Endothelial Glycocalyx som mål för ischemi och reperfusionsskada vid njurtransplantation – vart har vi tagit vägen så långt?
Mar 20, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com
Anila Duni1, Vassilios Liakopoulos2, Vasileios Koutlas3, Charalampos Pappas1, Michalis Mitsis3 och Evangelia Dounousi1,*
Abstrakt:
Skadan av endotelglykokalyxen till följd av ischemi och/eller reperfusionsskada (IRI) efternjuretransplantationhar hamnat i forskningens rampljus på grund av potentiella samband med fördröjd graftfunktion, akut avstötning samt långvarig allograftdysfunktion. Nedbrytningen av endotelglykokalyxen inducerad av IRI är den avgörande händelsen som utsätter de blottade endotelcellerna för ytterligare inflammatorisk och oxidativ skada. Syftet med vår granskning är att presentera nu tillgängliga data angkomplexkopplingar mellan utsöndringen av glykokalyxkomponenterna, som syndekan-1, hyaluronan, heparansulfat och CD44, med aktiveringen av invecklade immunsystemsvar, inklusive tollliknande receptorer, cytokiner och pro-inflammatoriska transkriptionsfaktorer. Bevis på skyddssätt för den endoteliala glykokalyxen och därefter upprätthållande av endotelpermeabiliteten såväl som nya nefroprotektiva molekyler såsom sfingosin-1 fosfat (S1P) visas också. Även om framsteg inom teknik gör visualisering och analys av endotelglykokalyxen möjlig, är för närvarande tillgängliga bevis mestadels experimentella. Pågående framsteg med att förstå den komplexa påverkan av IRI på endotelglykokalyxen öppnar upp en ny era av forskning inom områdetorgantransplantationoch kliniska studier är av yttersta vikt för framtiden.
Nyckelord: njuretransplantation; endotelial glykokalyx; ischemi och/eller reperfusionsskada; inflammation; immunsvar
Cistanche tubulosa förebygger njursjukdom, klicka här för att få provet
1. Introduktion
Njuretransplantation, den föredragna behandlingen för slutstadietnjuresjukdom, är associerad med anmärkningsvärda förbättringar i patienternas prognos, inklusive överlevnad, kardiovaskulära resultat och livskvalitet, jämfört med dialys [1,2]. Trots hållbara förbättringstrender för långsiktig överlevnad av njurallotransplantat, frekvensen av kronisk transplantatförlust efter det första året eftertransplantationfortfarande betydande [3,4]. Bortsett från immunologiska bovar inklusive missmatchning och sensibilisering av humant leukocytantigen (HLA), typen av njurdonator, långvarig immunsuppression, såväl som komorbiditeter som arteriell hypertoni och dyslipidemi, tyder stora studier på att perioperativa faktorer är inblandade i den ökade risken för långvarig allograftsvikt [5–11]. Ischemi och/eller reperfusionsskada (IRI) i njuretransplantationligger i framkant som en kritisk riskfaktor förknippad inte bara med tidiga komplikationer såsom fördröjd graftfunktion vid post-ischemisk akut tubulär nekros utan även med akut avstötning och långvarig allograftdysfunktion [12]. IRI, åtminstone till viss del, är ett oundvikligt fenomen som inträffar under njurtransplantation. Även om termen i dess kärna betecknar en störning av blodkarlen, finns det ändå en mängd sammanflätade patofysiologiska vägar som ligger bakom de komplexa patologiska och kliniska implikationerna av denna enhet [13-15].
Det finns riklig information tillgänglig i litteraturen angåendenjureIRI, inklusive ett flertal experimentella och kliniska studier som försöker belysa de invecklade mekanismerna som är involverade i dess patogenes såväl som dess huvudmål, det vaskulära endotelet och tubulära njurepitelceller. Bland annat har den negativt laddade kolhydratrika gelliknande strukturen känd som endotelglykokalyxen, som ligger i gränsytan mellan blodet och endotelet, hamnat i rampljuset för omfattande forskning, på grund av dess grundläggande roll i upprätthållandet av endotelial homeostas. . Glycocalyx ska inte betraktas som en ren blandning av proteoglykaner, glykoproteiner och glykolipider. Det spelar en central modulerande roll i endotelfunktionen, inte bara på grund av dess biomekaniska egenskaper som reglerar skjuvspänningstransduktion till endotelet utan också på grund av dess sammansättning, som inkluderar proteiner involverade i cellvidhäftning och migration, tillväxtfaktorer, kemokiner, mediatorer av oxidativ stress och koagulationsfaktorer [16].
2. Mål och metoder
Syftet med vår granskning är att presentera de för närvarande tillgängliga data om komplexa kopplingar mellan utsöndringen av glykokalyxkomponenterna, som syndekan-1, hyaluronan, heparansulfat och CD44 med aktivering av invecklade immunsystemsvar, inklusive toll- som receptorer, cytokiner och pro-inflammatoriska transkriptionsfaktorer. Bevis på skyddssätt för den endoteliala glykokalyxen och därefter upprätthållande av endotelial permeabilitet såväl som nya nefroprotektiva molekyler såsom sfingosin-1fosfat (S1P) visas också. Därför sökte vi i de elektroniska databaserna inklusive PubMed, Medline och Cochrane efter alla publikationer om solida organtransplantationellernjure/njurtransplantation, och ischemi och reperfusionsskada och akutnjureskada och endotelial glycocalyx, syndekan, hyaluronan, heparansulfat, CD44, fram till november 2020. Vi inkluderade både experimentella och ursprungliga kliniska studier. Dessutom handsökte vi referenserna för alla relevanta studier och granskade artiklar för ytterligare publicering.
3. IRI i ett ögonkast
Ischemi och reperfusionsskada representerar en oföränderlig och stor utmaning under den perioperativa perioden injuretransplantation. Tidsvägen för de händelser som bestämmer omfattningen av IRI i denna miljö, från hjärndöd och associerad hyperaktivitet i sympatiska nervsystemet, till varm ischemi efter fastklämning av njurkärlen och kall ischemi efter transplantatkylning fram till implantation av transplantat och reperfusion, har en gemensam nämnare som definieras av minskad syre- och näringstillförsel till njurvävnaden [13]. Den efterföljande övergången till anaerob glykolys klarar inte av att möta njurcellernas energibehov, vilket leder till läckage av lysosomenzymer på grund av störningar av det lysosomala membranet, hämning av Na plus /K plus /ATPas-aktiviteten och kalciumöverbelastning i cytoplasman [ 14,17–19]. Paradoxalt nog antänder själva reperfusionsprocessen i denna ischemiska miljö genereringen av reaktiva syrearter (ROS) och aktiveringen av intracellulära kalciumberoende proteolytiska enzymer, vilket vidmakthåller ytterligare skada [20,21]. Det förenklade tillvägagångssättet som skildras ovan är en universell process som är gemensam för alla celler som exponeras för en ischemisk miljö; det innebär dock deltagande och integration av flera distinkta cellulära och molekylära vägar, inklusive celldödsprogram såsom autofagi, nekroptos och apoptos, aktivering av den pro-inflammatoriska kaskaden, endoteldysfunktion som manifesterar sig som ett förstärkt uttryck av vasoaktiva och vaskulära adhesionsmolekyler och förstärkning av den oxidativa stressen [22–28].
