Embrace Hydrogel Embolic System: utvärdering av dess säkerhet och effektivitet i en kaninnjurmodell

för mer information:ali.ma@wecistanche.com

Suvranu Ganguli, MD, FSIR, Raymond Lareau, MS, Tim Jarrett, BA och Michael C. Soulen, MD, FSIR

ABSTRAKT

Syfte: Att utvärdera en ny vattenbaserad vätskeemboli (Embrace Hydrogel Embolic System, [HES]) som har utvecklats för att embolisera hypervaskulära tumörer genom att fylla tumörens vaskulära bädd och stelna den till en hydrogel. HES(Embrace Hydrogel Embolic System) utvärderades för emboliseringssäkerhet och effekt i förhållande till mikrosfärer i en preklinisk kaninnjuremodell.

Material och metoder: En njuremboliseringsmodell i vita kaniner från Nya Zeeland användes. Tjugofyra kaniner genomgick ensidig njuremboli via huvudnjurartären med antingen HES(Embrace Hydrogel Embolic System)eller 40-μm mikrosfärer. Tjugotvå kaniner överlevde proceduren och övervakades i 2, 12, 17,5 eller 26 veckor före avlivning. Alla kaniner genomgick ett upprepat njurangiogram före obduktion. HES(Embrace Hydrogel Embolic System)utvärderades för embolisering utan mål, säkerhet och emboliseringseffektivitet mätt genom rekanalisering och viabilitet av emboliserad vävnad.

Resultat: Båda emboliseringsmaterialen visade sig vara säkra, med riktad vävnadsnekros och frånvaro av icke-målemboli. Prenekropsiangiogram fann vaskulär rekanalisering i {{0}}/14 (0 procent) HES(Embrace Hydrogel Embolic System)-emboliseradnjuraroch i 3/8 (38 procent) mikrosfär-emboliseradenjurar(P¼ 0,036). Genomförbar, livskraftignjurevävnad observerades hos 2/14 (14 procent)njuraremboliserad med HES(Embrace Hydrogel Embolic System)och 5/8 (63 procent)njuraremboliserad med mikrosfärer (P ¼ 0,052). Alla njurar emboliserade med mikrosfärer som visade vaskulär rekanalisering hade livsduglig vävnad på histologiska snitt. HES(Embrace Hydrogel Embolic System)observerades i kärl så små som 10 μm i diameter vid histologisk analys.

Slutsatser: HES(Embrace Hydrogel Embolic System)gav djup, hållbar embolisering av kärlbädden som resulterade i mindre rekanalisering och i genomsnitt mindre livsduglig målvävnad jämfört med 40-μm mikrosfärer. Inga systemiska effekter eller embolisering av icke-målvävnad identifierades.

Klicka för att få pulver hälsofördelar för njursjukdom

INTRODUKTION

Nuvarande kommersiellt tillgängliga vätskebaserade emboli är begränsade av deras oförmåga att tillhandahålla konsekvent och kontrollerad embolisering på grund av utmaningar i tillförseltekniken. En optimal flytande embolisk produkt bör vara lätt att använda, ha reproducerbar och kontrollerbar djup penetration för tumör- och organapplikationer, vara säker från icke-målemboli och vara kompatibel med kommersiellt tillgängliga vattenhaltiga kontraster, läkemedel och mikrokatetrar.

OmfamningenHydrogel emboliskt system(HES; Instylla, Bedford, Massachusetts), kommersiellt otillgänglig vid tidpunkten för denna publikation, är en biokompatibel, hydrofil hydrogel utformad för att erbjuda kontrollerad, säker och riktad embolisering(1). Medan HES(Embrace Hydrogel Embolic System)utvecklas för diffus embolisering av hypervaskulära tumörer, möjliggör moduleringen av leveranshastigheten riktad proximal embolisering vid blödningskontroll. HES(Embrace Hydrogel Embolic System)bildas från prekursorerna till funktionaliserad polyetylenglykol och en initiator som snabbt självreagerar för att bilda en hydrogel in situ. Den injicerade HES(Embrace Hydrogel Embolic System)Prekursorer är designade för att vara utspädningskänsliga, vilket minskar bildningen av hydrogelemboli när de avleds till högflödeshuntar eller med återflöde, vilket begränsar embolisering utan mål. Denna rapport beskriver den prekliniska tillämpningen av HES och efterföljande utvärdering av icke-målemboli, emboliseringseffektivitet och emboliseringshållbarhet i förhållande till kommersiellt tillgängliga mikrosfärer i en kaninnjuremodell. Mikrosfärer valdes ut som kontrollmedel eftersom denna studie fokuserade på intetsägande onkologisk embolisering och inte blödningskontroll.

