåter en tonisk inhibering av nedströms motoriska områden (Figur 4) [162,163]. De presenterar hög kollateralisering och tar emot solida hämmande ingångar, som verkar genom både jonotropa (GABAA) och metabotropa (GABAB) receptorer, även under en stark aktivering [164-166].

Fyra typer av GABAergicneuroner som skjuter ut mot olika mål kan hittas i SNr, thalamus är den som tar emot majoriteten av SNr-innerveringar [167,168].

4.1.4. Hälsosam och patologisk DA-modulering i symmetriska synapser

STR är huvudmålet för nigral DAergisk innervation [144]. Som tidigare nämnts uttrycker dSPN och iSPN D1- respektive D2-receptorer, vilket ger upphov till motsatta motoriska utgångar efter DA-frisättning.

Vid DA-frisättning ökar dSPNs sin aktivitet genom D1-receptoraktivering, medan D2-receptorer förmedlar den minskade aktiviteten av iSPNs (Figur 4) [169,170]. Effekten är överaktivering av den direkta vägen jämfört med den indirekta, vilket avhämtar thalamus och initierar rörelse. Därför modulerar DA de synaptiska och inneboende egenskaperna hos STR-neuroner genom att aktivera distinkta DA-receptorer (Figur 4).

Nyligen har en intressant studie avslöjat att astrocytiska GATs spelar en avgörande roll i regleringen av striatal DA-frisättning genom att ta bort extrasynaptisk GABAspillover, minska tonisk hämning och därför främja DA-frisättning [171].

Faktum är att det finns en otillräcklig minskning av GAT som ytterligare försämrar DA-produktion i de tidiga stegen av sjukdomen [171]. Efter full DA-utarmning minskar den totala aktiviteten av dSPN och det finns en förlust av ryggradsdensitet [152].

Följaktligen förhindrar detta GABAergiska projektioner från SNr/GPi-neuroner [172]. Däremot ökar bristen på DA excitabiliteten av iSPNs genom att eliminera hämningen genom D2-receptorer, även när det också finns en minskning av ryggradstätheten (Figur 4) [152,170]. Dessutom har bristen på DA också varit relaterad till en högre GABA-produktion, vilket visas av en kärnmagnetisk resonansspektroskopistudie i striatum av en råttmodell [173].

Sammantaget hämmar detta STN-aktivitet, vilket leder till en högre excitation av SNr/GPi [170,174]. Det resulterande resultatet är obalansen mellan direkta och indirekta vägar som visas av minskningen av motoreffekter (bristhet och långsamma rörelser), vilket exponerar kapitalbehovet av att ha en koordinerad striatalaktivitet [175,176].

DA modulerar excitabiliteten hos GPe-neuroner, varvid D2-receptorn är den som finns i alla GPe-neuroner, även om prototypiska neuroner visar högre nivåer av D2-receptorer än arkypallidala neuroner [177].

Följaktligen minskar aktivering av presynaptiska D2-receptorer de GABAergiska pallidosubtalamiska innerverna, vilket minskar styrkan av denna anslutning [178]. Under Parkinson-tillståndet störs sannolikt aktiviteten hos prototypiska celler av hyperaktiviteten hos iSPNs, som tidigare nämnts (Figur 4) [179 180]. Detta är dock inte ett hinder för att se en ökad GPe–STN GABAergisk överföring på ett NMDA-medierat sätt [181,182].

På liknande sätt ökar den GABAergiska hämningen från arkypallidalneuroner till STR under DA-utarmning, även när deras excitabilitet minskar (Figur 4) [183,184].

Som tidigare nämnts kan både STF och STD ses i striato-pallida och pallido-pallidala synapser, respektive [159,160]. Förutom deras motsatta roller har STF och STD också skillnaden att endast STF-styrkan moduleras av presynaptiska D2-receptorer, vilket resulterar i en minskad GABA-frisättning [185]. Dessutom kan GABAergictransmission regleras genom att minska amplituden av GABAA-medierade postsynaptiska strömmar genom aktivering av D4-receptorer.

På liknande sätt kan inneboende anslutningar också minska den postsynaptiska avfyrningshastigheten [186]. Endast studien från Stefani och kollegor [187] belyser verkningsmekanismer som ligger bakom den minskade excitabilitet som ses i GPe-neuroner. Där visade författarna att aktiveringen av D2-receptorer hämmar GPe-excitabilitet på ett protein-kinas-C-beroende sätt.

