Kynureninvägen – ny koppling mellan medfödd och adaptiv immunitet i autoimmuna endokrinopatier del 2

3.4. Kynureniner och komponenterna i det medfödda immunsystemet

IFN- och andra Th1-cytokiner, såsom IL-1, TNF- och IL-2, kan stimulera aktiviteten av IDO1 [138]. Expressionen av andra enzymer av KP – KMO, KYNU och 3-HAAO – är också under kontroll av IFN- [139]. Professionella APC, såsom DC, monocyter och makrofager, kan uttrycka IDO1 efter IFN-exponering [61,75], och de kan också uttrycka andra enzymer av KP under dessa tillstånd. Det har faktiskt visat sig att alla enzymer i KP uttrycks i makrofager [140] och att dessa celler kan producera några kynureniner, inklusive AA, 3-HK, 3-HAA, PA och QUIN, efter aktivering [141].

Uttrycket av QUIN observerades i perifera monocytiska celler hos patienter med Alzheimers sjukdom [142]. Dessutom producerade monocytkulturen behandlad med IFN- och kompletterad med TRP KYN och 3-HKYN, och neutrofiler producerade också KYN [63]. På liknande sätt demonstrerades uttrycket av KP-enzymer i humana monocyt-härledda DCs, som kunde förmedla apoptos av Th-celler efter stimulering med IFN- [143]. McIlroy et al. [144] visade att DCs mognad leder till bildandet av KYN, 3-HKYN och 3-HAA. Tillsammans kan de celler som tillhör medfödd immunitet, särskilt APC, bidra till TRP-nedbrytning och ackumulering av kynureniner - de TRP-härledda metaboliterna i närheten av andra celler i immunsystemet.

Det har visats att KYN-metaboliter, i synnerhet KYN självt, undertrycker aktiviteten hos NK-celler och APC. Loughman et al. [145] visade att KYN, 3-HKYN och 3-HAA försämrade neutrofil kemotaxi och direkt undertryckte deras transepiteliala migration inducerad av UPEC. Dessutom har TRP-katabolism via KP en negativ inverkan på cellviabiliteten. Ackumuleringen av TRP-härledda metaboliter är giftigt för NK-celler och monocythärledda TPH-1-celler och kan inducera celldöd genom apoptos [110,146]. Dessa effekter förmedlas, åtminstone delvis, av KYN-aktivering av AhR, som uttrycks i alla celler som tillhör det medfödda immunsystemet.

Alzheimers sjukdom är en mycket vanlig neurologisk sjukdom hos äldre, som kan leda till negativa konsekvenser som minnesförlust och kognitiv försämring. På senare år har fler och fler studier visat att immunitet spelar en viktig roll i uppkomsten och utvecklingen av Alzheimers sjukdom.

För det första är immunitet direkt involverad i elimineringen av Alzheimers sjukdomsassocierade proteiner från hjärnan. Under normala omständigheter är rengöringen av skräp i hjärnan huvudsakligen beroende av det glymphatiska systemet. Hos Alzheimerpatienter är dock lymfsystemets funktion ofta försämrad, så man litar på immunceller för att rensa överskott av amyloid.

För det andra kan immunitet bromsa utvecklingen av Alzheimers sjukdom genom att minska nivåerna av inflammation. Inflammation är en av anledningarna till att många neurologiska sjukdomar utvecklas, och Alzheimers sjukdom är inget undantag. Studier har funnit att vissa komponenter i immunsystemet kan hämma uppkomsten av inflammatoriska svar och därigenom minska symtomen på sjukdomen.

Dessutom hjälper immunitet också till att förbättra minnet och kognitiva förmågor. Immunmolekyler spelar också en viktig roll i neuronal kommunikation i hjärnan. Flera studier har visat att närvaron av vissa immunceller kan underlätta interaktionen mellan neuroner och därigenom förbättra hjärnans förmåga att lära och komma ihåg.

Sammantaget spelar immunitet en avgörande roll i utvecklingen av Alzheimers sjukdom. Förutom fysiologiska svar spelar psykologiskt positiva känslor också en positiv roll för att stärka immuniteten. För att förebygga och behandla Alzheimers sjukdom bör vi upprätthålla en god immunhälsa, och behålla en positiv attityd och optimism i våra hjärtan, för att ge bättre stöd till våra kroppar och hjärnor. Ur denna synvinkel måste vi förbättra immuniteten. Cistanche kan avsevärt förbättra immuniteten, eftersom Cistanche är rik på en mängd olika antioxidantämnen, såsom vitamin C, karotenoider, etc. Dessa ingredienser kan rensa fria radikaler och minska oxidativ stress. Förbättra immunförsvarets motstånd.

Klicka cistanche tubulosa fördelar

KYN kan inducera produktionen av intracellulär IDO1 genom den positiva återkopplingsslingan, till exempel kan KYN engagera AhR i cytosolen av DCs, och KYN-AhR-interaktion resulterade i amplifiering av IDO1-uttryck [87], med samtidig undertryckande av stimulerande och co -stimulatoriska molekyler uttryck i DCs, samt främja produktionen av anti-inflammatoriska cytokiner av dessa celler [147]. På liknande sätt visade sig KYNA också aktivera AhR, men annorlunda än KYN. Interaktionen mellan KYNA/AhR resulterade i produktion av proinflammatorisk IL -6 [148]. KYNA är emellertid också en ligand för den G-proteinkopplade receptorn 35 (GPR35), som uttrycks i humana monocyter, neutrofiler, DC, eosinofiler, NK-celler och T-celler. Interaktionen KYNA-GPR35 minskar det inflammatoriska svaret i monocyter och makrofager inducerat av stimulering med LPS och kontrollerar cytokinfrisättning i NK-celler [149].

Sammanfattningsvis verkar det som att IDO1-förmedlad KP-aktivering i cellerna i den medfödda immuniteten på ett fördelaktigt sätt skulle kunna bidra till att begränsa det överdrivna inflammatoriska svaret och skydda lokal vävnad från inflammationsmedierad skada.