Det medfödda immunsystemet och i specifik aktivering av toll-like receptor (TLR)-4 på vita blodkroppar samt på endotel- och njurtubulära celler spelar en nyckelroll i IRI, vilket leder till en kaskad av ökat uttryck av pro-inflammatoriska transkriptionsfaktorer , NF-kB och aktivatorprotein 1. Uppreglering av adhesionsmolekyler, inklusive intracellulär celladhesionsmolekyl (ICAM-1), vaskulär celladhesionsmolekyl VCAM-1 och E-selektin, som underlättar leukocytmigrering och infiltration , ytterligare förstärka det inflammatoriska svaret och aktiveringen av immunsystemet [15,29-31]. Aktivering av TLR-4 har visat sig främja frisättningen av stora pro-inflammatoriska cytokiner som interleukin (IL)-6, IL-1, tumörnekrosfaktor (TNF) och kemotaktiska mediatorer såsom makrofaginflammatoriskt protein-2 (MIP-2) och monocytkemoattraherande protein-1 (MCP-1) [32]. Dessutom finns det en interaktion mellan TRL-signalering och komplementsystemet i IRI med mitogenaktiverade proteinkinaser (MAPK) som fungerar som länkkedjorna mellan de två systemen [15,33]. Vidare, efter igenkänning av cellulärt skräp som frigörs vid cellskada, de så kallade riskassocierade molekylmönstren (DAMPs), aktiverar TLR:er inte bara det inflammatoriska svaret som avbildas ovan, utan inducerar de dendritiska cellerna att utföra sin antigenpresenterande roll för B- och T-lymfocyterna i det adaptiva immunsystemet [34]. I IRI-miljön känner njur-TLR-4 igen bland andra endogena ligander, molekyler av den extracellulära matrisen och glykokalyxen såsom biglykan, hyaluronan och heparansulfat [35–37].
Reaktiva syrearter är centrala komponenter i patogenesen av IRI. Ischemisk avreglering av mitokondriell funktion orsakar troligen ett utbrott av ROS-frisättning på grund av aktivering av xantinoxidas och nikotinamidadenindinukleotidfosfat (NADPH)-oxidas efter reperfusion och återinstallation av korrekt vävnadssyresättning. En obalans mellan bildning av ROS och reaktiva kvävearter (RNS) och det endogena antioxidantsystemets svar uppstår, vilket resulterar i oxidativ skada och ytterligare aktivering av inflammation samt pro-apoptotisk mediatoruttryck, vilket vidmakthåller en ond cirkel [28,38–41] . Intracellulära metaboliska biprodukter ackumulerade under ischemifasen, såsom succinat, har visat sig ytterligare störa mitokondriell elektrontransport och inducera superoxidgenerering [42].
Hypoxi-inducerbara faktorer (HIF), HIF-1 och HIF-2, är transkriptionsfaktorer som har fått mycket uppmärksamhet på grund av deras potentiellt fördelaktiga roll i IRI [15,43]. Von Hippel-Lindau och prolylhydroxylasdomänproteiner (PHD) är associerade med HIF-nedbrytning under normoxia [43]. Å andra sidan stabiliseras HIF av hypoxi, vilket reglerar vävnadsanpassning till sådana tillstånd genom transkription av målgener, inklusive de som är associerade med glykolys, produktion av angiogena faktorer som VEGF och erytropoietinproduktion [43]. Det bör noteras att HIF-1 uppreglerar TLR4-uttryck i makrofager som svar på hypoxisk stress medan ROS medierar HIF-1-reglering genom distinkta vägar, inklusive hämning av propylhydroxylaser, posttranslationell modifiering av HIF{{11 }}ett protein genom nitroseringsprocessen, såväl som indirekt genom involvering av miR-21, miR-210 och inflammatoriska mediatorer [44,45].
Ett huvudmål för IRI och de associerade patogena processerna är vaskulär endotelial dysfunktion, som manifesterar sig som svullnad av endotelceller, nedbrytning av endotelcytoskelettet, förlust av endotelskiktets integritet såväl som glykokalyxnedbrytning, vilket kommer att utarbetas i detalj [46,47]. Den kulminerande händelsen är endotel-till mesenkymal övergång (EndMT), under vilken endotelcellerna uppvisar en fenotyp som liknar mesenkymala celler, visad genom en ökad benägenhet för ökad extracellulär matrisproduktion och migrerande egenskaper [48,49].
4. En översikt av den endoteliala Glycocalyx
Endotelglykokalyxens ryggrad består av proteoglykaner tillsammans med deras polysackaridkedjor av glykosaminoglykaner (GAG) samt glykoproteiner och glykolipider [16,50]. De viktigaste GAG-beståndsdelarna är heparansulfat (HS) och kondroitinsulfat (HS) som är fästa till proteoglykaner medan hyaluronsyra (HA) binder direkt till CD44, ett transmembranglykoprotein. Familjen syndekaner (inklusive syndekan-1, syndekan-2, syndekan-3 och syndekan-4) representerar proteoglykaner i en enkel transmembrandomän medan glypican-1 är en extracellulär glykosylfosfatidylinositol (GPI)-förankrat HS-glykoprotein [51]. Dessutom är perlekan och biglykan lösliga former av proteoglykaner som finns i glykokalyxmatrisen utan att vara fästa vid endotelcellmembranet. Det har visats att glykokalyxens tjocklek och sammansättning skiljer sig mellan olika organ, vaskulära anatomiska platser och även inom fenestrerade kontra icke-fenestrerade kapillärbäddar, vilket i sin tur kan bestämma heterogena glykokalyxegenskaper respektive [16,52]. Vaskulär skjuvspänning och sfingosin-1-fosfat (S1P), en fosfolipid som deltar i signalvägar förmedlade av G-proteinkopplade receptorer verkar vara signifikanta determinanter och regulatorer av glykokalyxens struktur och funktion [53].