Funktioner hos SNr moduleras också av DA genom uttryck av olika receptorer i SNr-neuroner (Figur 4). Även om D1-receptorer är de mer uttryckta, har närvaron av D4- och D5-receptorer också rapporterats [188-190]. Studien av Zhou et al. [191] avslöjade att aktiveringen av D1-receptorer depolariserar SNr-neuroner och därför exciterar dem.

Däremot leder den farmakologiska blockaden av D1- eller D2-receptorer till hyperpolarisering av SNr-neuroner, och detta liknar det som sågs i registreringar från gnagare med DA-utarmning [192,193]. För STR-SNr-synapser finns det en ökning av IPSCs amplitud som sannolikt drivs av både dysfunktionella GABAB-receptorer och en presynaptisk minskning av GABA-frisättning [194].

När det gäller synaptisk reglering minskar presynaptisk D4-receptoraktivering överföringen i GPe-SNr-anslutningar, medan presynaptiska D1-receptorer förmedlar ökningen av GABAergisk signalering [195,196].

4.2. Asymmetriska synapser
4.2.1. STR

STR integrerar kortikal och thalamus excitatorisk information och kommer i kontakt med ryggradshuvudena på GABAergic SPNs (Figur 4) [149,197]. Inom STR kan kortikala och talamusterminaler skiljas åt genom det distinkta uttrycket av vesikulär glutamattransportör 1 (vGLUT1) respektive vesikulär glutamattransportör 2 (vGLUT2) [198].

Dessa excitatoriska ingångar är nyckeln till hyperpolariserande SPN-neuroner, vilket därefter tillåter avfyrning av deras aktionspotentialer (AP) [199,200]. Både dSPN och iSPN uttryckerAMPA- och NMDA-receptorer, såväl som metabotropa glutamatreceptorer (mGluRs) som förmedlar synaptisk överföring och LTP/LTD [201].

I dSPNs är aktiveringen av NMDA- och D1-receptorer ansvarig för LTP-induktionen, medan LTD-induktion medieras av muskarina acetylkolin M4- och mGluR5-receptorer [202,203].

Å andra sidan förmedlas LTPinduktion i iSPNs av aktiveringen av NMDA- och A2A-receptorer, medan LTD induceras av postsynaptiska D2-receptorer och mGluR5-receptorer [202].

4.2.2. Subthalamic Nucleus-STN

På samma sätt som STR tar STN emot monosynaptiska indata från hjärnbarken genom den hyperdirekta vägen (Figur 4) [197]. Efterföljande AMPAR/NMDA-medierade postsynaptiska excitatoriska strömmar (EPSC), tillsammans med GPe-hämning, reglerar förmågan hos STN-neuroner att avfyra APs spontant [182].

Dessa antagonistiska ingångar reglerar avfyringshastigheten och mönstret för STN-överföring, och förändringar i avfyringsmönstret anses vara ett kännetecken för PD [204,205].

I motsats till den hämmande STR är STN-neuroner glutamatergiska och projicerar samtidigt till GPe och SNr/GPi (Figur 4). Konkret ger aktivering av STN två olika resultat: stark och ihållande excitation av prototypiska celler som leder till desinhibering av SPNs, och kort, excitation av arkypallidal, vilket innebär en korttidsinhibering av SPNs (Figur 4) [158,206].

När det gäller SNr representerar STN-innerveringar de viktigaste excitatoriska ingångarna, utlöser monosynaptiska EPSC: er och ökar GABAergisk signalering i nedströms motorområden [162,207].

4.2.3. Hälsosam och patologisk DA-modulering i asymmetriska synapser

DAergisk innervation i STR är involverad i två kapitalaspekter: reglering av LTPof kortiostriatala synapser och reglerar även den funktionella specificiteten av STR-neuronsinsvaret på kortikala och talamus afferenter [208].

Följaktligen främjar DAergisk denervering förlusten av kortiko- och thalamo-striatala terminaler, vilket leder till en dysreglering av aktivitet mellan direkta och indirekta vägar såväl som viktiga förändringar i LTP ochLTD (Figur 4) [151,208,209].

Faktum är att döden av nigrala DAergiska neuroner vänder styrkan av talamusingångar till dSPN och iSPN genom att förbättra talamostriatala ingångar endast till iSPN, vilket driver asymmetrisk aktivering av basala ganglier (Figur 4) [210].