3.5. IDO1, KYN Pathway Metabolites och komponenterna i det adaptiva immunsystemet 3.5.1. T-cellers delmängder

T-celler delas in i två huvudtyper: cytotoxiska T-celler och T-hjälparceller. T-celler som uttrycker CD4-molekylen (CD4 plus T-celler) är T-hjälparceller (Th), medan T-celler som uttrycker CD8-molekylen (CD8 plus T-celler) är cytotoxiska T-celler, som direkt kan förstöra maligna, infekterade och senescenta celler [ 150]. Cellerna är avgörande för immunsvar under värdens försvar mot skadliga patogener, men de kan också spela en viktig roll som drivkrafter för inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar [151]. För närvarande kan Th-celler delas in i flera subpopulationer: Th1, Th2, Th17, Th22, Th9, follikulära hjälpar-T-celler (Tfh) och Tregs, beroende på profilen av cytokiner de producerar [150,151]. Differentieringen av var och en av Th-undergrupperna beror på uttrycket av specifika transkriptionsfaktorer: T-bet för Th1-cellerna, GATA-bindande protein 3 (GATA3) för Th2-cellerna, retinsyrareceptorrelaterad föräldralös receptor-t (ROR t) , AhR för Th17- och Th22-celler, B-cellslymfom-6 (Bcl-6) för Tfh-celler och Foxp3 för Tregs [152]. Cellundergrupperna definieras av signaturcytokinerna som de uttrycker och deras specialiserade effektorfunktioner.

Th1-celler definieras av deras produktion av IL-2 och IFN-, men de producerar också flera cytokiner, inklusive TNF-, lymfotoxin och GM-CSF. Th1-celler är särskilt effektiva för att aktivera makrofager mikrobicida mekanismer mot intracellulära patogener. De är involverade i cellmedierad inflammation och fördröjda överkänslighetsreaktioner [150,152].

Th2-celler är de mest kända för produktionen av IL-4, IL-5 och IL-13, såväl som IL-9 och IL-10. Dessa celler spelar en roll i elimineringen av extracellulära parasiter och involverar allergier och atopiska sjukdomar [150,153]. De är huvudsakligen ansvariga för humoral immunitet via aktiveringen av B-celler, mastceller och produktionen av immunglobulin E. Det har visats att IL-4-uttryck in vivo kan skydda autoreaktiva B-celler från apoptos, förbättra deras överlevnad, och inducerar aktivering av autoreaktiva B-celler [154]. Å andra sidan kan Th2-cytokiner förmedla skydd mot Th1-beroende inflammation eller kan direkt undertrycka Th1/Th17-utvecklingen via IL-4/IL-13, respektive [150].

Th17-celler är huvudkällan till IL-17A (vanligen kallad IL-17) och IL-17F, även om andra celler, inklusive NK-celler och makrofager, också visade sig uttrycka IL-17. IL-17-familjen av cytokiner inkluderar flera föreningar involverade i skyddet av slemhinneytor mot extracellulära patogener. Det finns sex kända IL-17 familjemedlemmar för närvarande, som är markerade med bokstäver från A till F [155]. IL-17A och IL-17F har varit inblandade i ett brett spektrum av inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar – efter att ha kopplats till deras receptorer – IL-17RA och IL-17RC, båda cytokinerna kan inducera utsöndring av pro-inflammatoriska cytokiner, som IL-6, IL-1, IL-8, TNF- och kemokin CXCL1, vilket gynnar vävnadsinflammation, rekrytering av neutrofiler, aktivering av medfödda immunceller och förstärkning av B-cellsfunktioner [156]. Dessutom inducerar IL-17-signalering frisättningen av andra inflammatoriska mediatorer, som intercellulär adhesionsmolekyl 1 (ICAM-1), prostaglandin E2 och matrismetalloproteinaser, vilket kan initiera flera positiva återkopplingsslingor som ökar ytterligare IL-17-utsöndring, orsakar kronisk inflammation och vävnadsskada [157]. Förutom IL-17 kan Th17-celler även utsöndra IL-21, IL-22, IL-25 och IL-26 (hos människor); dock har majoriteten av patogena funktioner hos Th17-celler varit relaterade till utsöndringen av IL -17 [158]. På grund av den viktiga roll IL-17A och IL-17F spelar för att inducera vävnadsinflammation, har Th17-celler visat sig spela en avgörande roll i etiopatogenesen av många autoimmuna sjukdomar, där Th1 ursprungligen ansågs en dominerande faktor. Th17-funktionen beror på kombinationerna av cytokiner som uttrycks i den lokala miljön, och regleringen av dessa cellers differentiering medieras av en komplex cytokin- och transkriptionsfaktor, vilket kan resultera i både patologiska och skyddande funktioner hos dessa celler vid inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar.

Det har visats att Th17-celler kan producera den antiinflammatoriska cytokinen IL-10 när de stimulerades med IFN- eller IFN- [159]. Tvärtom visades IL-23 minska uttrycket av IL-10 i Th17-celler under utveckling, vilket inducerar en proinflammatorisk Th17-undergrupp som kan producera IL-17 [160]. Vidare uppvisar Th17-celler hög plasticitet - de kan differentiera till andra T-cellsundergrupper i olika inställningar, till exempel kan mogna Th17-celler transformeras av IL-6 till Th1-celler som producerar IFN- [161].

Tregs spelar en avgörande roll i immunitetstolerans och kontroll av autoimmunitet [162]. Tregs uttrycker signaturtranskriptionsfaktorn-Foxp3-som är viktig i deras utveckling, differentiering och regulatoriska funktioner [163]. Foxp3-uttryckande Treg-undergrupper inkluderar både naturligt förekommande Tregs (nTregs) genererade i tymus och inducerade via posttymisk mognad Tregs (iTregs), som ytterligare kan differentiera till Foxp3 plus-celler (Th3) och Foxp3−-celler, även kallade Tr1 [164] . Th3-differentiering sker främst efter oralt intag av exogena antigener, och dessa celler hjälper utsöndringen av IgA genom att frisätta TGF- och uppvisar undertryckande egenskaper om Th1- och Th2-celler [165]. Tr1-celler, som är en dominerande källa till IL-10 i immunsystemet, spelar en viktig roll i hämningen av autoimmunitet och inflammation [166]. De immunsuppressiva effekterna av IL-10 medieras genom dess inverkan på nedregleringen av uttrycket av MHC-II och samstimulerande molekyler: CD80, CD86 och CD28 på APC:er, och minskningen av aktiverade mastceller, makrofager samt minskning av frisättningen av deras proinflammatoriska cytokiner [167].