MATERIAL OCH METODER

Vattenbaserad flytande embolisk

Den polyetylenglykolbaserade flytande emboliska HES(Embrace Hydrogel Embolic System)består av 2 lågviskösa flytande prekursorer (polymer och initiator) som, när de blandas samman i blodomloppet, stelnar till en mjuk hydrogel-emboli. Före användning blandas dessa prekursorer med kommersiellt tillgängliga joderade kontrastmedel för radiopacitet, vid samtidig injektion. prekursorerna flyter djupt in i kärlbädden där de blandas, vilket gör att polyetylenglykolmolekylerna tvärbinds och bildar en mjuk, resorberbar, vattenbaserad hydrogel av den distala kärlen. Hydrogelen innehåller inga lösningsmedel, reaktionen ger ingen mätbar temperaturförändring och den resulterande vaskulära ocklusionen är snabb och koagulationsoberoende. Under en period av cirka 6 månader flyter hydrogelemboliken via hydrolys och hydrolysprodukterna absorberas och rensas bort via njurfiltrering.

HES(Embrace Hydrogel Embolic System)levereras via en mikrokateter koaxiellt införd i en annan mikrokateter för att bilda ett dubbellumensystem. Den yttre katetern kan vara vilken som helst kommersiellt tillgänglig mikrokateter med en innerdiameter som är större än eller lika med 0.027 tum, medan den inre katetern är en 1.7-F mikrokateter (Instyle). Efter att den yttre katetern har navigerats till målplatsen över en kommersiellt tillgänglig styrtråd, tas guidetråden bort och ersätts med den inre mikrokatetern 1.7-F, placerad med spetsen strax utanför den yttre kateterspetsen. De två prekursorlumenen förbereds med prekursorer, och de två prekursorsprutorna placeras i en hållare för dubbla sprutor, vilket säkerställer samtidig prekursorinjektion (Fig. 1). Denna koaxialkateterkonfiguration säkerställer att prekursorerna inte blandas innan de kommer in i blodomloppet, vilket förhindrar igensättning av katetern.

Kanin njuremboliseringsmodell

Denna studie utfördes med institutionell djurvårds- och användningskommittés godkännande i en oberoende Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care Internationellt ackrediterat forskningslaboratorium i enlighet med alla bestämmelser som styr vård och användning av försöksdjur. Det kroniska vaskulära svaret kan endast bedömas i ett helkroppssystem, och modellen för njurartärembolisering av kanin är en etablerad modell som emulerar hypervaskulär tumörembolisering (2). Tjugofyra vita kaniner från Nya Zeeland genomgick en unilateral njurembolisprocedur på dag 0. Studiestorleken valdes för att balansera ansvarsfull djuranvändning med adekvat bedömning av säkerhet och effekt in vivo. Under proceduren övervakades och dokumenterades vitala tecken (elektrokardiogram, hjärtfrekvens, andningsfrekvens, syremättnad och temperatur) med jämna mellanrum. Målartärerna nås via höger gemensamma lårbensartär och systemiskt heparin (1,000 IE, intravenöst) administrerades. Med hjälp av fluoroskopisk ledning och genom ett angiografiskt införingsskydd fördes en guidekateter (5F ConcierGE Judkins Right Guide Catheter; Merit Medical, South Jordan, Utah) in i huvudnjurartären, följt av införandet av mikrokatetern (Renegade HIL-FLO 2.8) F × 135 cm; Boston Scientific, Marlborough, Massachusetts) som ska användas för embolisk leverans. Djur randomiserades till vilken enskild njure emboliserats (vänster eller höger) och embolisering med antingen HES(Embrace Hydrogel Embolic System) or microspheres. Microspheres（40-μm Embozene Microspheres; Varian, Palo Alto, California)from the manufacturer were supplied as 2 mL of micro-spheres in approximately 5 mL of transport solution. Before delivery,5 mL of non-ionic contrast solution was added to the microsphere syringe and the suspension was agitated until homogenous, resulting in a final concentration of 2-mL beads in approximately 10 mL transport solution (50%contrast agent by volume). Embolization in all treated kid-neys was performed until complete stasis. The angiograms of the treatment site were performed before, during, and after the embolization procedures. Embolization time and amount of embolic required to obtain stasis for each treatment were noted. All procedures were performed by an interventionalist with >8 års erfarenhet.

