Kynureninvägen – ny koppling mellan medfödd och adaptiv immunitet i autoimmuna endokrinopatier del 1

Abstrakt:

Kyureninvägen (KP) är starkt reglerad i immunsystemet, där den främjar immunsuppression som svar på infektion eller inflammation. Indolamin 2,3-dioxygenas 1 (IDO1), huvudenzymet i KP, har ett brett spektrum av aktivitet på reglering av immunceller, och kontrollerar balansen mellan stimulering och undertryckande av immunsystemet på platser med lokal inflammation, relevant för ett brett spektrum av autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar. Olika autoimmuna sjukdomar, bland dem endokrinopatier, har hittills identifierats, men trots betydande framsteg i deras diagnos och behandling är de fortfarande förknippade med betydande komplikationer, sjuklighet och mortalitet. De exakta cellulära och molekylära mekanismerna som leder till uppkomsten och utvecklingen av autoimmun sjukdom är fortfarande dåligt klarlagda än så länge. För att bryta tolerans ger cellerna i den medfödda immuniteten en avgörande mikromiljö som reglerar immuncellers differentiering, vilket leder till aktivering av adaptiv immunitet. Den aktuella recensionen gav en omfattande presentation av den kända rollen av IDO1- och KP-aktivering i regleringen av immunsystemets medfödda och adaptiva armar. Betydande uppmärksamhet har ägnats åt den immunreglerande rollen av IDO1 i de mest utbredda, organspecifika autoimmuna endokrinopatierna - typ 1 diabetes mellitus (T1DM) och autoimmun tyreoidit.

Kyureninvägen är en viktig biokemisk väg nära relaterad till hundars immunitet. Nyligen genomförda studier har visat att kynureninvägen kan förbättra hundens immunitet och förbättra hundarnas sjukdomsresistens genom olika mekanismer.

För det första kan kynureninvägen främja proliferation och aktivering av T-celler hos hundar, och därigenom förbättra det cellulära immunsvaret hos hundar. Detta svar uppnås genom att T-celler direkt attackerar och förstör patogena mikroorganismer, så dess roll är mycket viktig. Dessutom kan kynureninvägen också främja hundarnas naturliga immunfunktion, det vill säga att motstå patogena mikroorganismer genom mekanismer som inte kräver T-cellsdeltagande. Denna naturliga immunmekanism kan reagera snabbt när hunden utsätts för patogena mikroorganismer och därigenom förhindra uppkomsten av sjukdomar.

Dessutom kan kynureninvägen också främja sårläkning och vävnadsreparation hos hundar, och därigenom återställa den normala funktionen hos skadade vävnader. Denna effekt är också nära relaterad till hundarnas immunitet, för endast när deras kroppar är i gott skick kan de effektivt bekämpa patogena mikroorganismer.

Sammanfattningsvis kan kynureninvägen förbättra hundarnas immunitet genom olika mekanismer och därigenom förbättra hundarnas sjukdomsresistens. Därför bör vi aktivt främja den normala driften av kynureninbanan för att upprätthålla det normala tillståndet hos hundens immunsystem. Samtidigt bör vi också vara uppmärksamma på hundarnas hälsa, näring och säkerhet för att bättre förbättra deras immunitet och förhindra uppkomsten av olika sjukdomar. Detta visar att vi behöver förbättra vår immunitet. Cistanche kan avsevärt förbättra vår immunitet. Eftersom polysackariderna i köttet kan reglera immunsvaret hos det mänskliga immunsystemet, förbättra immuncellernas stressförmåga och förbättra immuncellernas bakteriedödande effekt.

Klicka cistanche deserticola tillägg

Nyckelord:

indolamin 2,3-dioxygenas 1 (IDO1); kynureninväg (KP); medfödd immunitet; adaptiv immunitet; autoimmun sjukdom; autoimmuna endokrinopatier; typ 1 diabetes mellitus (T1DM); autoimmun tyreoidit.

1. Introduktion

Epidemiologiska studier visar att 3–5 procent av befolkningen i allmänhet lider av autoimmuna sjukdomar, vilket ökar för varje år. Patofysiologin för autoimmuna sjukdomar beror vanligtvis på förlust av självtolerans, vilket leder till produktion av autoantikroppar och självreaktiva lymfocyter som orsakar vävnadsförstöring. Hittills har ett 80-tal distinkta autoimmuna sjukdomar beskrivits – flera av dem kännetecknas av organspecifik immundysfunktion (som Hashimotos sjukdom (HD), diabetes mellitus typ 1 (T1DM)), medan de andra är systemisk immundysfunktion som involverar flera organ, som systemisk lupus erythematosus, multipel skleros och andra [1,2].

Nästan hälften av de diagnostiserade autoimmuna sjukdomarna är autoimmuna endokrinopatier, varav de vanligaste är sköldkörtelsjukdomar, T1DM, celiaki och vitiligo. Konsekvensen av den autoimmuna processen är vanligtvis endokrin körtelinsufficiens; Det enda kända undantaget är dock Graves sjukdom (GD), där sköldkörteln inte förstörs, men ändå blir överaktiv på grund av närvaron av specifika antikroppar. Autoimmuna endokrinopatier kan samexistera hos samma individer. Dessutom observeras ofta dess familjära förekomst. Patofysiologi är ett resultat av ett komplext samspel mellan genetisk predisposition och miljö/endogena faktorer. Mätningen av organspecifika autoantikroppar och lämplig hormonbedömning spelar en avgörande roll i den diagnostiska processen och behandlingsstrategin [3].