TGF- produceras av nTreg- och Th3-celler; emellertid kan många immunceller och icke-immunceller också syntetisera detta cytokin. TGF- behövs för att generera iTregs eftersom induktionen av Foxp3-uttryck som drivs av TGF- omvandlar naiva T-celler till Tregs. Denna positiva feedback mellan TGF- och Foxp3 spelar en viktig roll för att upprätthålla perifer tolerans och underhåll av Tregs [168]. In vivo har TGF-producerande Tregs visats undertrycka autoimmuna T-cellssvar, hämma IL-17-produktion och förbättra uttrycket av Foxp3 i Th-celler [169].

Nuförtiden är Tregs erkända som viktiga immunregulatorer i många inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar, och cellulära terapier som använder dessa celler genomgår för närvarande kliniska prövningar för att behandla dessa patologier [170,171]. Det är dock värt att komma ihåg att vissa av de cytokiner som produceras av Tregs, inklusive IL-10 och TGF-, kanske inte alltid har antiinflammatorisk potential, och under vissa förhållanden kan de förbättra funktionen och aktiviteten hos patogena celler . Det har visats att IL-10 kan aktivera B-celler, öka deras funktion som APC och driva mognad av B-celler till plasmaceller [172]. TGF- är också associerat med flera pro-inflammatoriska effekter, som utvecklingen av IL-17-producerande Th17-celler, som främjar inflammation [158]. TGF- kan generera IL-9-producerande Th-celler, som främjar vävnadspatologi. Både TGF- och IL-10 förbättrar överlevnaden för CD8 plus T-celler och ökar deras produktion av IL-17 och IFN- [173,174]. Detta fenomen verkar troligen vara en mekanism genom vilken immunsystemet upprätthåller sin balans.

3.5.2. IDO1, Kynurenines och T-celler

Som har presenterats ovan ledde IDO1-induktion i celler som tillhör den medfödda immuniteten till utarmningen av TRP och genereringen av KYN och dess metaboliter (Figur 2), som är de viktiga regulatorerna för adaptiv immunitet [25], vilket bidrar till den långa -varaktig immuntolerans genom flera olika mekanismer (Figur 3).

En av de tidigare teorierna postulerar att TRP-nedbrytning undertrycker T-cellsproliferation genom en avsevärd minskning av resursen för denna aminosyra i lokala vävnadsmikromiljöer. Det har postulerats att TRP-defekta T-celler inte kan syntetisera tillräckligt med proteiner för proliferation efter antigenpresentation av APCs [175]. IDO1-beroende TRP-utarmning aktiverar aminosyrasensorn – GCN2K i CD4 plus T-celler [176] – som kontrollerar transkriptionella och translationella program som kopplar celltillväxt till aminosyratillgänglighet [177]. Genom GCN2K-aktivering kan IDO1 nedreglera enzymer som deltar i fettsyrasyntesen i CD4 plus T-celler [176]. Fettsyrasyntesen uppregleras vid T-cellsaktivering och är nödvändig för att förhindra döden av prolifererande celler [178].

Således försämrar IDO1-beroende aktivering av GCN2K och minskning av fettsyrasyntesen CD4 plus T-cellers proliferation och differentiering till effektorcellslinjer. Fallarino et al. [81] bevisade att både TRP-utarmning och blandningen av viktiga TRP-metaboliter: KYN, 3-HKYN och 3-HAA kan inducera den GCN2K-beroende nedregleringen av T-cellsreceptorkomplex (TCR) zeta -kedja i CD8 plus T-celler, vilket resulterade i försämrad cytotoxisk effektorfunktion hos dessa celler. Medan CD4 plus CD25- T-celler under dessa förhållanden omvandlades till en Treg-fenotyp genom en process som kräver GCN2K, en minskning av IL-2-produktionen och en ökning av IL-10 och TGF- . TRP-svält via IDO1 verkar inte enbart via TCR-inaktivering, men, i samband med induktion av Fas, medierar cellcykelstopp i mitten av G1-fasen vilket leder till T-cellsapoptos, klonal anergi och hämning av antigenspecifika T-cellssvar [ 56].

Den nyare studien av Eleftheriadis et al. [179] visade att IDO1, genom GCN2K-aktivering, nedreglerar nivåerna av TCR-komplex zetakedja och cMyc, vilket resulterar i minskningen av nyckelenzymer involverade i aerob glykolys och glutaminolys, som krävs för de snabbt prolifererande, aktiverade T-cellerna. Den indikerade studien använde ett KKYN-fritt APCs-fritt system av isolerade och aktiverade T-celler, och författarna visade att den direkta aktiveringen av GCN2K av TRP är tillräcklig för hämning av T-cellsproliferation och att detta kan vara en inneboende cellmekanism för kontrollera spridningen. Dessutom har 3-HAA visat sig orsaka immunsuppression genom att inducera apoptos i T-celler genom glutationutarmning [80]. Hayashi et al. [180] identifierade en annan potentiell mekanism för 3-HAA-verkan, som involverade hämning av 3-fosfoinositid-beroende proteinkinassignalering i T-celler, vilket resulterade i T-cellsapoptos.

I majoriteten av de refererade studierna utvärderades de immunsuppressiva egenskaperna hos IDO1 i ett odlingsmedium fritt från fettsyror. Men när fria fettsyror tillsattes till cellkulturer ökade IDO1 oxidationen av fria fettsyror och även om det främjade Tregs-differentiering, inducerade det inte apoptos eller hämmade proliferationen av CD4 plus T-celler [181]. Även om IDO1 minskar glykolys och glutaminolys genom att aktivera GCN2K, kan det öka oxidationen av fria fettsyror genom att aktivera AhR, vilket ger den nödvändiga energin för CD4 plus T-cells överlevnad och proliferation [182]. I motsats till den tidigare hypotesen att IDO1-förmedlade vägar undertryckte CD4 plus T-cellsfunktion genom att inducera apoptos, hämma proliferation och främja differentiering mot en regulatorisk T-cellsfenotyp, visade nyare data att i en normal miljö innehåller fettsyror, kan den immunsuppressiva effekten av IDO1 inte tillskrivas en minskning av CD4 plus T-cellers proliferation och överlevnad.