Som tidigare nämnts är LTP och LTD närvarande i striatala SPN, och denna dubbelriktade synaptiska plasticitet förändras i Parkinson-tillståndet [209,211]. Utan DA förlorar dSPNs LTP på grund av frånvaron av D1-receptoraktivering, liknande bristen på LTD i iSPN på grund av bristen på D2-receptoraktivering [202].

Dessa PD-associerade förändringar ger upphov till ascenario där dSPN endast uppvisar LTD och iSPN endast uppvisar LTP, vilket leder till ett avbrott mellan dSPNs och iSPNs aktivitet [211]. DA-frisättning har en huvudroll i STN-neuronernas funktion genom att reglera synaptisk transmission samt styrkan hos kortiko-subtalamiska ingångar, därför har bristande DA-modulering dramatiska konsekvenser i rörelse [204,212].

D2- och D5-receptorer är de med höga nivåer av uttryck på STN-neuronmembranet, och aktiveringen av var och en har olika resultat för deras avfyrningshastighet (Figur 4) [15,213]. Tidigare resultat har avslöjat att D2-aktivering ökar urladdningen av STN-neuroner genom att depolarisera membranpotentialen [214].

Aktiveringen av D5-receptorer utlöser emellertid olika konduktans beroende på urladdningssättet för STN-neuroner [215]. Hyperpolariserade STN-neuroner avfyrar utbrott av AP: er och D5-aktivering förlänger skurvaraktigheten [216]. I depolariserade STN-neuroner ökar D5-aktiveringen avfyrningshastigheten för enstaka och toniska AP:er [217].

På senare tid har det visat sig att aktiveringen av D5-receptorer i STNneuroner kan modulera kortikala ingångar genom att sänka AMPAR-medierad EPSC [214]. Efter DAergisk denervering förlorar STN-neuroner sin autonoma pacemaking på grund av både ökad input från iSPNs till GPe-neuroner som disinhiberar STN-neuroner och överdriven aktivering av NMDARs [218] även när de kortikala glutamatergiska innerveringarna reduceras signifikant (Figur 4) [219-221].

Detta faktum, och förmodligen förändringar i andra kanaler, såsom kalium/natrium hyperpolarisationsaktiverad cyklisk nukleotidstyrd jonkanal 2 (HCN2) [222], tillåter ett patologiskt hyperaktivt tillstånd för STN-neuroner med rytmiska och synkrona utbrott av APs [223]. Under detta tillstånd finns det också en förstärkt koppling mellan GPe och STN som förmedlas av en överdriven aktivering av NMDAR i STN [176,181].

Även om detta kan vara motsägelsefullt, kan det förklaras eftersom STN-neuronaktivitet är off-fas till GPe-aktivitet och i fas till kortikal aktivitet [224] så det förväntas att GPe-STN-hämmande ingångar är mindre effektiva för att undertrycka kortikalexcitation [225].

När det gäller SNr har dopaminreceptorerna D1 och D2 motsatta roller för att modulera EPSCamplitud: D1-receptorn fungerar som en förstärkare, medan D2-receptorn minskar den [226].

Närvaron av LTD vid STN-SNr-synapser, inducerad av aktivering av postsynaptiska D1-receptorer, har också rapporterats. Under denna LTD sänker endocytos av AMPAR förmedlad av NMDAR EPSC-amplitud [214]. I frånvaro av dopamin är STN-SNrLTD helt utarmad vilket leder till en ökad synaptisk överföring i STN-SNrkretsen [227,228].

5. Slutsatser

Både asymmetriska och symmetriska synapser har viktiga roller för att forma hjärnans strukturella och funktionella resultat. Därför är balansen mellan excitation och hämning kapital för en korrekt cerebral funktion.

Dessutom, även efter en viss skada, definierar sjukdomens fortskridande svaret hos kretsar; något fördelaktigt i början blir negativt senare.

I detta avseende har det beskrivits att främjande av symmetrisk signalering efter cerebral ischemi endast är fördelaktigt under den akuta fasen; efteråt ökar det ytterligare den initiala skadan. Synapser kan också ändras av spelare som inte är direkt relaterade till dem; vid Alzheimers sjukdom riktar sig den kroniska och långvariga neurodegenerationen som förmedlas av tau mot primära asymmetriska synapser, vilket minskar neuronalplasticitet och funktionalitet.