Djuren tillvaratogs och kliniska observationer utfördes minst en gång dagligen under de första 14 postoperativa dagarna och minst en gång per kalendervecka därefter under dagen för obduktion. Poäng för kroppsvikt/kroppstillstånd samlades in före operation, inom 14 dagar efter operation, månadsvis därefter och på dagen för obduktion. Blodkemiprover för hematologi, koagulation och serumkemi togs vid 0, 14, 30, 60 och 90 dagar och före obduktion.

Figur 1. Samtidig injektion av både Embrace HES(Embrace Hydrogel Embolic System) pre-cursors is achieved using a coaxial delivery system: standard high-flow microcatheter (>0.027-tum ID) med Instylla 1.7-F innerkateter, ID=innerdiameter.

Överlevnadstidpunkter på 2 (n =4 HES, 2 mikrosfärer), 12 (4 HES, 2 mikrosfärer), 17,5 (2 HES, 2 mikrosfärer) och 26 (4 HES, 2 mikrosfärer) veckor valdes ut för att fokusera på sub - Akut, subkronisk och kronisk säkerhet och effekt av HES(Embrace Hydrogel Embolic System) compared with the control microspheres (Fig 2). Before necropsy, all animals underwent a repeat renal angiography, which was compared with the renal angiogram after embolization from day 0 and assessed for any vascular recanalization. Recanalization was defined as perfusion in a previously embolized arterial vasculature. This was followed by a comprehensive necropsy, including the examination of all external surfaces and orifices and the cranial, thoracic, and abdominal cavities and contents by a veterinary pathologist. The macroscopic observations noted at necropsy were correlated with the microscopic observations of collected tissues. All animals underwent gross examination of tissue and organ weights along with tissue collection/histological examination of the treated kidneys. The veterinary pathologist, with >10 års erfarenhet, bedömde även närvaron eller frånvaron av livskraftig njurvävnad i HES(Embrace Hydrogel Embolic System)och mikrosfärbehandlade njurhistologisektioner och djupet av embolisk penetration i HES(Embrace Hydrogel Embolic System)och mikrosfärbehandlade njurar. Hydrogel i histologiska sektioner visualiserades genom färgning av objektglas med hematoxylin och eosin, perjodsyra-Schiff och Lugoljod med snabb grön motfärgning.

Figur 2. Studieflödesdiagram.

Statistisk

Mann-Whitneys rangsummetest användes för att jämföra den tid som krävs för embolisk leverans. Fisher exakta test användes för att jämföra förekomsten av rekanalisering före obduktion och livskraftiga vävnadsfynd på patologi mellan grupperna. Student t-test utfördes med hjälp av Microsoft Excel 2012 (Microsoft Corporation, Redmond, Washington) för att jämföra HES(Embrace Hydrogel Embolic System) and microsphere-embolized kidney weights at each necropsy timepoint. GraphPad Prism version 6(GraphPad Software, San Diego, California) was used for all other tests. A P value >,05 ansågs statistiskt insignifikant.

RESULTAT

Totalt 24 kaniner genomgick en emboliseringsprocedur, varav 22 överlevde till den planerade tidpunkten och användes för analys. Två djur utvecklade bakbensförlamning sekundärt till komplikationer vid baslinjeinterventionstillgång och avlivades vid den tidpunkten. Både HES(Embrace Hydrogel Embolic System)och mikrosfärer levererades framgångsrikt till alla riktade njurar (100 procent) med stas per angiografisk bedömning och inga angiografiska bevis på icke-målemboli. Stasis uppnåddes med 2,3 mL ± 1,7 och 1,1 mL ± 0,4 av HES(Embrace Hydrogel Embolic System)och mikrosfärsuspension levererad i procedurer som tog 3,1 minuter ±2.0 respektive 2.9 minuter plus 1.8 (P=.826), respektive

Inga signifikanta skillnader i hematologiska och kemiska parametrar noterades mellan HES(Embrace Hydrogel Embolic System)och mikrosfärgrupper. Behandlingarna med HES(Embrace Hydrogel Embolic System)och mikrosfärer hade ett jämförbart nefrotoxiskt svar, utan skillnader i ureakväve- och kreatininvärden över tiden. Endast mindre fluktuationer i kliniska laboratorieparametrar inklusive protrombintid och aktiverad partiell tromboplastintid observerades, utan skillnader mellan grupperna. Viktökning och kroppskondition skilde sig inte mellan HES(Embrace Hydrogel Embolic System)och mikrosfärgrupper.