IDO1, Kynurenines och Th1/Th2-celler balanserar

Experimentella data har visat att IDO1 har viktiga immunsuppressiva egenskaper involverade i immuntolerans och Th1/Th2-reglering. Uttrycket av IDO1 i DC orsakade undertryckande av human T-cellsproliferation, vilket skapade lokala immunprivilegier [75]. IDO1-aktivitet i pDC blockerar expansionen av naiva CD4 plus och CD8 plus T-celler och genereringen av cytotoxiska T-lymfocyter (CTL) och Th1-celler, samtidigt som de har mindre inverkan på Th2-celler [80]. En liknande mekanism observerades när det gäller IDO1-uttryckande humana eosinofiler, som företrädesvis hämmade Th1-celler men främjade Th2-celler [62]. Dessutom har en minskning av Th1-cytokinproduktion och en ökning av Th2-cytokinnivåer visats i murina mjältceller efter farmakologisk hämning av IDO1 [183]. Dessa resultat antydde att preferentiell induktion av apoptos i Th1-celler, men inte i Th2-celler, berodde på ökad känslighet hos Th1-celler för IDO1-inducerad KYN-produktion eller bildningen av nedströms metaboliter av KP [184].

Men in vivo gav studier på ovalbumininducerad astma hos möss motstridiga resultat. Djur med IDO1-brist visade svagare Th2-svar i jämförelse med kontroller, när utmanare med inhalerat antigen och deras serumnivåer av antigenspecifikt IgE var lägre, vilket tyder på att IDO1-brist skyddade mot ovalbumininducerad astma [ 185]. Medan, i en annan murin modell av astma som använder samma sensibilisering, hämmade induktion av IDO1-uttryck Th2-inducerad astma [186]. Den omfattande förklaringen till dessa motsägelsefulla effekter gjordes av MacKenzie et al. [187], som fann att under antigener och patogener som presenteras av DC för T-celler, omvandlas naiva Th-celler till Th1-undergrupper, och INF-produktion skapar en Th1-dominant mikromiljö, vilket hämmar Th2-differentiering. Eftersom IFN- inducerar DCs att uttrycka IDO1, orsakar en minskning av TRP-nivån, associerad med en ökning av kynureniner, Th1-cellers apoptos och utvald överlevnad av Th2-celler, vilket fungerar som en reglerande loop för att begränsa överaktiva Th1-cellers svar.

Nya bevis tyder på att de immunmodulerande egenskaperna hos IDO1 till stor del beror på ackumuleringen av KYN-metaboliter i samband med TRP-utarmning [32]. Det har visats att KP-kataboliter är viktiga biologiska mediatorer för att reglera Th1- och Th2-cellfunktion, även om Th2-celler är mindre känsliga för TRP-metaboliter [188]. Tillägget av exogena KYN-metaboliter KYN, 3-HAA, QA, 3-HKYN och PA till T-cellskulturer visade att föreningar kunde hämma proliferation och inducera apoptos av aktiva T-celler vid mer fysiologiskt relevanta TRP-nivåer än den tidigare "TRP-utarmning"-teorin skulle föreslå [59,110,183,189]. HAA och QUIN inducerade selektiv apoptos in vitro av murina Th1 men inte Th2-celler. Denna process observerades vid relativt låga koncentrationer av dessa kynureniner, krävde inte Fas/Fas-ligandinteraktioner och var associerad med aktiveringen av kaspas-8 och frisättningen av cytokrom c från mitokondrier [80]. Orihara et al. [190] visade att QUIN kunde minska produktionen av Th1-cytokiner, Ca2 plus flöde, proliferation och överlevnad av Th1-liknande celler genom ökad induktion av celldöd, medan Th2-liknande celler skonades, leder till ökad 2-liknande dominans. Sammantaget verkar förändringen av Th1/Th2-balansen som gynnar Th2-cellers överlevnad framkallad av KP-aktivering begränsa den okontrollerade aktiveringen av adaptiv immunitet.

Det bör betonas att de beskrivna effekterna av KP-metaboliter på sönderdelningen och livsdugligheten hos celler i det adaptiva immunsystemet delvis kan förmedlas av AhR, som är feluttryckt i vissa subtyper av T-celler, såsom naiva Th-, Th17- och Treg-celler, medan helt differentierade Th1-celler misslyckas med att uppreglera AhR efter aktivering och kan inte direkt moduleras av AhR-ligering [191]. Den aktiverade AhR undertrycker immunsvar under normala förhållanden, medan eduktionen av AhR-aktivitet förstärker dessa svar [192]. Men resultaten av studierna som undersöker AhR:s roll för att modulera immunsvaret är ibland divergerande. Aktivering av AhR av miljögifter skiljer sig från den som ses efter stimulering med dess naturliga ligander, till exempel visades AhR-aktivering av T-celler av dioxin hämma immuniteten genom genereringen av Tregs, medan den försämrade immuniteten efter aktivering med {{5} }formylindolo [3,2-b]karbazol (FICZ), en endogen ligand härledd från TRP [193].

I överensstämmelse med denna teori, Ambrosio et al. [194] fann att dioxinbehandling av Trypanosoma cruzi-infektion hos möss resulterade i ökad död av aktiverade T-celler och ett förhöjt antal Tregs som producerar TGF-. Den svaga AhR-liganden –3-HKYN – kunde också inducera Tregs och förbättra det obalanserade förhållandet mellan aktiverade T-celler och Tregs under den kroniska fasen av infektionen, men den är bara delvis effektiv för att kontrollera parasitemi och är oförmögen att att utrota den. Dessutom observerades också en negativ effekt av en stark AhR-aktivering på utvecklingen av minnes CD8 plus T-celler. AhR-ligering begränsade differentieringen av CD8 plus minnes T-celler, troligen genom indirekt, AhR-beroende reglering av DCs, liknande detta som observerats med Th1-celler [193].