HD är en autoimmun tyreoidit, kännetecknad av follikulär cellatrofi i sköldkörteln, lymfocytisk infiltration i det inflammerade organet och progressiv fibros [4]. Det inledande skedet av HD kan vara asymptomatiskt, medan vissa patienter endast skulle ha anti-tyroglobulinantikroppar (anti-Tg). Uppkomsten av anti-tyreoideaperoxidasantikroppar (anti-TPO) anses vara en prediktiv faktor som indikerar övergången av subklinisk hypotyreos till öppen hypotyreos, observerad hos cirka 20–30 procent av patienterna med autoimmun tyreoidit [5].

GD är den vanligaste orsaken till hypertyreos i jodtillräckliga områden. Produktion av autoantikroppar mot TSH-receptorn (TRAb) representerar bevis för sjukdomsprogression; dock är faktorerna som bestämmer induktionen av sjukdomen okända än så länge [6]. GD påverkar funktionen hos majoritetssystemen i människokroppen och leder vanligtvis till utvecklingen av kliniska symtom på hypertyreos, vaskulär struma, Graves orbitopati (25 procent av fallen), sköldkörteldermatopati (cirka 4 procent av fallen); därför kan tecknen och symtomen förknippade med GD variera kraftigt och signifikant påverka det allmänna välbefinnandet [7,8].

T1DM kännetecknas av avvikande immunsvar mot specifika -cellsautoantigener, vilket resulterar i insulinbrist och hyperglykemi, som utvecklas genom samspelet mellan genetiska mottagligheter och miljöfaktorer. Även om etiologin för T1DM inte är helt klarlagd, tros sjukdomens patogenes involvera autoimmunologisk förstörelse av -celler [9]. Den maximala incidensen av T1DM-diagnos ses i barndomen och tonåren [10], men symtomen kan ändå utvecklas under hela livslängden.

Cirka 90 procent av fallen av nydiagnostiserat T1DM har detekterbara antikroppar mot specifika cellproteiner, som insulin, insulinomantigen 2, glutamatdekarboxylas, tetraspanin-7 eller zinktransportör 8 [11]. Men de flesta människor med en enda autoantikropp utvecklas inte till T1DM. Närvaron av två eller flera autoantikroppar i serum hos barn är associerad med en 84-procentig risk för klinisk T1DM vid 18 års ålder [12]. Baserat på dessa observationer delades patogenesen av T1DM in i tre stadier: steg 1 (presymptomatisk) definieras som närvaron av två eller flera autoantikroppar med normoglykemi, steg 2 (presymptomatisk) som närvaron av -cellsautoimmunitet med onormal glykemi, och stadium 3 som uppkomsten av symtomatisk sjukdom [13]. De indikerade T1DM-patogena stadierna möjliggör förutsägbarheten av sjukdomsprogression hos individer i riskzonen och ger en ram för forskning och utveckling av förebyggande terapier.
Vissa autoimmuna sjukdomar som förekommer parallellt kan bilda specifika syndrom som kallas autoimmuna polyendokrina syndrom (APS), som kan definieras som en funktionell störning av två eller flera körtlar. APS typ 1 kännetecknas av Addisons sjukdom som samexisterar med mukokutan candidiasis och autoimmun hypoparatyreoidism; men det kan också visa sig med T1DM, GD, hypogonadism, vitiligo eller perniciös anemi. APS typ 2 kan förekomma med Addisons sjukdom, autoimmun tyreoidit, T1DM, hypogonadism, vitiligo, myasthenia gravis och alopeci. APS typ 3A är associerad med T1DM och autoimmun tyreoidit, dock även med tillväxthormonbrist och andra abnormiteter, medan T1DM i APS typ 3C är associerad med psoriasis och celiaki [14–16].

Autoimmun Addisons sjukdom (AAD) är känd som en dominerande komponent i APS1 och APS2. Dessutom är AAD den främsta orsaken till primär binjurebarksvikt, som diagnostiseras med lågt basalt serumkortisol, höga plasmakoncentrationer av adrenokortikotropt hormon (ACTH) och försämrad kortisolsekretion efter ett ACTH-stimuleringstest. Ett annat väsentligt villkor för diagnosen är närvaron av autoantikroppar mot 21- hydroxylas (21-OHAbs); men binjurebarkens autoantikroppar kan också påvisas hos 40–80 procent av patienterna med ADD. På grund av den destruktiva autoimmuna processen som resulterar i en fullständig brist på kortisolutsöndring, kräver AAD-patienter livslång hydrokortisonersättningsterapi [17].

Alla autoimmuna sjukdomar delar gemensam patogenes, som innehåller en immunmedierad attack som leder till förstörelse av kroppens organ. Det bör nämnas att det medfödda och adaptiva immunsystemet är involverat i denna process, vilket kan bekräftas i immunologiska, genetiska och histopatologiska studier [18–24]. Kyureninvägen (KP) för tryptofanmetabolism är ett endogent system med immunsuppressiva egenskaper, som är involverat i kontrollen av inflammation och inducerar långvarig immuntolerans i de olika organen i kroppen [25–27]. I denna recension fokuserar vi på bidraget från indolamin 2,3-dioxygenas-1 (IDO1) och tryptofans kataboliter – kynureniner – för att reglera interaktionerna mellan komponenter i det medfödda och adaptiva immunsystemet. Särskild uppmärksamhet ägnades åt den roll som IDO1- och KP-metaboliter spelar i uppkomsten och utvecklingen av autoimmuna endokrinopatier.