Dessutom anses glykoproteiner också vara väsentliga funktionella beståndsdelar i glykokalyxen, eftersom de bidrar till dess olika biologiska funktioner [51]. De huvudsakliga glykoproteinklasserna inkluderar endotelcelladhesionsmolekyler och komponenter i koagulations- och fibrinolyssystemet [51]. Följaktligen förmedlar E-selektin och P-selektin interaktionen mellan vita blodkroppar och endotelceller medan integriner förmedlar endotelinteraktion med komponenter i den extracellulära matrisen [54,55]. ICAM-1 och -2, såväl som VCAM-1, tillhör immunglobulinsuperfamiljen av transmembrana glykoproteiner som fungerar som ligander för integriner på vita blodkroppar och blodplättar, och därmed deltar i leukocythandel, inklusive rekrytering och extravasation till inflammerade platser [51,56]. Von Willebrand-faktorreceptorn eller på annat sätt glykoprotein Ib-IX-V-komplex och trombomodulin, en trombinkofaktor och naturligt antikoagulant, representerar bland annat membranbundna proteiner i endotelglykokalyxen med en reglerande roll i koagulation och fibrinolys.
Förutom cellmembranförankrade proteiner finns det ett överflöd av många molekyler från olika ursprung (t.ex. plasma, endotelceller, etc.) som finns i glykokalyx-mikromiljön. Dessa lösliga komponenter inkluderar enzymer som tillhör organismens försvarssystem mot ROS (superoxiddismutas), interleukiner, fibroblasttillväxtfaktor (FGF) och transformerande tillväxtfaktor b (TGFb), LDL-lipas och medlemmar av koagulationskaskaden såsom antitrombin III , och vävnadsvägsfaktorhämmare [51].
Att erkänna komplexiteten hos den endoteliala glykokalyxen gör det enkelt att förstå dess pleiotropa egenskaper som en omvandlare av vaskulära skjuvspänningskrafter in i endotelcellerna, en regulator av vaskulär permeabilitet, en modulator av inflammatoriska svar och oxidativ stress, såväl som en regulator av hemostas [51].
Experimentella data i litteraturen tyder på att endotelglykokalyxen är en betydande komponent i den glomerulära filtrationsbarriären [16]. Sålunda ger inte bara dess nät av negativt laddade GAG och sialinsyrarester av glykoproteiner både en laddnings- och storleksselektiv barriär, det har visats att de glomerulära endotelialfenestrae är fyllda med HA, vilket förhindrar albumin från att transversera den glomerulära kapillärväggen [52,57]. Endotelial deletion av hyaluronansyntas 2 (Has2) hos möss är associerad med mesangiolys, glomerulär kapillär sällsynthet, glomeruloskleros och albuminuri, fynd med direkta implikationer i flera sjukdomsmodeller, inklusive diabetisk nefropati [57].
På samma sätt verkar möss med brist på N-deacetylas-N-sulfotransferas (Ndst) enzym, som modulerar HS-strukturen, vara skyddade från glomerulär leukocytinflöde, i en experimentell modell av anti-glomerulär basalmembrannefrit [58].
Dessutom har det visat sig att HA, HS och glypican-1 krävs för endotelcellernas vasoaktiva respons på skjuvspänning och i synnerhet genom att överföra krafter till aktincytoskelettet såväl som genom endotelial kväveoxidsyntas ( eNOS) aktivering och generering av kväveoxid (NO) [53,59,60].
Det bör noteras att processen att studera den endoteliala glycocalyx ex vivo och in vitro är en utmanande uppgift på grund av dess bräcklighet i strukturen såväl som tekniska svårigheter vid beredningen av resultat. Cirkulerande markörer för den endoteliala glykokalyxen kan fungera som attraktiva alternativ, vilket sker med patologisk glykokalyxutsöndring i olika sjukdomsmodeller [16].
5. IRI- och Glycocalyx-skada vid njurtransplantation
Skadan av den endoteliala glykokalyxen och den relaterade endotelial dysfunktionen som en konsekvens av IRI, är gemensam för flera sjukdomsmodeller. Följaktligen kännetecknas både generaliserade ischemitillstånd som inträffar med hjärtstillestånd och olika typer av chock eller lokal organischemi som i samband med hjärtinfarkt och revaskulariseringsprocedurer, av direkta eller indirekta tecken på nedbrytning av endotelglykokalyx [61]. Likaså ischemisk akutnjureskada (AKI) och IRI vid njurtransplantation, som visar sig som fördröjd transplantatfunktion, delar gemensamma patofysiologiska egenskaper, varvid skada på glykokalyxen är en av dessa (Figur 1).
5.1. IRI-inducerad utsöndring av den renala endoteliala Glycocalyx
Nedbrytningen av glykokalyx inducerad av IRI är den avgörande händelsen som utsätter de blottade endotelcellerna för ytterligare inflammatorisk och oxidativ skada. Bevis tyder på att glykokalyxutsöndring är en vanlig företeelse och korrelerar med transplantatskada vid lever- och lungtransplantation [62–65]. Således ökar plasmasyndekan-1-nivån avsevärt följande reperfusion under ortotopisk levertransplantation och dessutom förutsäger den överlagring av post-transplantation AKI steg 2 eller 3 inom 48 timmar efter reperfusion [62]. Enligt nyare data installeras glykokalyxskadan i mänskliga levertransplantat så tidigt som under transplantatkonservering, vilket indikeras av förhöjd syndekan- 1-nivå i avloppsvatten från levertransplantat, vilket ytterligare korrelerade med effluentkoncentrationer av leverskadamarkörer samt med ökad risk för utveckling av tidig allograftdysfunktion [63].
På samma sätt har ökade koncentrationer av nedbrytningsprodukter för endotelglykokalyx, som syndekan-1, hyaluronan, heparansulfat och CD44 upptäckts i perfusatet från mänskliga och svinlungor som genomgår ex vivo lungperfusion, en ny teknik som syftar till att förbättra transplantat funktion vid lungtransplantation [64]. Minskade hyaluronannivåer i det perifera blodet hos lungdonatorer visades vara oberoende förknippade med oddsen för att lungorna skulle vara acceptabla för transplantation, medan höga nivåer av plasmasyndekan-1 hos både lungdonatorer och mottagare har associerats med primär graftdysfunktion [ 65]. Ett lungautotransplantationsexperiment på grisar avslöjade minskade lungvävnadsnivåer av syndekan-1 och heparansulfat tillsammans med ökade nivåer i plasmaproverna efter lungartärklumpning och efterföljande post-reperfusion, som dessutom åtföljdes av neutrofilaktivering och förstärkt uttryck av adhesionsmolekyler [66].
Aktivering av komplementkaskaden har varit direkt inblandad i njurvävnadsskadan vid IRI som orsakar endotelaktivering med ökat VCAM-1-uttryck och rekrytering av inflammatoriska celler [67–69]. I en modell av IRI inducerad i singelnjuremöss, farmakologisk C5-blockad resulterade i minskad renal endotelial glycocalyx-utsöndring, vilket manifesteras av bevarat uttryck av renal vaskulär HS och minskade cirkulerande syndekan--1- och hyaluronannivåer [69].