IDO1, Kynurenines och Tregs/Th17 Cells Balance

IDO1 bidrar till immunreglering genom att hjälpa Tregs effektorfunktion. I murina pDCs behandlade med TGF-, kan IDO1 skapa signalering för långsiktig immuntolerans genom att transformera CD4 plus T-celler till immunsuppressiva Foxp3 plus Tregs [81 195], vilket i sin tur kan inducera IDO1-uttryck i pDCs och neutrofiler [83]. Funktionellt inaktiva Tregs förvärvade potent suppressoraktivitet när de samodlades med IDO{10} som uttrycker pDC. Det är värt att notera att IDO1-kompetenta pDC:er förhindrar effektor-T-cellssvar och främjar Tregs-differentiering endast när lokala förhållanden eller behandlingar inducerar pDC:er att uttrycka IDO1 och att GCN2K-signalering också var avgörande för Tregs-aktivering. Dessutom var denna IDO1/GCN2K-beroende process för Tregs-aktivering MHC-begränsad och förhindrades av CTLA4-blockad [196]. B7-receptorerna på IDO1-positiva DC binder till CTLA4 på Tregs vilket får dem att proliferera, och blockeringen av CTLA4/B7-axeln skadade IDO1 enzymaktivitet och Tregs-aktivering, vilket indikerar att CTLA4 plus Tregs ligerar B7 på pDCs för att bibehålla IDO1-aktivitet i pDCs [84]. Tregs aktiverade av IDO1 uppreglerade anmärkningsvärt PD-L1- och PD-L2-uttryck på mål-DC, och förmågan hos Tregs att undertrycka T-cellsproliferation upphävdes av antikroppar mot PD-1/PD-L-vägen men var inte beroende av IL-2, IL-10 eller TGF- [196].

Därför främjar IDO1-aktivitet i pDCs de novo Treg-differentiering från naiva CD4 plus-prekursorer, och samma resultat inträffade när naiva CD4 plus-prekursorer odlades med lågt TRP/hög kynureninmedium, vilket direkt implicerade TRP-katabolism i Tregs-generationen [81]. Dessutom visades IDO1-uttryck blockera omvandlingen av Tregs till Th17-celler genom aktivering av GCN2K-vägen och undertryckande av IL -6-produktion i pDCs [82]. På detta sätt undertrycker IDO1 inte bara effektor-T-celler direkt utan kan också indirekt påverka Tregs-suppressoraktiviteten avseende Th1-, Th2- eller Th17-celler. Emellertid verkar hämningen av T-cellssvar/proliferation vara beroende av mikromiljön, eftersom exponeringen av Tregs för proinflammatorisk IL-6 är känt för att byta mogna Tregs till en fenotyp som återkallar Th17-celler [197]. I sin tur främjade KYN som härrör från aktiveringen av IDO1 i sig IDO1-uttryck genom en agonistisk verkan på AhR i DCs [77,78,198], vilket skapade en positiv loop förstärkt IDO-medierade effekter i dessa celler. Ligandaktivering av AhR både på T-celler och pDCs har rapporterats bidra till Tregs-utveckling och Th17-undertryckning [199 200]; dock har det också visat sig aktivera IDO1 i DCs [198], vilket tyder på en framåtslinga i KYN-inducerad AhR-aktivering. I linje med dessa har den skyddande rollen av IDO1-aktivering vid experimentell autoimmun encefalomyelit (EAE) hos råttor visats [201], och IDO1-uttryck i DC som inducerats av östrogenadministrering ledde till samtidig T-cellsapoptos associerad med EAE-suppression och minskad hastighet av återfall under graviditeten [202]. Däremot ledde den farmakologiska blockeringen av IDO1 till ökade Th1- och Th17-svar, minskade Treg-svar och EAE-exacerbation totalt sett [203].

KYNA har också identifierats som en potent agonist av AhR [148], men studier som direkt visar den möjliga AhR-medierade effekten av KYNA på moduleringen av Treg/Th17-axeln saknades. Samtidigt har KYNA rapporterats minska IL-17-uttrycket i aktiverade T-celler och tömma Th17-celler på ett annat sätt – genom att verka på G-proteinkopplad receptor 25 (GPR35) på DC, vilket orsakar undertryckande av deras IL -23 produktion [204]. Oavsett vilket, den senaste studien av Engin et al. [205] visade att ackumuleringen av KYNA, på grund av överuttryck av IDO1 genom AhR-aktivering, inducerar AhR/IL-6/STAT3-signalvägen och differentiering av naiva CD4 plus T-celler mot Th17-celler. Medan det hämmar Tregs, vilket leder till Treg/Th17-obalans och cytokinstorm, vilket orsakar de dödliga konsekvenserna av SARS-CoV-2-infektion. Detta nya fynd tyder på att KYNA kan spela en motsatt roll till KYN för att modulera balansen på Treg/Th17-axeln. Detta är i linje med den tidigare observationen att IDO1 spelar en viktig roll i omvandlingen av Tregs till Th17-celler genom att blockera IL-6-produktion, vilket behövs för denna omvandling. Fenotypen av omprogrammerade Tregs efter IDO1-blockering har beskrivits som att likna "multifunktionella T-hjälparceller", som samtidigt uttrycker olika cytokiner, som IL-2, IL-17, IL{{ 29}} och TNF- [206].

En annan nedströms KYN-metabolit – 3-HAA – har visat sig minska Th1- och Th17-svar och höja Treg-svaret, delvis genom indirekt verkan av DCs. Administreringen av denna förening resulterade i en förbättring av EAE hos möss [203]. DCs behandlade med 3-HAA in vitro minskade sin IL-6-produktion och ökade uttrycket av TGF-. Dessutom, när 3-HAA-behandlade DCs samodlades med naiva CD4 plus T-celler, stimulerades genereringen av Tregs [203]. Dessa resultat visade att IDO1, genom generering av 3-HAA, kan förbättra TGF-uttryck i DC och främja Tregs-differentiering. Dessutom visade terapin med N-(3,4,-dimetoxicinnamoyl)antranilsyra, ett oralt aktivt derivat av 3-HAA-analog (tranilast), också en undertryckande effekt i EAE, med färre och mildare skov observerade i de behandlade djuren [207].

På liknande sätt kunde cinnabarinsyra, en mindre känd endogen KYN-metabolit, skydda mot EAE genom att förbättra Tregs på bekostnad av Th17 [208].

Sammanfattningsvis påverkar både KYN och dess nedströmsmetaboliter balansen i Th17/Tregs-systemet, vilket förskjuter denna balans till förmån för de immunsuppressiva Tregs.