2. Kynurenine Pathway

Under de senaste två decennierna har en teori dykt upp att metabolism av TRP via KP är involverad i kontrollen av immunsvar, för att hålla autoimmuniteten i schack [28–30]. TRP är en essentiell aminosyra som är kritisk för proteinsyntes och generering av flera bioaktiva föreningar med viktiga fysiologiska funktioner, inklusive serotonin, tryptamin, indoler, kynureniner och nikotinamidadenindinukleotid (NAD plus) [31]. Människor saknar de biokemiska vägarna för att syntetisera TRP, som måste samlas in från kosten. Efter absorption av TRP via enterocyter i tarmen, transporteras det av det hepatiska portalsystemet in i levern, där det används för proteinsyntes (mindre än 1 procent av intaget TRP), medan cirka 95 procent av TRP som levereras via kosten metaboliseras via KP i levern. Återstående TRP utsöndras i blodomloppet och är tillgängligt att använda av celler i perifera vävnader, såsom vaskulära endotelceller, fibroblaster och celler med medfödd immunitet [32]. Dessutom kan TRP också transporteras över blod-hjärnbarriären för att reglera hjärnans serotoninsyntes [33].

Kyureninvägen är det huvudsakliga sättet för TRP-metabolism [34]. De viktigaste enzymerna och substraten för KP visas schematiskt i figur 1. Till att börja med måste TRP omvandlas till N-formyl kynurenin, som förmedlas av indolamin 2,3-dioxygenas (IDO) och tryptofan 2, 3-dioxygenas (TDO) och sedan till kynurenin (KYN) av Nformylkynureninformamidas (FAM) [35]. Det första steget i TRP-nedbrytning under normala förhållanden förmedlas av TDO, som är huvuddeterminanten för TRP extrahepatisk tillgänglighet och kan induceras av TRP själv, östrogener och glukokortikoider. Men under en hög kortisolkoncentration och ett inflammatoriskt tillstånd, är TDO-uttryck i levern undertryckt, medan IDO1-uttryck induceras i celler i immunsystemet, som en del av en negativ återkopplingsslinga, som syftar till att kontrollera inflammatoriska svar [36].

Den extrahepatiska KP förblir under kontroll av två distinkta IDO-enzymer: IDO1 och IDO2, vars aktiviteter kan skilja sig från varandra. Aktiviteten av IDO1 är irrelevant under basala förhållanden, men starkt inducerbar av flera inflammatoriska stimuli, såsom interferon- (IFN-), lipopolysackarid (LPS), tumörnekrosfaktor (TNF-), proinflammatoriska interleukiner (ILs), infektion och transformation tillväxtfaktor (TGF) [37,38]. IDO1 är mestadels aktivt i immunsystemets celler, slemhinnevävnader och vissa tumörer; det kan dock hämmas av förhöjda TRP-nivåer. De antiinflammatoriska cytokinerna, IL-4 och IL-13, orsakar en nedreglering av IDO1-mRNA-uttryck och minskning av TRP-katabolism [39], även om kontroversiella data om IL:s roll{{15 }} har också rapporterats [40]. Den enzymatiska aktiviteten hos IDO2 är ungefär 500–1000-faldigt lägre än hos däggdjurs-IDO1, och IDO2 uttrycks huvudsakligen i levern, bitestiklarna och njurarna [41]. Aktuella studier visade en mångsidig och avgörande roll för IDO1 i immunreglering under infektion, graviditet, autoimmuna sjukdomar och neoplasi av olika ursprung [26,28,42,43].

TDO anses vara ett enzym med "högre katalytisk aktivitet" i jämförelse med IDO1 [32]; IDO1 har emellertid bredare substratspecificitet än TDO. De huvudsakliga källorna till TDO i människokroppen är levern och centrala nervsystemet [44], men det har även identifierats i slemhinnor, bitestikel och hjärnan [45].

KYN och dess metaboliter är biologiskt aktiva. Följaktligen måste deras produktion kontrolleras strikt. KYN är den centrala mellanprodukten av KP, där den metaboliska vägen är uppdelad i två olika grenar. KYN kan omvandlas av kynurenin 3-monooxygenas (KMO) till 3-hydroxikynurenin (3-HKYN), som är känt som en av de toxiska metaboliterna. Human KMO är ett protein som kräver nikotinamidadenindinukleotidfosfat (NADPH) för sin katalytiska verkan [46]. Följaktligen kan kynureninas omvandla 3-HKYN till 3-hydroxiantranilsyra (3-HAA). Ändå kunde kynureninas lika väl omvandla kynurenin direkt till antranilsyra (AA) [47]. I allmänhet är det sista steget i KP omvandlingen av 3-HAA till kinolinsyra (QUIN) av 3- hydroxiantranilat 3,4-dioxygenas (3-HAAO) genom den instabila produkten av denna reaktion – 2-amino-3-karboximukonat-6-semialdehyd (ACMS) – som vidare genomgår en icke-enzymisk cyklisering till QUIN. Pikolinsyra (PA) bildas också genom en icke-enzymisk cyklisering av aminomukonsyrasemialdehyd (AMS). PA-bildning beror dock på omfattningen av substratmättnaden av enzymet 2-aminomukonsyra semialdehyddehydrogenas (ACMSD) [35]. Slutligen bearbetas QUIN till slutprodukten NAD plus av kinolinsyrafosforibosyltransferas (QPRT) [48].

Ändå är en annan gren av KP också känd - den är mindre under vanliga förhållanden, medan den ökar under TRP- eller KYN-profusion, och innehåller en omvandling av KYN till kynurensyra (KYNA), som också är erkänd som en endogen antagonist av N-metylD -aspartat (NMDA) receptorer. Det ovannämnda steget katalyseras av kynureninaminotransferas 1 (KAT-1) [48,49].