Injuretransplantation, mätning av syndekan-1 och heparansulfatkoncentrationer 5 minuter efter reperfusion av njurar från DCD visade ökade nivåer i den transplanterade njurvenen i jämförelse med den systemiska arteriella cirkulationen [70]. Anmärkningsvärt var att transplantatfunktionen den första dagen efter transplantationen var omvänt associerad med njurutflödet av syndekan -1 5 minuter efter reperfusion.
Glycocalyx-komponenter klyvs från endotelcellytan av en mängd olika matrisproteinaser, kända som "sheddaserna". Matrismetalloproteinaser (MMP) är en stor familj av proteolytiska endopeptidaser, som bryter ned kollagen och andra extracellulära matrisproteiner, och utövar således en mängd viktiga fysiologiska funktioner, från sårläkning till angiogenes [71]. Det finns en stor mängd bevis som implicerar MMP vid akutnjureskada och fibrotisknjuresjukdomsmodeller i både inhemska och transplanterade njurar [72-76]. Olika MMPs har identifierats som tidiga biomarkörer för svår AKI medan de å andra sidan föreslås främja renal tubulär regenerering efter AKI [73]. I en experimentell modell av IRI-associerad AKI inducerad i möss, ökade MMP- 2- och MMP-9-aktiviteter såväl som svårighetsgraden av AKI med ökande ischemivaraktighet. Dessutom, MMP -2 uttryck i de peritubulära kapillärerna i den yttre medulla, korrelerade med yttre medulla apoptos och nekros [73]. På liknande sätt har undersökning av perfusatet från mänskliga perfunderade njurar visat signifikant högre nivåer av MMP-2 och MMP-9 i perfusat från donatorer från Donation after Circulatory Deermination of Death (DCDD) jämfört med donatorer efter hjärndöd (DBD) ) [77]. Dessutom bör det noteras att nivåerna av MMP-2 och MMP-9 var ungefär det dubbla i DGF-njurar jämfört med icke-DGF-njurar [77]. Jämförbara resultat från lungperfusat under ex vivo humana lungperfusioner har visat en stark positiv korrelation mellan MMP-2-aktivitet och ökad syndekan-1 och hyaluronankoncentrat [65].
Ökad urin MMP-9-koncentration under den första postoperativa dagen efternjuretransplantation har visat sig korrelera inte bara med tubulär atrofi och fibros i njurbiopsier utförda 3 och 12 månader efter transplantation utan med tidig såväl som långvarig graftdysfunktion [78]. Dessutom uppvisar patienter med DGF, som är ett direkt kliniskt resultat av IRI, högre urinnivåer av vävnadshämmare av matrismetalloproteinas (TIMP)-1 och TIMP-2 [78].
Förutom nedbrytningen av den extracellulära matrisen, den endoteliala glykokalyxen och typ IV kollagenbasalmembranet i glomeruli, verkar MMP-9 också ha direkta pro-inflammatoriska egenskaper genom aktivering av IL-8 och endotelursprung epitelcellshärledd neutrofilaktiverande peptid (ENA) -78 [79].
Det bör noteras att MMP-medierad utsöndring av syndekaner har visat sig bidra till den endoteliala glykokalyxstörningen som sker i olika enheter, inklusive diabetes mellitus och andra pro-inflammatoriska tillstånd [80,81]. Dessutom har bilateral njur-IRI hos möss med syndekan--1-brist jämfört med möss av vildtyp associerats med ökat antal makrofager och myofibroblaster samt tubulär skada [82]. Dessutom stöder flera experimentella data att MMP-7 utsöndring av syndekan-1/CXCL1-komplex från olika cellytor stimulerar neutrofilaktivering och migration i olika vävnader [83].
GAG-kedjor av syndekan-1 fungerar som bindningsställen för en hepatocyttillväxtfaktor (HGF) och förmedlar HGF-interaktion med dess specifika receptor, mesenkymal-epitelial övergångsfaktor (c-Met). I sin tur har HGF-receptorn tillsammans med dess nedströmseffektorer, AKT och glykogensyntaskinas-3 (GSK-3) visat sig spela en återskyddande roll i AKI [81,84]. Farmakologisk hämning av utsöndring av syndekan-1 vid IRI aktiverar fosforylering av signalvägen c-Met/AKT/GSK-3, vilket ytterligare stöder syndekans viktiga roll-1 som en coreceptor för HGF att dämpa apoptos och inflammation i IRI [85]. Således dämpade administrering av GM6001, en sheddashämmare i möss med IRI-inducerad AKI, den stimulerande effekten av IRI på IL--6- och TNF-mRNA-nivåer samt hämmade syndekan-1-utsöndring och apoptos av proximal tubulär celler [85].
Med tanke på att reaktiva syrearter har en avgörande och gemensam position i patogenesen av flera modeller avnjuresjukdom skulle det vara enkelt att erkänna deras roll i sällsynthet och nedbrytning av den mikrovaskulära endoteliala glykokalyxen inducerad av IRI [86–88]. Sålunda tyder tillgängliga experimentella bevis på att ROS inte påverkar biosyntesen av glykokalyxkomponenterna, utan de orsakar direkt utsöndring av heparansulfat innehållande glykosaminoglykaner. Följaktligen var exponering av villkorligt immortaliserade mänskliga endotelceller för väteperoxid associerad med ökade nivåer av radioaktivt märkta glykosaminoglykanfraktioner i cellsupernatanten, vilket framgår av vätskekromatografi och immunfluorescenstekniker [87]. På liknande sätt har förstärkning av oxidativ stress associerats med stimulering av uttrycket och aktiviteten av MMP-2 och MMP-9, nedreglering av TIMP-1 och TIMP-3, och utsöndring av den extracellulära domänen av syndekan-1 från endotelcellytan [88].
Syndekanmolekyler och särskilt syndekan-1 har studerats omfattande i karcinogenes för deras pro-angiogena egenskaper medierade av modulering av VEGF-VEGFR-2-signalering [89]. Immunfluorescensfärgning och sam-immunoprecipitationsanalys av glomerulära kulturer visade att syndekan-1 samlokaliserar och interagerar med VEGFR-receptor (VEGFR)-2 i endotelceller in vivo och in vitro, och fungerar således som e VEGFR coreceptor [90]. Speciellt visade western blotting-analys av djurmodeller med hypoxiinducerad ischemisk AKI minskat syndekan-1-uttryck i de glomerulära endotelcellerna, vilket var associerat med aktivering av kaspas-3, medierad endotelcellsapoptos. Nedreglering av syndekan-1 i de ischemiska glomeruli förhindrade clathrin-medierad VEGF-beroende endocytos av VEGFR-2 och som en konsekvens VEGF-signalering, vilket ledde till endotelcelldysfunktion och apoptos [90]. VEGF-signalering som är väsentlig för att skydda den mikrovaskulära strukturen hosnjurarär nedreglerad i samband med renal IRI [91,92]. Nya bevis från en longitudinell studie av njurtransplanterade mottagare såväl som djurmodeller visade att ökade nivåer av lösligt fms-liknande tyrosinkinas 1 (sFlt-1), en naturlig cirkulerande antagonist av VEGF korrelerar med minskat peritubulärt kapillärområde efter IRI samt med högre risk för försenad transplantatfunktion och transplantatavstötning, försämrad transplantatfunktion och död [93].