3.6. Kynurenines och IL-2-signalering

Minnet CD4 plus T-celler är avgörande för att säkerställa långvarigt immunskydd, och deras utarmning är kopplad till ihållande inflammation. Överlevnaden av minnes CD4 plus T-celler beror på signaler som tillhandahålls av -chain-receptor cytokiner, såsom IL-2 [209]. Dagenais-Lussier och medarbetare [210] visade att den ökade produktionen av KYN korrelerar med defekt IL-2-signalering i minnet CD4 plus T-celler från HIV-infekterade försökspersoner, vilket leder till deras Fas-medierade apoptos. Behandlingen av minnes-CD4 plus T-celler med den fysiologiska koncentrationen av KYN (5 µM) in vitro hämmade IL-2-signalering genom mekanismen relaterad till produktionen av ROS [210].

Sammantaget indikerar data som presenteras här att IDO1-aktivering kan transformera funktionen hos APC:er och omvandla lokala T-cellers funktion från en immunogen till en tolerogen. Men KP-enzymer nedströms om IDO1 kan också initiera tolerogenes av DC oberoende av TRP-berövande. Den parakrina produktionen av kynureniner kan vara en mekanism som används av IDO1-kompetenta celler för att omvandla DCs som saknar detta funktionella enzym till en tolerogen fenotyp i en IFN- -rik miljö [211]. Å andra sidan identifierade vissa studier IDO1-specifika CD4 plus och CD8 plus T-celler hos både friska människor och cancerpatienter som kan ta bort IDO1-uttryckande celler, inklusive IDO1- positiva DC och tumörceller. Detta anti-IDO1-immunsvar representerar förmodligen en motreglerande mekanism, som syftar till att begränsa IDO1--medierad immunsuppression för att förstärka det antigenspecifika immunsvaret [212–214].

3.7. IDO1- och B-celler

Medan majoriteten av litteraturen har fokuserat på att undersöka de undertryckande effekterna av IDO1 relaterade till T-celler, utvärderar flera studier rollen av IDO1 i B-cellers svar. Den primära funktionen hos B-celler är produktionen av antikroppar. Trots det har en subpopulation av B-celler som reglerar immunsvar oberoende av antikroppsproduktion identifierats [215]. Dessa celler, kallade regulatoriska B-lymfocyter (Bregs) upptäcktes baserat på deras förmåga att hämma effektorimmunprocesser [216] genom IL-10-baserad mekanism, som är ansvarig för nedreglering av inflammation [217]. Utöver IL-10-produktionen fanns det några förslag på att en del av denna immunsuppressiva effekt av Bregs är beroende av interaktioner med andra regulatoriska celllinjer; de kan undertrycka Th1 och Th17 differentiering och utöva den direkta hämmande effekten på antigenpresentation av DCs, medan de inducerar Tregs differentiering [218].

År 2009, Scott et al. [219] observerade att farmakologisk hämning av IDO1-aktivitet hade den oväntade konsekvensen av att lindra artritsymtom i modellen för reumatoid artrit hos möss. Denna minskning av artritsymtom var resultatet av ett minskat autoreaktivt B-cellssvar, vilket återspeglades som minskade autoantikroppstitrar, medan ingen skillnad detekterades i procentandelen Tregs eller nivåerna av Th1/Th2/Th17-cytokiner. Däremot reducerades cytokiner associerade med inflammation, som MCP-1, IL-6 och IL-10, hos dessa möss. Denna studie visade att IDO1 spelar en aktiverande roll för att etablera den autoreaktiva B-cellsprofilen vid början av det autoimmuna svaret, vilket indikerar dess tidigare ouppskattade roll i stimuleringen av B-cellsfunktion. Detta fynd antydde att IDO1 inte bara är immunsuppressivt utan snarare spelar en mer komplex roll för att modulera inflammatoriska svar, särskilt drivna av autoreaktiva B-celler.

Ett år senare, Vinay et al. [220] visade förekomsten av en murin B-lymfocytsubpopulation, i vilken IDO1/IDO2 induceras på mRNA-nivå vid stimulering med CTLA-4-immunoglobulin, men varken proteinuttryck eller enzymatisk aktivitet utvärderades i denna studie. CTLA-4 är en central hämmande regulator av T-cellsproliferation och expansion, och CTLA-4-vägen genom ligering till CD80 och CD86 på APC:er kan uppreglera Foxp3-expression inducerad av TGF-, vilket leder till induktion av Tregs [221]. Dessutom kan CTLA-4-engagemang av B7-ligander på DC, genom induktion av IDO1, involvera upprätthållande av perifer tolerans [83]. Godin-Ethier och medarbetare [222] bekräftade att både IDO1/IDO2-gener och IDO-protein kan uppregleras i humana B-lymfocyter som svar på T-cellssignaler; emellertid rapporterade de endast svag/frånvarande enzymatisk aktivitet från dessa IDO-uttryckande celler, och drog slutsatsen att IDO kanske inte är en motreglerande mekanism som används av B-lymfocyter för att nedreglera immunsvaret.

I motsats till Godin-Ethier et al. [222], Nouël och medarbetare [65] avslöjar en ny regulatorisk väg i B-celler, medierad av TGF-/IDO1-axeln på ett CTLA-4-beroende sätt. De visade för första gången att CTLA-4-inducerade B-celler kan producera IDO1 och bli effektiva inducerade regulatoriska B-celler (regs), som kunde generera Tregs-, Tr1- och Th3-celler när de samodlades med T-celler, medan de undertrycker induktionen av Th1-celler. Dessa författare visade också att TGF /IDO1-axeln spelar en viktig roll för att förmedla hållbara regulatoriska funktioner i B-celler, vilket indikerar nya perspektiv för framtida hantering av autoimmuna sjukdomar [65]. Det har också noterats att IL-21 kan inducera en Breg-fenotyp i humana B-celler, som är associerad med uttrycket av immunregulatoriska molekyler: granzym B, IL-10 och IDO1, och att granzym B -beroende nedbrytning av TCR-komplexets zeta-kedja kan undertrycka T-cellsproliferation [223]. På liknande sätt kan de mesenkymala stromacellerna främja överlevnaden och spridningen av Bregs, och IDO1 deltar delvis i denna effekt [224]. Piper et al. [225] identifierade AhR som en relevant bidragsgivare till transkriptionsregleringen av differentiering och funktion hos IL-10-producerande Bregs. De visade att möss med AhR-brist i Bregs utvecklar förvärrad artrit, associerad med betydande minskningar av IL-10-producerande Bregs samt Tregs, och visar en ökning av Th1- och Th17-cellundergrupper jämfört med möss som har AhR-tillräcklig Bregs .