3. Rollen för IDO1- och KP-metaboliter i immunsystemets reglering

3.1. Den medfödda och adaptiva immuniteten

Immunsystemet upprätthåller kontinuerligt den sofistikerade balansen mellan invaderande patogener och tolerans mot icke-skadliga antigener och självantigener. Som en helhet består immunsystemet av medfödd och adaptiv immunitet, var och en ansvarig för en annan kapacitet och utgör olika cellulära och icke-cellulära komponenter [50]. Medfödd immunitet är den första försvarslinjen och ger den initiala akuta inflammatoriska reaktionen på vävnadsskada, främmande antigener eller patogener [51]. Medfödd immunitet är till viss del ospecifik och delas in i cellulära och icke-cellulära system. De cellulära komponenterna i det medfödda systemet inkluderar monocyter/makrofager, dendritiska celler (DC), naturliga mördarceller (NK), eosinofiler och neutrofiler. Det icke-cellulära systemet är extremt mångsidigt – det rekryterar immunceller till skadan/infektionsplatsen genom olika cytokiner, främjar fagocytos och aktiverar komplementkaskaden och det adaptiva immunsystemet [51,52].

Aktiveringen av det adaptiva immunsystemet resulterar i ett antigenspecifikt värdsvar som förmedlas av T- och B-celler. B-celler utsöndrar antigenspecifika antikroppar för att neutralisera patogener, mediera allergiska reaktioner och autoimmunitet och generera immunminnesceller. T-celler är involverade i produktionen av cytokiner, direkt cytotoxisk effekt mot infekterad vävnad och aktivering av de andra immuncellerna [50]. Cellulär överhörning är ett kännetecken för adaptiv immunitet. Proliferationen och differentieringen av naiva B-celler som svar på de flesta antigener måste föregås av stimulering via T-celler, som är specifika för samma antigener. På liknande sätt behöver T-celler för att föröka sig som svar på antigener ytterligare signaler som tillhandahålls av B-celler [50]. Således samverkar medfödd och adaptiv immunitet för att etablera och upprätthålla vävnadshomeostas. Vilken typ av dysreglering som helst kan störa det vanliga immunsvaret och resultera i en ihållande kronisk inflammation eller till och med inducera autoimmuna svar hos mer mottagliga individer.

3.2. Kynureniner i immunregleringen - "TRP-utarmningsteori" kontra "TRP-användningsteori"

Nyligen väcker inte KP:s roll i regleringen av både medfödda och adaptiva immunsvar några tvivel, även om det fortfarande inte är helt förklarat. Tidigare har två motsatta teorier kvarstått, med hänvisning till vikten av TRP-metabolism via KP vid immunreglering. Den första, "utarmningsteorin" antog att TRP-utarmning är den primära funktionen av immunrelaterad IDO1-induktion, som har erkänts som en värdförsvarsmekanism för medfödda immunsvar. Pfefferkorn visade att tillväxten av Toxoplasma gondii kunde hämmas av IFN - -medierad IDO1-induktion, vilket var associerat med minskande TRP-koncentrationer [53]. I de andra in vitro-studierna återställde påfyllningen av TRP-koncentrationer till odlingsmediet tillväxten av cancerceller, bakterier och parasiter, vilket stödde TRP-utarmningsteorin [54].

Denna teori förändrades när Munn et al. [55] upptäckte att IDO1-aktivitet krävdes för att förhindra T-cellsmedierad avstötning av allogena foster hos gravida möss. De fann också att T-cellsproliferation kan hämmas in vitro genom stimulering av samodlade monocyter med IFN-, vilket inducerade IDO1-förmedlad utarmning av TRP från odlingsmediet. Den senare studien av Lee et al. [56] visade att T-celler, aktiverade i frånvaro av TRP, gick in i cellcykeln; dock stoppas cellcykelprogressionen i G1-fasen och T-celler blev mottagliga för död via apoptos, delvis genom Fas-medierad signalering. Dessutom har minskad tillgänglighet av TRP korrelerats med aktivering av den allmänna kontrollvägen för icke-depressibla 2 kinaser (GCN2K), hämning av däggdjursmålet för rapamycin (mTOR) och proteinkinas C-signalering, vilket leder till T-cellsautofagi och energi [ 57]. Enligt den nuvarande konceptualiseringen verkar TRP-utarmning för att begränsa spridningen av specifika värdceller, som blev mer mottagliga för apoptotiska stimuli [56].

TRP-utarmningshypotes förklarade endast IDO1-aktivering, medan både KYN och andra nedströms KYN-metaboliter under ett immunsvar: 3-HKYN, 3-HAA, PA KYNA och QUIN genereras i många vävnader [43 ]. Dessa metaboliter visades vara potenta i hämningen av T-cellsproliferation genom induktion av T-cellsapoptos.

Studien med hjälp av en hjärttransplantationsmodell på råttor bekräftade dessa resultat in vivo [58], vilket utgör grunden för den så kallade "TRP-utnyttjandeteorin" [59]. Den angivna teorin antog att de immunmodulerande egenskaperna hos IDO1 beror på ackumuleringen av KYN-metaboliter i samband med TRP-utarmning [32].

3.3. Immunreglerande aktivitet av IDO1

IDO1 uttrycks brett i en mängd olika celler som tillhör immunsystemet, såsom makrofager, monocyter, DC, eosinofiler, neutrofiler, vissa undergrupper av T-celler och regulatoriska B-celler [60-65]. Induktionen av IDO1-uttryck och aktivitet i professionella antigenpresenterande celler (APC), såsom DC:er och monocythärledda makrofager, såväl som i andra komponenter i det medfödda immunsystemet - NK-celler, eosinofiler och neutrofiler har ett multiriktat inflytande på funktionen hos dessa celler i immunsystemet (Figur 2).