Med tanke på syndekan-1-egenskapen för bindning av tillväxtfaktorer och cytokiner, skulle det vara enkelt att förstå aktuella bevis som kopplar samman ökad epitelialsyndekan-1 i njurallotransplantat med lägre interstitiell inflammation, proteinuri och serumkreatininnivåer också som förbättrad allotransplantatöverlevnad [83].
Ändå bör det noteras att de tillgängliga bevisen angående involveringen av glykokalyxkomponenterna i patogenesen av IRI avnjuretransplantation förblir kontroversiell och i allmänhet inte direkt. Sålunda indikerade färska data från njurprotokollbiopsier såväl som från en experimentell modell av njurtransplantation hos råttor injicerade med monoklonala råtta-anti-mussyndekan-1-antikroppar mycket lågt uttryck av syndekan-1 i det vaskulära endotelet. Följaktligen föreslår författarna att ökade nivåer av plasmasyndekan-1 efter transplantatskada bör tillskrivas uppreglering av tubulär syndekan-1 och dess partiella klyvning av sheddaser, såsom ADAM17 och MMP-9 [ 94]. Å andra sidan, Lu et al. detekterade syndekan-1-uttryck huvudsakligen i den renala kortikomedullära korsningen, som är den mest sårbara zonen för IRI-skada såväl som på både basolaterala och luminala sidan av njurtubulära celler, via den immunhistokemiska studien avnjurarfrån skenopererade och IRI-möss. Ändå påpekar författarna att trots avsaknaden av direkta bevis som kopplar syndekan-1 till den renala endotelstrukturen i sin studie, anses framtida undersökningar nödvändiga med tanke på de tekniska svårigheter vi för närvarande står inför för lämpliga glykokalyxstudier samt de viktiga skyddande roll för det endoteliala glykokalyxskiktet i IRI [85]. Att erkänna att cirkulerande erytrocyter tillfälligt kan penetrera den endoteliala glykokalyxen, vilket återspeglas som ett dynamiskt område av erytrocytkolonnens bredd kan tillåta oss att indirekt uppskatta glykokalyxdimensionerna. Följaktligen avslöjade Microscan sidoströms mörkfältsavbildning av den kortikala peritubulära mikrocirkulationen av humana njurtransplantat ett minskat dynamiskt område för erytrocytkolonnens bredd vid 5 minuter efter reperfusion i njurar från DCD jämfört med levande donatornjurar. Det skulle vara enkelt för oss att tolka detta faktum som en betydande förlust av glykokalyxskiktet tidigt i förloppet av njurischemi och reperfusion efter njurtransplantation [70].
5.2. En närmare inspektion av heparansulfat och hyaluronan
HS-delarna i endotelglykokalyxen föreslås ha en nyckelfunktion i hälsa och sjukdom, med tanke på deras potential för att binda en stor mängd proteiner, inklusive endotelial superoxiddismutas och xantinoxidas såväl som komponenter i komplementkaskaden [95–98 ].
Heparansulfat innehållande proteoglykaner från det renala endoteliala basalmembranet har visats binda L-selektin och monocyt kemoattraktant protein (MCP)-1 och inducera monocytadhesion injureassocierad IRI [99]. På liknande sätt har förstärkt MCP- 1-bindning till HS-proteoglykanerna som hör till basalmembranen i de renala peritubulära kapillärerna identifierats i njurtransplantatbiopsier omedelbart efter transplantation [99]. Pågående forskning kommer att avslöja om HS-delar av endotelglykokalyxen uppvisar liknande egenskaper. Likaså har brist i njurallotransplantatet av N-deacetylas-N-sulfotransferas-1 (Ndst1), ett HS-modifierande enzym som katalyserar sulfatkonjugering till kolhydrater, korrelerats med minskad akut avstötning, troligen genom att interferera med interaktionen mellan glykosaminoglykaner och kemokiner [100]. Både förstärkt och bristfällig sulfatering av heparingrupper i glykokalyxen hosnjuretransplantat har associerats med kronisk fibros och potentiellt inflammatorisk endoglykosidasheparanasnedbrytning av glykokalyxen [100,101].
Heparanas är enzymet som klyver den glykosidiska bindningen inom HS-enheterna bundna till glykokalyx-proteoglykaner såväl som de som hänför sig till de extracellulära matrisproteinerna [102]. Heparanasaktivitet regleras hårt av syndekan-1 och vice versa, HS och heparanas reglerar syndekans-1 utsöndring [103,104]. Heparanas anses spela en central pro-inflammatorisk och pro-fibrotisk roll i olika sjukdomsprocesser, inklusive AKI och proteinuricnjuresjukdomar, delvis som ett resultat av frisättningen av en rad tillväxtfaktorer och cytokiner som normalt är bundna till HS efter dess nedbrytning [105–107]. Således har heparanas en direkt roll i FGF-2-inducerad EMT av tubulära celler genom syndekan-1-medierad fibroblasttillväxtfaktor (FGF)-2-signalering [106]. Hos njurtransplanterade är signifikant förhöjda heparanasnivåer i urinen associerade med både proteinuri och transplantatdysfunktion [108]. Ökat uttryck av heparanas inte bara av det vaskulära endotelet utan genom att infiltrera CD4 plus och CD8 plus T-celler också har kopplats till akut cellulär avstötning i murina hjärtallotransplantat. Likaså har förhöjda plasmaheparansulfatnivåer detekterats hos mottagare av njurtransplanterade människor, innan diagnosen av njurallotransplantatavstötning fastställs genom biopsi, vilket stöder rollen av heparansulfat som en tidig markör för cellulär avstötning [109].
Immunfluorescensfärgning av njurvävnad från en musmodell där IRI inducerades genom bilateral fastklämning av njurartärer, visade tecken på heparanasuppreglering vid både glomerulära och tubulointerstitiala platser 72 timmar efter reperfusion [110]. Dessutom, i transgena möss som överuttrycker heparanas men inte i vildtypsmöss, inducerade IRI en signifikant uppreglering av markörer för EMT såsom alfa-slät muskelaktin (-SMA) och vimentin [110]. Behandling med en heparanashämmare av både vildtyp (WT) och heparanas-tystade tubulära njurceller som utsatts för hypoxi och reoxygenering, inducerade inte signifikanta förändringar i syndekan-1 uttryck. Ändå krävs ytterligare forskning för att fastställa en del av säkra och direkta bevis angående kopplingen mellan heparanas uppreglering i inställningen av IRI efternjuretransplantation, dess klyvningsprodukter och kliniska resultat [110].