De senaste in vivo-studierna som utförts på modellerna för autoimmunitet tyder på att IDO2 kan spela en distinkt roll från IDO1 i den B-cellsmedierade autoimmuniteten. Det har visats att IDO2 kan vara en proinflammatorisk molekyl som bidrar till autoreaktiva B-cellssvar. Denna patogena funktion av IDO2 beskrevs av Merlo och kollegor i KRN-modellen för autoimmun artrit [226] och kollageninducerad artrit [227]. IDO2 knockout-möss visar minskad ledinflammation, minskning av de autoreaktiva B-cellerna och lägre nivåer av patogena autoantikroppar jämfört med vildtypsmöss, vilket indikerar patogen IDO2-funktion i autoantikroppsmedierad autoimmunitet [226]. Administrering av IDO2-specifika autoantikroppar lindrade artrit i två oberoende prekliniska artritmodeller, vilket minskade autoreaktiv T- och B-cellsaktivering [227]. På samma sätt lindrar antiIDO2 3DNA-formuleringen artrit i en preklinisk modell [228]. Den senaste studien av detta team med dubbla IDO1/IDO2 knockoutmöss avslöjade kontrasterande roller för IDO1 och IDO2 i immunitet: IDO1 förmedlar T-cellsundertryckande effekter (troligen genom KYN-produktion), medan IDO2, som praktiskt taget inte producerar KYN, fungerar direkt i B celler som en proinflammatorisk mediator av autoimmuna processer. Således verkar IDO2 vara den dominerande aktören inom patogen autoantikroppsmedierad autoimmunitet genom en IDO1-oberoende mekanism [229].

4. Rollen för IDO1 och KP-aktivering i autoimmunologiska endokrinopatier

4.1. T1DM—En autoimmun sjukdom med oklar patofysiologi

T1DM är en autoimmun sjukdom som är resultatet av nedbrytning av immuntolerans som leder till selektiv förstörelse av -celler i bukspottkörteln och störningar i insulinutsöndringen med åtföljande allvarlig försämring av glykemisk kontroll. I den asymtomatiska prekliniska fasen sker inflödet av immunceller till de bukspottkörtelöar i Langerhans, och denna process föregår hyperglykemi och sjukdomsdebut. Men omständigheterna som driver denna immunförändring är fortfarande dåligt förklarade [3,9,230].

Den klassiska hypotesen för utvecklingen av T1DM var att hos individer med genetisk predisposition resulterar aktiveringen av immunsystemet (T-cellsmedierad autoimmun sjukdom) av en eller flera miljöutlösare i förstörelsen av pankreascellerna [231]. Upptäckten av autoantikroppar från pankreasöceller riktade mot olika autoantigener [11] utgjorde ett starkt argument för att -cellspecifika proteiner och peptider var målinriktade av immunsystemet [232]. I överensstämmelse med denna hypotes verkar perifer immunreglering vara defekt hos T1DM-patienter, och den störande överhörningen mellan celler med adaptiv och medfödd immunitet kan påskynda eller fördröja utvecklingen av T1DM [24]. Emellertid fördröjer immunbaserade terapier hos personer med hög risk att utveckla T1DM progressionen till den uppenbara sjukdomen men förhindrar inte uppkomsten av T1DM [233].

Data från nyligen genomförda studier pekade ut rollen av -celler som en nyckelfaktor till T1DM. Onormala pankreasceller kan påverka immunsystemets normala funktion på ett sådant sätt att det kommer att behöva rensa dessa dysfunktionella celler. Flera nyligen utförda studier verkar stödja denna teori, till exempel de mindre pankreasvolymerna hos personer med risk för T1DM [234]. Induktionen av endoplasmatisk retikulumstress har erkänts som en viktig bidragande faktor till -cellsdysfunktion i det tidiga skedet av T1DM [235] och resulterade i formuleringen av en alternativ "-cellscentrisk hypotes" [236]. Enligt denna teori, när -cellen är under attack, bildas en inflammatorisk miljö som verkar gynna frisättningen av ytterligare proinflammatoriska cytokiner och kemokiner av -cellerna, vilket attraherar fler immunceller. I det inflammatoriska tillståndet uppvisar celler högre exponering för humant leukocytantigen (HLA) klass I-molekyler, vilket skapar ytterligare signalering för kvarvarande cytotoxiska CD8 plus T-celler, vars frekvens är ökad i bukspottkörteln hos patienter med T1DM jämfört med friska kontroller [ 237].

Tregs, som har en viktig roll i att undertrycka dessa autoreaktiva T-celler under friska tillstånd, visar en minskad suppressiv kapacitet hos patienter med T1DM [238], vilket tyder på att otillräcklig immunreglering kan vara orsaken till ett intensifierat autoimmunsvar som utövas av autoreaktiva T-celler. Denna teori stöds av det faktum att patienter med cancer, behandlade med immunkontrollpunktshämmare för förbättrat immunsvar och minskad immunsuppression, löper risk att utveckla T1DM på grund av förlust av immunreglering i kombination med aktivering av ett immunsvar mot tumörvävnaden [239 ]. Den nyare studien av Li et al. [240] fann att -celler aktivt kan delta i T1DM-utveckling. Under stressade förhållanden producerar -celler neoantigener och kan uppreglera uttrycket av MHC I/II och samstimulerande molekyler som normalt uppvisas av professionella APC:er. Denna undergrupp av APC-liknande celler arbetar tillsammans med pDCs på cellnivå för att aktivera CD4 plus och CD8 plus T-celler, vilket initierar tidiga autoimmuna svar som leder till T1DM-utveckling. Denna syn, enligt teorin av Roep et al. [236], återbesökte den klassiska hypotesen om T1DM-utvecklingen som antog att -celler endast är passiva deltagare under T1DM-debut.