3.3.1. IDO1 och DCs

Dendritiska celler är professionella APC:er och viktiga regulatorer av immunsystemet. DC:er utför många funktioner i immunsystemet, inklusive upptag, bearbetning och presentation av antigener till naiva T-celler, aktivering av effektor-T-celler och NK-celler, och utsöndring av cytokiner och andra immunmodulerande molekyler för att forma T- och B-cellssvar . Två stora undergrupper av humant perifert blod DCs har beskrivits: konventionella DCs (cDCs) och plasmacytoid DCs (pDCs) [66]. pDCs representerar en unik cellpopulation, som kombinerar de medfödda och adaptiva immunsvaren i försvar mot patogener, autoimmunitet och cancer [67]. pDC utsöndrar stora mängder typ I- och III-interferoner och kan utsöndra IL-6, IL-12, IL-23, TNF- och interferon-inducerbart protein 10 (IP-10 ). De uttrycker också större histokompatibilitetskomplex klass II (MHC-II), MHC-I och samstimulerande molekyler (CD40, CD80, CD86) för antigenpresentation [67,68]. Produktionen ovan nämnda molekyler tillåter pDCs att forma typen av immunsvar.

Till exempel kan IL-12 inducera Th1-svar och CD8 plus T-cell- och NK-cellsaktivering, vilket är viktigt för att bekämpa virus- och intracellulära patogeners infektion, medan IL-6 och IL{{6} } kan styra immunaktiviteten mot ett Th17-svar, vilket spelar en viktig roll i rekryteringen av neutrofiler och makrofager, immunsvar mot svampinfektioner och vid autoimmuna sjukdomar [69]. pDC kan också utöva direkta effektorfunktioner. De kan uttrycka den TNF-relaterade apoptosinducerande liganden (TRAIL), som orsakar TRAIL-känslig celldöd [70]. Dessutom kan pDC döda målceller genom att frisätta serinproteaset granzym B [71]. Nyligen har pDCs roll vid autoimmun sjukdom föreslagits. pDC kan verka direkt på differentieringen/underhållet av autoreaktiva B-celler och främja autoreaktivitet indirekt genom T-celler eller andra celltyper [72]. Å andra sidan har försämrad pDC-aktivitet varit inblandad i immunbristtillstånd eller ineffektiva immunsvar [73].

Även om DC spelar en väsentlig roll i initieringen av inflammatoriska svar, kan de också inducera immuntolerans, bland annat genom uppreglering av det intracellulära enzymet IDO1. Dessa celler uttrycker både konstitutiva och IFN- -inducerbara former av enzymet [74,75]. I synnerhet har pDC visat sig ha förmågan att producera en hög mängd IDO1 [60]. Trots detta har pDCs beskrivits som ganska dåliga på sin antigenpresenterande funktion i jämförelse med cDCs [76]. IFN-enbart kan inducera uppreglering av IDO1-meddelanden i DCs; dock resulterar en ytterligare stimulans, såsom CD40L eller LPS, i betydligt högre IDO1-uttryck [75]. Aryl kolvätereceptor (AhR) aktivering i DCs är följande viktiga faktor för IDO1 uttryck i dessa celler. KYN och andra KP-metaboliter—3-HKYN och KYNA—visas vara endogena ligander för AhR och denna mekanism kan bestämma en tolerogen DCs-fenotyp, som främjar Tregs-expansion [77,78].

Det verkar som att IDO1-uttryck i pDC snarare kan modulera immunsvaret hos effektorceller, eftersom utarmning av IDO1-uttryckande pDC:er resulterade i ökad T-cellsproliferation och intensifiering av inflammation [79]. Ovannämnda fynd bekräftades i ett flertal studier, där IDO1-uttrycker DC fungerar som en del av en "feedback"-process för att begränsa kronisk eller överaktivering av immunsystemet. DCs som producerar IDO1 kan undertrycka effektor-T-cellsproliferation och kan inducera T-cellsapoptos [75,80]. IDO1-uttryckande pDC:er medierar nedregleringen av receptorns zetakedja i T-celler och främjar expansionen av forkhead box P3 plus (Foxp3 plus) T-regulatoriska celler (Tregs) [81]. Uttryck av IDO1 i DC kan också skeva CD4 plus T-hjälparceller från proinflammatorisk fenotyp Th1 eller Th17 till tolerogena Tregs [82]. Således är IDO1-uttryck av DC associerat med perifer tolerans och induktion av immunsuppression.

Flera molekyler som inducerar immunsuppression/tolerans har visat sig förmedla sin aktivitet via IDO1. Ligeringen av B7-molekyler på DCs med det cytotoxiska T-lymfocytantigenet 4 (CTLA-4), en ko-inhiberande molekyl uttryckt på Tregs, kan inducera IDO1-uttryck i DCs [83,84]. Interaktioner mellan programmerad död 1 (PD-1)-receptorer på T-celler med dess ligander på DC kan också främja uppregleringen av IDO1 [85]. Dessutom kunde den immunsuppressiva TGF- framkalla och upprätthålla IDO1-uttryck i pDCs [86]. På liknande sätt kan de andra molekylerna, som LPS eller INF-, som kan inducera AhR-uttryck i DCs, också upprätthålla IDO1 på höga nivåer med hjälp av denna positiva mekanism [77,87].

IDO1 har kapacitet att kontrollera DCs mognad, migration och immunreglerande egenskaper. DCs existerar i periferin som omogna celler som är ansvariga för att fånga antigener för att prima naiva T-celler. Vid mognad migrerar DC till de dränerande lymfoida organen, där de kan initiera immunitet. Det har visats att IDO1-uttryck och aktivitet ökade under DCs mognad, vilket var relaterat till fenotypiska och funktionella förändringar som är väsentliga för att generera MHC/peptidkomplex och priming av T-celler [88].