Faktum är att döden av mellanhjärnans dopaminerga neuroner försämrar rörelsen, som ligger bakom Parkinsons sjukdom. Eftersom symmetriska och asymmetriska synapser spelar en viktig roll i patofysiologin för flera neurologiska störningar, såsom asstroke, Alzheimers eller Parkinsons sjukdom, behövs ytterligare studier för att klargöra de underliggande molekylära mekanismerna som kan leda till utvecklingen av nya terapeutiska mål för dessa förödande sjukdomar.

Författarbidrag: Conceptualization, DR-S., JMA, AO och TS; resurser, TS; skriva-original utkast förberedelse, DR-S., AO och TS; skriva-granskning och redigering, DR-S., AC, MA-N., AP-F., LV-V., JC-C., YL, JMP-P., JMA, AO och TS; övervakning, TS; finansieringsförvärv, DR-S., AC och TS Alla författare har läst och samtyckt till den publicerade versionen av manuskriptet.

Finansiering: Denna studie stöddes delvis av anslag från Xunta de Galicia (TS: IN607A2018/3,TS: IN607D 2020/09, AC: IN606A-2021/015 & DRS: IN606B-2021/010) , och Spaniens vetenskapsministerium (TS: RTI2018-102165-BI00, TS: RTC2019-007373-1). Dessutom stöddes den här studien av anslag från INTERREG Atlantic Area (TS: EAPA_791/2018_ EURO ATLANTIC-projektet),INTER-REG VA España Portugal (POCTEP) (TS: 0624_2 IQBIONEURO_6_E) och Europeiska regionala utvecklingsfonden (ERUF).

Dessutom är MAN (IFI18/00008) mottagare av ett iPFIS-kontrakt och TS (CPII17/00027) är mottagare av ett forskningskontrakt från Miguel Servet-programmet från Instituto de Salud Carlos III. Finansiärerna hade ingen roll i studiedesignen, datainsamlingen och analysen, beslutet att publicera eller förberedelsen av manuskriptet.

Intressekonflikter: Författarna förklarar ingen intressekonflikt.

Referenser

1. Grå, EG Axo-somatiska och axodendritiska synapser av hjärnbarken: En elektronmikroskopstudie. J. Anat. 1959, 93, 420–433.[PubMed]

2. Colonnier, M. Synaptiska mönster på olika celltyper i de olika laminae i kattens visuella cortex. En elektronmikroskopstudie. Brain Res. 1968, 9, 268–287. [CrossRef]

3. Klemann, CJ; Roubos, EW Gråområdet mellan synapsstruktur och funktions synapstyper I och II återbesökt.Synapse 2011, 65, 1222–1230. [CrossRef] [PubMed]

4. Siekevitz, P. Den postsynaptiska densiteten: En möjlig roll i långvariga effekter i det centrala nervsystemet. Proc. Natl. Acad. Sci.USA 1985, 82, 3494–3498. [CrossRef] [PubMed]

5. Parato, J.; Bartolini, F. Mikrotubulicytoskelettet vid synapsen. Neurosci. Lett. 2021, 753, 135850. [CrossRef] [PubMed]

6. Moraes, BJ; Coelho, P.; Fão, L.; Ferreira, IL; Rego, AC Modified Glutamatergic Postsynapse in Neurodegenerative Disorders.Neuroscience 2021, 454, 116–139. [CrossRef] [PubMed]

7. Smart, TG; Paoletti, P. Synaptiska signalsubstansstyrda receptorer. Cold Spring Harb. Perspektiv. Biol. 2012, 4, a009662. [CrossRef]

8. Sheng, M.; Kim, E. Den postsynaptiska organisationen av synapser. Cold Spring Harb. Perspektiv. Biol. 2011, 3, a005678. [CrossRef]

9. Rodzli, NA; Lockhart-Cairns, MP; Levy, CW; Chipperfield, J.; Bird, L.; Baldock, C.; Prince, SM Den dubbla PDZ-domänen från postsynaptisk densitetsprotein 95 bildar en ställning med peptidligand. Biophys J. 2020, 119, 667-689. [CrossRef] [PubMed]

10. Kim, E.; Sheng, M. PDZ-domänproteiner i synapser. Nat. Rev. Neurosci. 2004, 5, 771–781. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com