Figur 3. Representativa njurangiogram dagarna 0 och 26 veckor visade rekanalisering, njurartärflöde och njurperfusion i en mikrosfär-emboliserad kanin, utan synlighet eller rekanalisering av njurartären eller njuren hos en kanin emboliserad med HES .

Njurangiogram utförda omedelbart före obduktion fann blodflöde i njurartären i {{0}}/14(0 procent) av HES(Embrace Hydrogel Embolic System)-emboliserade njurar och i 3/8 (38 procent ) av mikrosfär-emboliserade njurar (P =.036). Mikrosfär-emboliserad njurrekanalisering observerades i l njure vid 12 veckor och i 2 njurar vid 26 veckor (fig 3). Makroskopiska observationer noterade vid obduktion och de korrelativa mikroskopiska observationerna överensstämde med förväntad njurnekros på grund av vaskulär obstruktion av både HES(Embrace Hydrogel Embolic System)och mikrosfärer. Alla andra utvärderade vävnader var makroskopiskt normala. Embolisering utan mål observerades inte hos några djur.

De mikrosfär-emboliserade njurarnas medelvikter var högre än de för HES(Embrace Hydrogel Embolic System)-emboliserade njurar vid 12 (4,7g±0.1 vs3.2g±0.2, P{{10}}.{{20}} 17). ± SEM, som visas i figur 4. Vid 26 veckor hade de mikrosfär-emboliserade njurarna 93 procent mer massa jämfört med HES(Embrace Hydrogel Embolic System)-emboliserade njurar. Mindre skillnader i vikten av andra organ låg inom den förväntade variationen av djurmodellen, och inga specifika trender identifierades.

Figur 4. Genomsnittlig vikt av mikrosfärer och HES-emboliserade njurar vid 12, 17,5 och 26 veckor. SEM=standardfel för medelvärdet.

Histologiska snitt från de emboliserade njurarna uppvisade en viss nivå av livskraftig njurvävnad hos 5/8 (63 procent) behandlade med mikrosfärer och 2/14 (14 procent) behandlade med HES(Embrace Hydrogel Embolic System)(P=.052). Alla mikrosfär-emboliserade njurar med rekanalisering hade livsduglig vävnad i histologiska snitt. Ytterligare utvärdering av de hematoxylin- och eosinfärgade histologiglasen i 2-veckorsgruppen fann HES(Embrace Hydrogel Embolic System)närvarande i kärlen ner till 10 um (fig 5). Däremot hittades inte mikrosfärer i kärlen hos<40 um="" diameter="" in="" control="" animals.="" in="" histological="" sections,="">(Embrace Hydrogel Embolic System)noterades att genomgå gradvis absorption, med ett trasigt, genomskinligt till svagt basofilt utseende noterat vid 26 veckor. På HES(Embrace Hydrogel Embolic System)absorption, återkanaliserades inte kärlen utan förblev tilltäppta med fibros.

Figur 5. Histologisektion av HES(Embrace Hydrogel Embolic System)-behandlad njure 2 veckor efter implantation.Hematoxylin- och eosinfärgning (a), periodic acid-Schiff-färgning (b) och Lugoljod med snabb grön motfärgning (c). Differentiell färgning av HES(Embrace Hydrogel Embolic System)representeras inom de kortikala artärerna av "*", afferenta glomerulära arterioler av "pilar" och glomerulära kapillärtofsar av "G." HES(Embrace Hydrogel Embolic System)emboli fyllde väsentligen den renala vaskulära bädden från njurartären till den fina distala vaskulaturen.

DISKUSSION

En begränsning som är gemensam för alla solida embolier är att den vaskulära ocklusionen sker proximalt till måltumörens kärl(3). Även med fullständig angiografisk stas av matningsartären förblir de intratumorala kärlen öppna och perfunderas på mikrovaskulär nivå(4). Därför levereras terapeutiska nyttolaster på läkemedelsavgivande emboli ofta till normal vävnad utanför måltumören, med randomiserade studier som inte visar någon signifikant förbättring av onkologiska resultat jämfört med icke-läkemedelsladdade mikrosfärer(5,6) med större lever- och gallskada(7 ,8). Dessutom är kärlrekanalisering efter transarteriell embolisering en vanlig företeelse, med I studie fann inga förändringar i det emboliserade leverartärträdet hos 83 procent av patienterna trots ett genomsnitt på 6 emboliseringar under 4 år (9). Den fortsatta perfusionen av en ischemisk tumör efter ofullständig embolisering kan uppreglera hypoxiinducerbar faktor -1 u och vaskulär endotelial tillväxtfaktor, vilket möjliggör tumörprogression (10.11). Därför kan en emboli som djupt penetrerar och omfattande ockluderar tumörkärl utan rekanalisering minska uttrycket av vasogena hormoner, vilket potentiellt kan minska hastigheten för tumörprogression.