Däremot ledde IDO1-brist till minskad fenotypisk och funktionell mognad av DCs in vitro och in vivo [89]. Emellertid har Bracho-Sanchez et al. [90] visade att DC som behandlats med exogen human rekombinant IDO bibehåller en omogen fenotyp utan att påverka deras livsduglighet, och ger undertryckande av antigenspecifik T-cellsproliferation in vitro. Dessutom minskade IL-12p70-produktionen i DCs avsevärt, medan IL-10 bibehölls, vilket tyder på att naiv Th-cellsdifferentiering kan styras in i immunsuppressiv Th2 eller Tregs. Dessa resultat indikerar att DCs-konditionering medierades av den enzymatiska verkan av IDO1 och att DC-medierad suppression av T-celler var beroende av både TRP-deletion och närvaron av kynureniner, som tillsammans var mer effektiva för att upphäva T-cellstimulering.

3.3.2. IDO1 och monocyter/makrofager

Monocyter och makrofager har breda inflammatoriska, immunmodulerande och vävnadsreparationsegenskaper. De tillhör frontlinjen av försvarsceller och kan aktivera immunsystemet för att utlösa ett immunsvar. Innan polarisering existerar makrofager som oengagerade (M0), som kommer att kunna uttrycka de specialiserade funktionerna efter stimulering med lämpliga cytokiner och mikrobiella produkter. Stimuleringen leder till polarisering av M0-celler i 2 grupper: M1-- och M2-typ-makrofager, som känns igen som klassiskt respektive alternativt aktiverade makrofager. M1-makrofager kan induceras av den granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktorn (GM-CSF), IFN- och LPS, medan makrofager av M2-typ kan polariseras efter exponering för immunkomplex, IL-4 , IL-13, IL-10 och glukokortikoider [91].

Vanligtvis anses M1-makrofager vara proinflammatoriska och utsöndrar IL-12 och TNF-, medan M2-makrofager har immunmodulerande, sårreparations- och vävnadsremodellerande funktioner och producerar IL-4 och IL-10 [ 92]. Makrofager har en hög grad av funktionell plasticitet: de kan lätt byta från M1 till M2-typ, och vice versa, beroende på de cytokiner som finns i deras miljö [93]. I vissa autoimmuna sjukdomar observerades dock både M1- och M2-makrofager, såväl som producerade av dem, cytokiner samtidigt [92]. Dessutom upptäcktes intermediära former av makrofager, som samtidigt uttrycker både M1- och M2-specifika markörer i vissa sjukdomar [94]. Dessa fynd indikerade att makrofagpolarisering är en dynamisk och reversibel process som inte bara beror på den lokala miljön utan också på sjukdomsstadiet.

Makrofager och monocyter kan uttrycka IDO1, men endast efter IFN-stimulering [74]. IDO1-induktion kan byta makrofagfenotyp från pro-inflammatorisk M1 till tolerogen M2. Wang et al. [61] visade att uttrycket av IDO1 i M1--typ makrofag, differentierad från THP-1-celler behandlade med IFN-, var signifikant högre än i M2--typ, som polariserade från THP -1 celler odlade med M-CSF. De visade också att överuttrycket av IDO1 främjar differentieringen av THP-1-celler, som ofta används som modell för differentiering av monocyter/makrofager, till makrofager av M2-typ. Tvärtom inducerar tystnaden av IDO1 bildandet av makrofager av M1-typ [61].

IDO1 kan hämma makrofagrekrytering och fagocytosprocess i mössmodeller av Aspergillus fumigatus keratit. IDO1 kan dock också främja polariseringen av makrofager till M1-fenotypen genom att aktivera den mitogenaktiverade proteinkinas/extracellulära signalreglerade (MAPK/ERK) signalvägen, vilket indikerar att det är viktigt för att hålla balansen mellan anti- och proinflammatoriska effekter i denna modell [95]. Makrofagernas olika roll i de inflammatoriska svaren kan delvis bero på närvaron av AhR. Det har rapporterats att AhR-bristande makrofager visade en högre nivå av proinflammatoriska cytokiner vid LPS-stimulering och att AhR-bristade möss var mer mottagliga för LPS-inducerad dödlig chock än vildtypsmöss [96]. Nyligen sammanfattade Suchard et kollegor [97] befintlig litteratur och visade att förhöjd IDO1-aktivitet betraktas som ett kännetecken för M2-makrofageraktivering.

Ett inflammatoriskt tillstånd kännetecknas av höga nivåer av cellulär stress och energianvändning, vilket ofta åtföljs av ökad DNA-skada. Det har noterats att oxidationen av TRP genom KP kan rekonstruera NAD plus-nivåer för att möta energikrav och stödja DNA-reparationsmekanismer i makrofager, vilket ökar deras livsduglighet [98].

3.3.3. IDO1- och NK-celler

NK-celler är cytotoxiska lymfocyter, som spelar en betydande roll i immunsvar mot exogena patogener såväl som i försvaret mot cancerceller. Cirkulerande NK-celler uppträder huvudsakligen i vilofasen; stressen, som ett resultat av infektion eller malignitet, orsakar dock deras aktivering och utsöndring av cytotoxiska granuler eller dödsreceptorligander [99]. Vid aktiveringen av NK-celler spelar de aktiverande och inhiberande receptorerna som finns på deras yta en viktig roll. De hämmande receptorerna består av de mördande immunoglobulinliknande receptorerna (KIR), Ig-liknande receptorer (CD158), lektinreceptorerna av C-typ (CD94-NKG2A) och leukocythämmande receptorer (LIR1, LAIR{{8 }}). Viktiga NK-aktiverande receptorer inkluderar NKG2D, DNAM1 och naturliga cytotoxiska receptorer: NKp46, NKp30, NKp44 och CD16 (FcgRIII), som är involverade i antikroppsberoende cytotoxicitet. Efter bindning av lämpliga ligander samarbetar dessa aktiverande och hämmande receptorer och beslutar om de ska utöva NK-cellscytotoxicitet på målceller [100]. Den direkta cytotoxiska effekten av NK-celler medieras huvudsakligen via två vägar: induktion av apoptos av målcell genom utsöndring av membranstörande proteiner och proteaser, eller kaspasberoende apoptos som involverar dödsreceptorer (t.ex. Fas/CD95) på målceller [99].