Experimentella bevis tyder på att heparanas har en nyckelposition i processen för rekrytering och aktivering av makrofager som svar på IRI och specifikt M1 makrofagpolarisationsprofilen [111]. M1-makrofager uttrycker proinflammatoriska cytokiner såsom IL-1b, IL-6 och TNF- samt inducerar mekanismen för EMT i njurtubulära celler. Dessutom förstärker heparanas uttrycket av TLR i tubulära epitelceller, vaskulära endotelceller och i infiltrerande leukocyter under renal IRI, vilket skapar positiv pro-inflammatorisk feedback som så småningom leder till tubulär cellapoptos, immunaktivering, transplantatavstötning och så småningom kronisk allograft nefropati [111]. Inhibering av heparanas både in vivo och in vitro minskar M1-makrofagsvarsvägarna utan att påverka M2-makrofagerna eller uttrycket av M2-markörerna, såsom Arginase1 och makrofagmannosreceptorn (MR). M2-markörer är associerade med antiinflammatoriska och immunmodulerande svar samt främjande av vävnadsreparation. Detta skulle följaktligen översättas till förbättrade histologiska mönster och njurfunktion, vilket indikeras av experimentella bevis från möss som utsatts för IRI [111].
På liknande sätt inducerar IRI ett långvarigt överuttryck av heparanas i njurarna, efter den initiala förolämpningen, vilket är förenligt med etableringen av kronisk allograftnefropati injuretransplantation. Genuttrycksanalys och immunfluorescensfärgning avnjurevävnad från möss med unilateralt inducerad njur-IRI avslöjade förstärkt uttryck av heparanas i glomeruli och i de interstitiella cellerna även 8 veckor efter proceduren för unilateral njurartärklämning [112]. Detta var associerat med ökad kollagenackumulering, uppreglering av MMP-2 och MMP-9, ökat TNF- , IL-1b och IL-6 genuttryck också som högre hyres- och plasmanivåer av malondialdehyd, en lipidperoxidationsprodukt [112]. Å andra sidan upphävde administreringen av Roneparstat, en heparanashämmare, alla ovanstående effekter
Experimentella data visar att IRI injurarär associerad med minskat uttryck av endotelial NOS (eNOS) och samtidigt med ökad inducerbar NOS (iNOS) och endotelin-1 uttryck av njurendotelet och de inflammatoriska cellerna [113–116]. Det verkar finnas ett nära samband mellan mediatorerna av endoteldynamik, såsom endotelin-1 och kväveoxidsyntaser (NOS) med heparanas. Följaktligen verkar eNOS förhindra heparanasinduktion i en modell av proteinuricnjuresjukdom medan heparanashämning gör inducerbar NOS (iNOS) och endotelin-1 produktion av njurendotelet i IRI-miljön [113,114].
Som redan beskrivits tidigare är hyaluronan en allestädes närvarande glykosaminoglykan som inte bara hänför sig till den extracellulära matrisen utan även till den endoteliala glykokalyxen, även om den står för mindre än 20 procent av dess glykosaminoglykaninnehåll. Hyaluronan bidrar väsentligt till endotelglykokalyxens tjocklek och strukturbevarande. Den reglerar mekanisk signaltransduktion till endotelcellerna genom medförmedlad NO-produktion såväl som endotelpermeabiliteten för vita blodkroppar och blodplättar [117–119].
Djurmodeller av svår njur-IRI till en endanjure, vilket simulerar tillstånden för njurallotransplantattransplantation, indikerar sekventiell bifasisk induktion av hyaluronansyntas 1 och 2 i njurvävnaden, vilket manifesteras av en övergående ökning av hyaluronanavsättning med hög molekylvikt följt av en fördröjd ackumulering av hyaluronanprodukter av mindre storlek [120 ]. Hyaluronanfragment med låg molekylvikt verkar vara inblandade i den inflammatoriska kaskaden genom aktivering av tollliknande receptor-4 (TLR4) och -2 (TLR2) såväl som i uppkomsten av njurfibros [32,120]. Hyaluronanfragment med låg molekylvikt efter interaktion med CD44-hyaluronanreceptorn, orsakar förbättrad aktinfiberbildning i endotelcellerna och störningar av endotelbarriären, vilket kännetecknas av kapillär ballongbildning, mesangiolys och förlust av endotelial feneration [117,121,122].
Inaktivering av det hyaluronansyntetiserande enzymet hyaluronansyntas 2 i endotelceller hos möss ledde till mer än 50 procents förlust av glykokalyxstrukturen jämfört med kontrollmöss, vilket uppskattas av katjonisk ferritintäckning, även om resten av glykokalyxbeståndsdelarna inte påverkades [57] .
Interaktionen mellan hyaluronan och dess receptor CD44 har varit inblandad i patofysiologin för IRI med stimulering av makrofagrekrytering genom att inducera uttryck av monocyt kemoattraktant protein-1 (MCP-1) av njurens tubulära celler såväl som genom främja njurfibros via transformerande tillväxtfaktor (TGF)-vägen [122-124]. I råttmodeller av IRI observerades signifikant ektopisk uppreglering av hyaluronansyntas 2-uttryck av njurbarken tillsammans med ackumulering av kortikalt hyaluronan upp till tio gånger dess normala mängd [125].
Även om CD44 knappt uttrycks i njurvävnaden under normala förhållanden, uppregleras det markant och snabbt i de infiltrerande vita blodkropparna såväl som de kapillära endotelcellerna och njurtubulära epitelet vid postischemi.njurar[126–129]. Tillgängliga experimentella bevis indikerar att adhesion och migrering av neutrofiler i IRI-miljön förmedlas av interaktionen av membranbundna hyaluronandelar uttryckta av neutrofilerna med de novo uttryckt CD44 på njurendotelcellerna [126].
Det bör noteras att det finns ett kontinuerligt framträdande uttryck av CD44 av endotelcellerna i njurallotransplantat både under normala förhållanden och med akut avstötning, vilket annars inte är uppenbart hos naturliganjurar[130]. Bristen på hyaluronidaser, de enzymer som är ansvariga för hyaluronannedbrytning förvärrar njurskador i postischeminjure[131]. Farmakologisk hämning av hyaluronansyntes vid IRI är associerad med en markant minskning av innehållet av hyaluronan och CD44-uttryck i njurvävnaden, såväl som av det inflammatoriska infiltratet i den post-ischemiska njuren, vilket leder till förbättrad njurfunktion. [132]. På samma sätt resulterar CD44 frånvaro eller dess farmakologiska hämning i ett minskat inflöde av neutrofiler, försvagad njurskada och bevarad njurfunktion efter IRI [126].