För närvarande tillgängliga flytande emboliker är inte djupt penetrerande, vattenbaserade, absorberbara eller godkända för permanent implantation eller perifer användning i USA. N-butylcyanoakrylat (TRUFILL; Johnson & Johnson, New Bruns-wick, New Jersey) är en fririnnande vätska som exotermiskt polymeriserar vid kontakt med kroppsvätskor. På grund av den snabba polymerisationen är inträngningsdjupet begränsat och kräver anpassad blandning med Lipiodol (Guerbet LLC, Princeton, New Jersey), en oljebaserad radio-opak kontrast före användning. Förlossningskontroll är också svårt och kateterinfångning är ett verkligt problem(12). En annan kommersiellt tillgänglig flytande emboli består av eten-vinylalkoholsampolymer och tantalpulver i dimetylsulfoxid (DMSO) lösningsmedel (Onyx; Medtronic, Minneapolis, Minnesota). Injicerad som en viskös polymersuspension stelnar DMSO-diffusion den injicerade emboliken i kärlet. DMSO-kompatibla katetrar krävs på grund av lösningsmedelsinkompatibilitet med vissa kommersiellt tillgängliga mikrokatetrar. Den långsamma injektion som krävs för att förhindra vasospasm och DMSO-spolning av vaskulär toxicitet tillsammans med materialets viskositet begränsar det emboliska penetrationsdjupet (12).

Medan flytande emboli som för närvarande används i perifera applikationer är begränsade, finns det potential för en vätskeemboli att vara effektiv i hypervaskulära tumörapplikationer. I denna studie, HES(Embrace Hydrogel Embolic System)var jämförbar med mikrosfärer i säkerhet, med jämförbara appliceringstider och förbättrad emboliseringshållbarhet. Den koaxiala kateterns lumen förhindrade kateterocklusion och den icke-vidhäftande naturen hos hydrogelemboliken förhindrade att katetern täpptes till av emboliken eller kateterinfångningen. Både HES(Embrace Hydrogel Embolic System)och mikrosfärer uppvisade liknande säkerhet i denna modell, med djur från båda grupperna som hade normala kroppsförhållanden och liknande viktökning under hela studien, liknande hematologiska och kemiska parametrar och organvikter (förutom de behandlade njurarna).

Även om säkerheten mellan grupperna var likvärdig, fanns det anmärkningsvärda skillnader i responsen från de behandlade kids-neys mellan de två utvärderade emboliska. Njurar emboliserade med HES(Embrace Hydrogel Embolic System)uppvisade ingen rekanalisering, större organkrympning och mindre livskraftig vävnad än de mikrosfäremboliserade njurarna. Dessa data tyder på att läget för HES(Embrace Hydrogel Embolic System)embolisering (fullständig kärlfyllning med kapillärnivåpenetrering) är fundamentalt annorlunda än den för mikrosfärembolisering (ofullständig kärlfyllning och begränsat penetrationsdjup) (Fig 6). Detta resulterar i en mer komplett och ihållande flödesstas med HES(Embrace Hydrogel Embolic System). Dessutom tyder frånvaron av kärlrekanalisering under 6 månader på permanent ocklusion trots eventuell HES-absorption.

Begränsningarna i denna studie inkluderar begränsad provstorlek, en säkerhetsbedömning hos djur snarare än människor och anatomiska skillnader mellan kaninjurar och hypervaskulära tumörer. Även om säkerhetsbedömning hos djur har begränsningar, tillåter den överdrivna doser. HES(Embrace Hydrogel Embolic System)randomiserade djur i denna studie fick över 13 gånger den förväntade humana HES(Embrace Hydrogel Embolic System)dos, vilket gör säkerhetsfynden mer relevanta. Dessutom, även om kaninnjurar är en ofullständig modell för hypervaskulära tumörer såsom hepatocellulärt karcinom, tillhandahåller de en mycket förgrenad och vaskulariserad parenkymvävnad. Denna modell kan studeras noggrant och på ett kontrollerat sätt för jämförelse av en undersökningsapparat med en etablerad behandling. En ytterligare begränsning var användningen av endast I-kontrollmaterial （40-μm mikrosfärer）. Andra flytande emboliska produkter inkluderades inte eftersom de inte används rutinmässigt i hypervaskulära tumörer. HES uppvisade ett effektivt och permanent blodflödesstopp i denna studie, vilket tyder på potentiell effekt för användning i hypervaskulära tumörer såsom hepatocellulärt karcinom. Effektiv, djup, fullständig och varaktig vaskulär stas efter embolisering kan leda till effektivare tumörsvar och potentiellt förbättrade lokala tumörprogressionsresultat. Eftersom HES är vattenbaserat. det finns ett stort intresse för potentialen för läkemedelsleverans. Arbete inom detta område pågår och kommer att stå i fokus för framtida publikationer.