NK-celler, som är en av huvudkomponenterna i det medfödda immunsystemet, utgör en länk mellan medfödd och adaptiv immunitet. Förutom sin direkta cytotoxicitet frisätter NK-celler olika cytokiner och kemokiner, såsom GM-CSF, IFN-, TNF- och kemokiner: CCL3, CCL4 och CCL5 [101] eller korshörning med andra immunceller, som T- och B-celler och DCs [102,103]. De uppvisar dessutom immunologiskt minne som kan kvarstå vid besläktat antigenmöte [104]. Janus kinas/signaltransduktion och transkriptionsaktivator (JAK-STAT)-vägen spelar en viktig roll i NK-cellers mognad, cytotoxicitet eller överlevnad, och de flesta cytokiner som kan aktivera eller blockera NK-celler är kända för att reglera den [105]. Det är fastställt att IL-2, som spelar en viktig roll i NK-cellproliferation och receptoruttryck, kan aktivera STAT1, 3 och 5. Dessutom aktiveras STAT5 av IL-15, och STAT1 och 3 aktiveras av IL-21, vilket leder till proliferation, mognad och aktivering av NK-celler [106]. Därför är NK-cellshyperaktivering och dysfunktion associerade med patogenesen av vissa inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar. Men NK-celler kan ha både skyddande och patogena roller i dessa sjukdomar beroende på sjukdomstyp och omgivande miljö [107,108].

Kai et al. [109] identifierade INF-beroende IDO1-mRNA-uttryck i NK-celler, och farmakologisk hämning av IDO1 minskade NK-cellers cytotoxicitet mot cancerceller. Detta fynd bekräftades in vivo, i en modell av subkutana B16-tumörer hos möss [64]. Dessa resultat antydde att IDO1 i effektor-NK-celler verkade bibehålla normal cytotoxicitet mot tumörceller. Det har emellertid också rapporterats att IDO1-kataboliter blockerar proliferationen av NK-celler [110]. Den senaste studien av Park et al. [111] visade att aktivering av IDO1 i tumörceller orsakade nedreglering av de aktiverande naturliga cytotoxiska receptorerna NKp46 och NKG2D i NK-celler, vilket undertryckte deras cytolytiska aktivitet och inducerade NK-celldöd. Denna destruktiva effekt medierades av uppregleringen av IDO1 och produktionen av KYN, som kommer in i NK-celler via AhR på deras ytor och direkt försämrar NK-cellernas funktion. KYN-behandling ledde till den minskade fosforyleringen av STAT1 och STAT3 i NK-celler på ett dosberoende sätt, vilket indikerar att KYN reglerar NK-celler via STATs signalvägar. Däremot återställde den farmakologiska blockeringen av IDO1-aktivitet i tumörceller NK-cellers cytolytiska aktivitet och receptoruttryck [111]. Dessa data tyder på att IDO1-aktivering i NK-celler belägna i tumörens miljö kan spela en antitumörfunktion, medan IDO1 producerad av tumörceller själva kan fungera som en negativ återkopplingsmekanism mot antitumörimmunsvar.

3.3.4. IDO1 och eosinofiler

Eosinofiler är multifunktionella leukocyter som har varit inblandade i patogenesen av inflammatoriska processer, inklusive helmintinfektioner och allergiska sjukdomar. De har betraktats som celler som huvudsakligen fungerar som första linjens försvar mot parasiter eller kan modulera immunsvar mot olika stimuli. IL-5, som primärt produceras av Th2-celler, är en avgörande cytokin för differentiering, priming och överlevnad av eosinofiler [112]. Icke desto mindre tjänar eosinofiler själva som en källa till en mängd olika cytokiner och tillväxtfaktorer som är nära förknippade med flera immunmodulerande funktioner och är involverade i många homeostatiska processer i tymus, bröstkörteln, livmodern och mag-tarmkanalen [113,114]. De visar kemotaxi till lymfoida kemokiner och uppvisar APC-liknande egenskaper vid stimulering med vissa cytokiner.

De antigenpresenterande egenskaperna hos dessa celler är möjliga tack vare uttrycket av maskineriet för antigenpresentation och samstimuleringsmolekyler, inklusive MHC-II, CD80, CD86, CD28 och CD40 [115], också som med deras direkta överhörning med DCs [116]. Eosinofilers förmåga att presentera antigen och allergeninducerad rekrytering till lungvävnad har föreslagits som bevis på interaktion mellan eosinofiler och T-lymfocyter [117]. Studien av Venge et al. [118] hos patienter med astma indikerar att eosinofiler aktivt deltar i lungvävnadsfibros och ombyggnad, vilket kopplar dem till den potentiella etiologin för denna sjukdom och försämringen av patienternas livskvalitet. Å andra sidan har det visat sig att eosinofiler kan delta i vävnadsreparation, eftersom de är utrustade med ett vävnadsskadeavkännande system, och kan frigöra flera vävnadsreparerande molekyler, som olika tillväxtfaktorer [112].