Hyaluronan-delar i endotelglykokalyx binder också specifikt till Agiopoetin 1 genom en lektinliknande veck, en koppling som är en förutsättning för att Angiopoietin 1 binder till det glomerulära endotelet via dess Tie2-receptor [57]. Angiopoietin 1 är en angiogen faktor som utsöndras av en mängd celler, inklusive endotelceller, vaskulära glatta muskelceller och mesenkymala celler, som har antiinflammatoriska såväl som antiapoptotiska egenskaper. Efter IRI börjar det renala Angiopoetin1-uttrycket att öka efter 7 dagar och bibehålls i minst 14 dagar efter IRI, vilket tyder på dess roll i neo-angiogenesen av reparationsprocessen [133]. Experimentella modeller av renal IRI indikerar att Angiopoietin-1 främjar mobilisering och rekrytering av endotelceller injurar, vilket dämpar effekterna av IRI [134]. Dessutom minskade administrering av COMP-Ang1, en konstruerad variant av angiopoietin-1 i möss med renal IRI infiltrationen av neutrofiler och makrofager injurar, bevarad njurvävnadsperfusion och mikrovaskulär permeabilitet samt minskad interstitiell fibros [135].
5.3. Novel Insights: Sphingosine-1-Fosfatsignalering i IRI and the Endothelial Glycocalyx
Sfingosin 1-fosfat (S1P) är en sfingolipid med en uppsjö av fysiologiska roller, huvudsakligen medierad genom att interagera med dess fem subtyper av G-proteinkopplade receptorer (S1PR1-S1PR5), som är differentiellt fördelade i specifika vävnader [136]. S1P fungerar både som en intracellulär budbärare som reglerar processer såsom cellulär proliferation och apoptos, såväl som ett autokrint och parakrint medel. Den huvudsakliga bäraren av S1P i plasman är HDL-molekylen. I IRI-miljön frisätts S1P av en mängd olika celler, inklusive blodplättar, endotelceller och leukocyter där det modulerar endotelpermeabilitet och immuncellsinfiltration genom dess S1PR-signalvägar [15,136,137]. S1P i sig och S1P-agonister har visat sig spela en skyddande roll i olika IRI-modeller, inklusive myokard-, lung- och lever-IRI [138–140]. S1P utövar sina pleiotropa nefroprotektiva effekter injureIRI, genom reglering av endotelial hemodynamik, skydd av tubulära epitelceller från apoptos och framför allt immunmodulering [141–143]. Det har visats att uttrycket av S1PR i njurendotelceller toppar 3 timmar efter IRI [144]
I samband med ischemisk AKI uppvisade möss med deletion av endotelial S1P1R ökat uttryck av pro-inflammatoriska mediatorer såsom ICAM-1, MCP-1 och TNF-, nedsatt vaskulär permeabilitet, såväl som allvarligare mönster av renal tubulär nekros och apoptos jämfört med möss med normalt S1P-uttryck [145,146]. Det har föreslagits att den skyddande rollen som endotelial S1P1R utövar mot ischemisk AKI åtminstone delvis medieras av reglering av värmechockprotein (HSP) 27-uttryck, vilket är välkänt för sina cytoprotektiva funktioner [145,146].
Det finns betydande bevis som stöder en roll för S1P-skydd av den endoteliala glykokalyxen och därefter upprätthållande av endotelpermeabiliteten, såväl som att det ökar glykokalyxåterhämtningen efter skada [147,148]. I en cellodlingsmodell av endotelceller med fettdyna från råtta bekräftades inte bara den skyddande effekten av plasmaproteiner på den strukturella stabiliteten hos endotelglykokalyxen, utan det visades också att denna effekt faktiskt förmedlades av plasmaproteinbunden S1P-interaktion med sin S1P1-receptor [147]. Följaktligen hämmar aktivering och fosforylering av S1P1-receptorn av S1P aktiviteten av MMP-9 och MMP-13, möjligen via Rac-1-beroende vägar. Som ett resultat dämpas utsöndringen av syndekan-1 ektodomän som manifesteras av kondroitinsulfat- och heparinsulfatförluster [147].
Det bör noteras att även i frånvaro av S1P-bärarproteiner verkar exogen administrering av S1P skydda glykokalyxen från utsöndring [147]. Dessutom indikerar bevis från cellkulturstudier att S1P inducerar syntes av glykokalyx genom den fosfatidylinositol-3 kinasberoende (PI3K) signalvägen och därmed främjar dess återhämtning efter skada. PI3K-Akt-signalaxeln induceras av flera mediatorer i endotelcellerna, inklusive VEGF och S1P, och den är avgörande för regleringen av eNOS-aktivitet såväl som endotelcellsöverlevnad och migration [149,150]. In vitro-experiment med nedbrytning av glykokalyx har visat att exogen administrering av heparinsulfat tillsammans med S1P återställer både glykokalyxstrukturen och gapövergångar mellan endotelceller [151].
Tillägget av S1P till ett funktionellt vävnadskonstruerat blodkärl konstruerat av mänskliga endotelceller och humana navelsträngsblod-härledda endotelceller på en decellulariserad human navelvensställning resulterade i förbättrat syndekan 1-uttryck på de mänskliga endotelcellerna som åtföljdes av försvagade blodplättar vidhäftning till endotelet [152]. På liknande sätt visade humana navelvenendotelceller exponerade för chocktillstånd ökad utsöndring av syndekan-1 och hyaluronsyra, som minskade efter administrering av S1P-berikad plasma [153].
Ändå bygger kopplingen mellan S1P-signalering och glykokalyxstatus under IRI huvudsakligen på experimentella data, ibland kontroversiella. Sålunda visade färska bevis från en råttmodell av hjärt-IRI att även om IRI utan tvekan ökade frisättningen av syndekan-1 i kranskärlsutflödet, hade behandling med S1P före utvecklingen av ischemi ingen synlig effekt på syndekan-1 släpp [154]. Ändå föreslår författarna av studien att koncentrationen och tidpunkten för administrering av S1P kan ha påverkat de tidigare nämnda resultaten.
6. Slutsatser
Endotelglykokalyxen är en unik mikromiljö och dess integritet är av avgörande betydelse för organens funktion. Pågående framsteg för att förstå den komplexa påverkan av IRI på endotelglykokalyxen öppnar upp en ny era av forskning inom området organtransplantation. Även om den senaste teknikens framsteg gör visualiseringen av endotelglykokalyxen och den utarbetade analysen av dess komponenter möjlig, förlitar sig för närvarande tillgängliga bevis mest på experimentella data och enkla slutsatser kan inte alltid dras. Kliniska studier som utvärderar det diagnostiska och prognostiska värdet av markörer för endotelial glykokalyxskada antingen i den perifera cirkulationen eller injureallotransplantatbiopsier är av yttersta vikt i framtiden. Vidare ska framtida forskning belysa de sammanflätade patofysiologiska vägarna som ligger till grund för förändringarna av den endoteliala glykokalyxen i miljön avnjuretransplantation, vilket skulle vara avgörande för att utforska potentiella terapeutiska mål.