Sammanfattningsvis, både HES(Embrace Hydrogel Embolic System)och mikrosfärer emboliserade på ett säkert sätt riktade strukturer i denna studie. Men den djupa, distala HES(Embrace Hydrogel Embolic System)vaskulär penetration antyder en annan emboliseringsmekanism än mikrosfärer, vilket resulterar i förbättrade resultat med mindre rekanalisering, mer målvävnadskrympning och minskade mängder livsduglig vävnad. Kliniska studier krävs för att avgöra om HES(Embrace Hydrogel Embolic System)mekanismen för embolisering resulterar i förbättrade resultat hos patienter med hepatocellulärt karcinom.

REFERENSER

1. Gangui S, Weintraub J, DiBartholomeo T, LareauR, Clesson H, Bean R. En ny vattenhaltig flytande hydrogelemboli för perifera vaskulära tillämpningar. J Vasc Interv Radiol 2019; 30.S170.

2.Kwak BK Shim HJ, Han SM Park ES. Kitinbaserade emboliska material i njurartären hos kanin; patologisk utvärdering av ett absorberbart partikelformigt medel.Radiology 2005; 236;151-158.

3. Devcic Z, Toskich BB. Embolisk lokoregional terapi för behandling av hepatocellulärt karcinom: En allmän undersökning av emboliseringsmedel, egenskaper, data och tillämpningar. Endovascular Today 2020;19:54-59.

4. Johnson CG.Shamu VK, Lew EB, et al. Förändringar av mikrovaskulär perfusion efter transarteriell hepatisk tumöremboli. J Vasc Interv Radiol 2016;27:133-141.e3.

5. Mdoari K. Pomoni M.Kelekis A et al. Prospektiv randomiserad jämförelse av kemoembolisering med doxorubicin-eluerande pärlor och intetsägande embolisering med BeadBlock för hepatocellulärt karcinom.Cardovasc Intervent Radiol 2010;33:541-551.

6. Brown KT, Do RK Gonen M, et al. Randomiserad tri av leverartärembolisering för hepatocellulärt karcinom med hjälp av doxorubicin-eluerande mikrosfärer jämfört med embolisering med enbart mikrosfärer.J Cin Oncol 2016;34:2046-2053.

7. Joskin JL de Bocre T, Aupein A et al. Predisponerande faktorer för febernkros efter transkateter arteriell kemoembolisering i levermetastaser från neuroendokrina tumörer. Cardiovasc Intervent Radiol 2015;38:372-380.

8. Mornler A. Guu B. Duran R. et al. Lever- och biögonskador efter transarteriell chemmponering av hepatocellulärt karcinom; jämförelse mellan deep-Altina-huvuden och Fniornl emulsion Fur Badol 2017:27 1431-1439.

9. Erirjeri JP, Salhab HM, Covey AM, Getrajdman Gl, Brown KT. Arteriell öppenhet efter upprepad hepatisk artär intetsägande partikelembolisering. J Vasc Interv Radiol 2010:21:522-526.

10. Yana W Liz. Cin R. et a. WYIpromoes endo the lalcek beror på tumörangiogenes i hepatocellulärt karcinom genom att transkriptionellt aktivera VEGFA. Front Oncol 2019; 9:1187.

11. Nahm JH, Rhee H, Kim H, et a. ökat uttryck av stamnessmarkörer och förändrat tumörstroma i hepatocellulärt karcinom under TACE-inducerad hypoxi: en biopsi- och resektionsmatchad studie.Ono0-mål 2017; 8:99359-9e371

12. Hu J, Abadawi H, Chong BW, et al. Framsteg inom biomaterial och teknik för vaskulär embolisering. Adv Mater 2019; 31:e1901071.