Humana eosinofiler uttrycker funktionellt aktiv IDO1, både konstitutivt och efter IFN-induktion [62,119], och samodling av KYN-syntetiserande eosinofiler med IFN-producerande T-celler, men inte IL-4--producerande T-cellsundergrupper, ledde till apoptos och hämning av Th1-subsetproliferation, medan Th2-cellinjen bibehölls [62]. Samma team visade att den farmakologiska hämningen av IDO1 in vivo resulterade i en vändning av oral immuntolerans i en ovalbumin (OVA)-inducerad murin modell och att upprepad intranasal administrering av OVA genererade tolerans och förhindrade en efterföljande sensibilisering mot OVA [120]. Dessa resultat indikerade att IFN- -behandlade eosinofiler kan främja Th2-polarisering genom uttryck av funktionellt aktiv IDO1 i lymfoid vävnad. Dessutom kan eosinofiler driva ett Th2-svar genom sin förmåga att producera kanoniska Th2-cytokiner, som IL-4, IL-5 och IL-13 vid stimulering [121]. Emellertid har Tulic et al. [122] observerade närvaron av funktionell IDO1, som konstitutivt uttrycktes i tymiska eosinofiler under mänskligt spädbarns liv under icke-patologiska tillstånd. Samtidigt detekterades KYN intracellulärt och runt cellerna som morfologiskt liknar eosinofiler. Induktionen av IDO1- och TRP-katabolit - KYN - främjade Th2-cellers dominans över Th1-celler, som genomgår selektiv apoptos under dessa förhållanden. Ovanstående data tyder på en immunmodulerande roll för IDO1-som uttrycker eosinofiler, vilket kan ha viktiga konsekvenser för adaptiv immunutveckling.

3.3.5. IDO1 och neutrofiler

Neutrofiler är polymorfonukleära leukocyter och har visats som en av de väsentliga spelarna under akuta inflammatoriska tillstånd, som kan rekryteras från blodomloppet till skadeställen inom några minuter. De eliminerar invaderande patogener genom flera mekanismer, såsom utsöndring av bakteriedödande molekyler, engagerar sig i fagocytos, degranulering och utsöndring av proteolytiska enzymer och reaktiva syrearter (ROS), eller frisättning av kärnmaterial i form av neutrofila extracellulära fällor [123]. De cirkulerande neutrofilerna är typiskt "vilande celler", och deras skadliga intracellulära granulinnehåll frigörs inte för att undvika värdvävnadsskada. Emellertid kan neutrofiler bli förberedda under immuntillstånd, där de kan uppvisa en 10- till 20-faldig ökning av deras svar på den proinflammatoriska stimuleringen, vilket resulterar i förvärrande omgivande frisk vävnadsskada [124]. Överdriven aktivering och rekrytering av neutrofiler har varit inblandad i utvecklingen av olika kroniska inflammatoriska tillstånd, såsom reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, reumatoid artrit, metaboliskt syndrom, ateroskleros och cancer [123,125]. Å andra sidan kan neutrofiler också främja sårläkning och begränsning av inflammation [126,127].

Bortsett från neutrofilernas huvudroll i medfödd immunitet, kan dessa celler avsevärt modulera huvudkomponenterna i adaptiv immunitet genom påverkan på B-celler och T-celler. Neutrofiler producerar cytokiner - den B-cellsaktiverande faktorn (BAFF) och en proliferationsinducerande ligand (APRIL) - som krävs för överlevnad och aktivering av B-celler, och stimulering av dem att producera antikroppar [128]. Neutrofiler kan producera arginas-1 och ROS, och på detta sätt kan de hämma proliferation och aktivering av T-celler [129]. De kan också fungera som APC, vilket underlättar Th1 och Th17 differentiering [130], och kan presentera antigener direkt till T-celler eller överföra dem till DCs [131].

Ett fåtal neutrofila subtyper har varit kända, och mellan dem identifieras neutrofila myeloid-härledda suppressorceller (MDSCs), som spelar en viktig roll i regleringen av immunsvar vid cancer och många patologiska tillstånd, associerade med kronisk inflammation [132]. De exakta cellulära mekanismerna, genom vilka MDSCs kan undertrycka T-cellssvar har inte förklarats fullständigt, men Novitskiy et al. [133] fann att inkubationen av MDSCs med IL-17 ökade den suppressiva aktiviteten hos dessa celler genom uppreglering av arginas 1, IDO1 och cyklooxygenas-2 uttryck i bröstkarcinommodeller hos möss. Loughman et al. [134] observerade att uropatogen Escherichia coli (UPEC)-infektion minskade fagocytisk dödande och dämpade produktionen av antimikrobiell ROS av neutrofiler, samt nedreglerade deras proinflammatoriska signalering, kemotaxi, adhesion och migration.

Samma team visade att UPEC försvagade medfödda svar genom att inducera IDO1-uttryck i humana uroepitelceller och neutrofiler in vitro och att behandling av neutrofiler med en specifik hämmare av IDO1 signifikant förbättrade deras transepitelial migration som svar på UPEC. Dessutom påverkades inte neutrofilfunktionen hos IDO1-knockoutmöss [135]. På liknande sätt inducerade initial exponering för Plasmodium vivax aktivering av medfödd immunitet, men den effekten åtföljdes av stark immunsuppression medierad av IDO1-uttryckande DCs, vilket var associerat med utarmningen av vissa neutrofilpopulationer. Eftersom neutrofiler reglerar DCs funktion under infektion, verkar överhörningen mellan dessa cellpopulationer vara en viktig komponent i det medfödda immunsvaret [136]. Dessa resultat indikerade att induktionen av IDO1-uttryck i neutrofiler hämmar proinflammatoriska medfödda svar och främjar patogenkolonisering, vilket bekräftar rollen av IDO1 som en kritisk regulator av tidig värd-patogen-överhörning. Å andra sidan föreslogs det också att regulatoriska Tregs, som uppstod under IDO1-medierad immunsuppression, kunde främja TGF-produktion, såväl som IDO1 och hemoxygenas-1 uttryck av neutrofiler. Således kan Tregs spela en viktig roll i den direkta kontrollen av medfödda immunsvar genom induktion av neutrofiler med immunsuppressiva egenskaper [137].

For more information:1950477648nn@gamil.com