Författarbidrag:AD, Review of the literature, Writing—Original Draft Preparation, Review, redigera det slutliga manuskriptet. VL, Utformning av arbetet, Granskning av litteraturen, Granskning, redigera slutmanuskriptet. VK, Genomgång av litteraturen, Skrivande—Original Draft Preparation. CP, Review of the literature, Writing—Review, redigera det slutliga manuskriptet. MM, Conception of the work—Supervision, Review, edit a final manuscript. ED, utformning och design av verket – Handledning – Granska, redigera det slutliga manuskriptet. Alla författare har godkänt den inlämnade versionen av manuskriptet.
Finansiering:Denna granskning fick ingen extern finansiering.
Intressekonflikt:Författarna förklarar ingen intressekonflikt.
Referenser
1. Schnuelle, P.; Lorenz, D.; Handel, M.; Van Der Woude, FJ Effekten av njurkadavertransplantation på överlevnad vid njursvikt i slutstadiet: Bevis för minskad dödlighetsrisk jämfört med hemodialys under långtidsuppföljning. J. Am. Soc. Nephrol. 1998, 9, 2135.
2. Meier-Kriesche, HU; Schold, JD; Srinivas, TR; Reed, A.; Kaplan, B.Njuretransplantation stoppar kardiovaskulär sjukdomsprogression hos patienter med njursjukdom i slutstadiet. Am. J. Transplantation. 2004, 4, 1662–1668.
3. Meier-Kriesche, HU; Schold, JD; Srinivas, TR; Kaplan, B. Brist på förbättring av njurallotransplantatöverlevnad trots en markant minskning av antalet akuta avstötningar under den senaste eran. Am. J. Transplantation. 2004, 4, 378–383.
4. Hart, A.; Smith, JM; Skeans, MA; Gustafson, SK; Wilk, AR; Robinson, A.; Wainright, JL; Haynes, CR; Snyder, JJ; Kasiske, BL; et al. OPTN/SRTR årsrapport 2016:Njure. Am. J. Transplantation. 2018, 18 (Suppl. 1), 18–113.
5. Humar, A.; Durand, B.; Gillingham, K.; Payne, WD; Sutherland, DE; Matas, AJ Levande obesläktade givare injuretransplantationer: Bättre långsiktiga resultat än med icke-HLA-identiska levande relaterade donatorer? Transplantation 2000, 69, 1942–1945.
6. Redfield, RR; Scalea, JR; Zens, TJ; Mandelbrot, DA; Leverson, G.; Kaufman, DB; Djamali, A. Sensibiliseringssättet och dess inverkan på allotransplantatresultat hos högsensibiliseradenjuretransplanterade. Nephrol. Ringa. Transplantation. 2016, 31, 1746–1753.
7. Tullius, SG; Volk, HD; Neuhaus, P. Transplantation av organ från marginella donatorer. Transplantation 2001, 72, 1341–1349.
8. Giral, M.; Foucher, Y.; Karam, G.; Labrune, Y.; Kessler, M.; Hurault de Ligny, B.; Büchler, M.; Bayle, F.; Meyer, C.; Trehet, N.Njureoch mottagarens viktinkompatibilitet minskar transplantatöverlevnaden på lång sikt. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 21, 1022–1029.
9. Butler, JA; Roderick, P.; Mullee, M.; Mason, JC; Peveler, RC Frekvens och effekt av icke-adherence till immunsuppressiva medel efter njurtransplantation: En systematisk översikt. Transplantation 2004, 77, 769–776.
10. Mange, KC; Cizman, B.; Joffe, M.; Feldman, HI Arteriell hypertoni och njurtransplantatöverlevnad. JAMA. 2000, 283, 633–638.
11. Lu, CY; Penfield, JG; Kielar, ML; Vazquez, MA; Jeyarajah, DR Hypotes: Initieras avstötning av allotransplantat av njurtransplantat av svaret på en skada som ådragits under transplantationsprocessen?NjureInt. 1999, 55, 2157–2168.
12. Saat, TC; van den Akker, EK; IJzermans, JNM; Dor, FJMF; de Bruin, RWF Förbättra resultatet avnjuretransplantation genom att förbättra ischemi-reperfusionsskada i njurarna: förlorat i översättning? J. Transl. Med. 2016, 14, 20.
13. Ponticelli, C. Ischemi-reperfusionsskada: En stor huvudperson injuretransplantation. Nephrol. Ringa. Transplantation. 2014, 29, 1134–1140.
14. Salvadori, M.; Rosso, G.; Bertoni, E. Uppdatering om ischemi-reperfusionsskada injuretransplantation: Patogenes och behandling. World J. Transplantation. 2015, 5, 52–67.
15. Smith, SF; Hosgood, SA; Nicholson, ML Ischemi-reperfusionsskada vid njurtransplantation: 3 viktiga signalvägar i tubulära epitelceller.NjureInt. 2019, 95, 50–56.
16. Dane, MJC; van den Berg, BM; Lee, DH; Boels, MGS; Tiemeier, GS; Avramut, MC; van Zonneveld, AJ; van der Vlag, J.; Vink, H.; Rabelink, TJ En mikroskopisk syn på den renala endoteliala glykokalyxen. Am. J. Physiol Renal Physiol. 2015, 308, F956–F966.
17. Kako, K.; Kato, M.; Matsuoka, T.; Mustapha, A. Depression av membranbunden Na plus -K plus -ATPas-aktivitet inducerad av fria radikaler och av ischemi avnjure. Am. J. Physiol. 1988, 254, C330–C337.
18. Kajiwara, I.; Kawamura, K.; Hiratsuka, Y.; Takebayashi, S. Inflytandet av syrefria radikaler som avlägsnar ämnen på minskningen av membranbunden Na(plus)-K(plus)-ATPas-aktivitet inducerad av ischemi/reperfusionsskada hos hundennjure. Nephron, 72, 637–643.
19. Yamashita, J.; Kita, S.; Iwamoto, T.; Ogata, M.; Takaoka, M.; Tazawa, N.; Nishikawa, M.; Wakimoto, K.; Shigekawa, M.; Komuro, I.; et al. Försvagning av ischemi/reperfusionsinducerad njurskada hos möss som saknar Na plus/Ca2 plus-växlare. Pharmacol Exp. Ther. 2003, 304, 284–293.
20. Maenpaa, CJ; Skam, BD; Van Why, SK; Johnson, CP; Nilakantan, V. Oxidant-medierad apoptos i proximala tubulära epitelceller efter ATP-utarmning och återhämtning. Fri radikal. Biol. Med. 2008, 44, 518–526.