Kombinationen av dessa båda teorier postulerades av Peters et al. [241], som tror att T1DM förmodligen är resultatet av ett komplext nätverk av dysfunktioner både i -cellerna och immunsystemet, med defekter i både medfödd och adaptiv immunitet

4.2. IDO1 och T1DM

Även om en försämrad IDO1-medierad TRP-metabolism har observerats vid distinkta autoimmuna sjukdomar [28], så finns det hittills inte mycket data i den tillgängliga litteraturen, angående rollen av IDO1 och aktiveringen av KP i autoimmunologiska endokrinopatier.

Bland de kända endokrinopatierna är T1DM en autoimmun sjukdom, där betydelsen av IDO1-aktivering är relativt väl beskriven. I allmänhet är IDO1 erkänt som en regulator av immunitet - det producerar inte bara immunreglerande kynureniner, utan det fungerar också som en signaltransducerande molekyl, vilket främjar immuntolerans under patofysiologiska tillstånd [242,243]. Icke desto mindre kan det inflammatoriska tillståndet som kännetecknar den prekliniska fasen av T1DM påverka IDO1-proteinuttryck och aktivitet, vilket försämrar dess roll i immuntolerans i bukspottkörteln.\

De prekliniska studierna inom området T1DM utförs i olika experimentella miljöer med hjälp av modeller av icke-överviktiga diabetiska (NOD) möss. Modellen har beskrivits som en prototypisk modell av autoimmun diabetes, som liknar T1DM-förloppet hos människor [244]. En stor andel av honmöss dör i allmänhet av typ 1-diabetes, vilket återspeglar uppkomsten av svår insulit vid cirka 4 veckors ålder, vilket är associerat med T-cellsmedierad förstörelse av pankreasceller. Predispositionen hos NOD-möss att utveckla autoimmunitet är resultatet av defekter i både perifera och centrala toleransmekanismer [245]. Flera abnormiteter har beskrivits hos dessa djur, som onormal APC-funktion [246], lymfocytansamlingar runt de Langerhanska öarna [247], eller generering och funktion av Tregs i periferin [248]. Data erhållna från denna spontana modell av diabetes indikerar att monocyter, makrofager och pDC spelar en nyckelroll i utvecklingen av denna sjukdom [249].

Genom att använda NOD-möss under prediabetesfasen, Grohmann et al. [250,251] observerade att IFN- misslyckas med att inducera toleriserande egenskaper i deras DC. Denna effekt var associerad med låg IDO1-aktivitet och försämrad TRP-katabolism genom övergående blockad av STAT1-vägen för intracellulär signalering av IFN-, orsakad av peroxinitritproduktion. Användningen av en peroxinitrithämmare återställde både lämplig TRP-katabolism och tolerans hos dessa möss. Det fanns de första rapporterna om experimentell diabetes, kopplad defekt immuntolerans till nedsatt TRP-katabolism.

En liknande observation gjordes av Fallarino och medarbetare [252], som använde CTLA-4, en annan IDO1-inducerare. Därefter har Hosseini-Tabatabaei et al. [253] klargjorde detta fenomen och visade att defekt TRP-metabolism kan tillskrivas den försämrade förmågan hos IFN- att inducera IDO1-uttryck i både DCs och fibroblaster hos dessa djur genom en mekanism relaterad till defekt STAT1-fosforylering i IDO1-signalvägen. Den skyddande rollen av IDO1 i utvecklingen av autoimmun diabetes bekräftades också i en streptozocin-inducerad modell av diabetes. Fallarino et al. [254] identifierade IDO1 som den kritiska Toll-like receptor 9 (TLR9) nedströms effektorn för att reglera autoimmunitet. Hos diabetiska djur åtföljdes sjukdomsprogressionen av uppreglering av IDO1 i bukspottkörtelns lymfkörtlar, och den har förvärrats av in vivo administrering av en IDO1-hämmare. Omvänt inducerar signalering genom TLR9 IDO1-uttryck i mjält-DC och försvagade sjukdomen på ett IDO1-beroende sätt. TLR-9-bristade möss utvecklade dock en allvarlig form av sjukdomen, åtföljd av brist på IDO1-induktion i bukspottkörtellymfkörtlar [254].

Manövrarna som kan bevara tillräckliga nivåer av IDO1 i NOD-möss har visat sig återställa autoantigenspecifik tolerogenes av DCs in vivo. Pallotta et al. [255] visade att uppreglering av IDO1-uttryck och enzymatisk funktion i pDC hos NOD-möss kan återställa deras funktion, vilket resulterar i minskad produktion av proinflammatoriska cytokiner och undertryckande av presentationen av -cellsautoantigener in vivo. Administrering av en proteasomhämmare - bortezomib - till prediabetiska NOD-möss orsakade förebyggande av diabetesdebut genom en mekanism relaterad till återställande av IDO1-uttryck i pDC från dessa djur och återinstallation av immuntolerans mot pankreasautoantigen [256]. På samma sätt användes dermala fibroblaster med stabilt IDO1-uttryck som cellterapi i NOD-möss av Zhang et al. [257] resulterade i förhöjda KYN-nivåer i plasma och hade ett skyddande inflytande på cellöar, vilket har skyddats mot toxicitet inducerad av både autoreaktiva T-celler och de proinflammatoriska cytokinerna. Dessutom hämmade de framgångsrikt CD8 plus T-celler och Th17-celler samt ökade Tregs i olika organ hos NOD-möss. Injektionerna med en högre dos av IDO1-uttryckande fibroblaster kunde återställa normoglykemi hos en hög andel NOD-möss. Dessutom kan transplantation av IDO1-uttryckande öar förlänga överlevnaden av ötransplantatet, och detta skydd tillskrivs den lokala moduleringen av TRP-katabolism [258,259].

Fallarino et al. [260] implanterade peritonealt Sertoli-celler, som ger lokalt immunologiskt skydd i NOD-möss, och observerade förebyggande och återgång av diabetes och normalisering av glykemi hos dessa djur. Denna effekt var associerad med återställandet av systemisk immuntolerans, och den var beroende av effektiv TRP-metabolism i xenotransplantat, ökad TGF-sekretion följt av autoantigenspecifik Tregs-differentiering och återhämtning av -cellsfunktion hos diabetiker. Administreringen av humant koriongonadotropin, ett viktigt graviditetshormon till NOD-möss, hämmade aktiveringen av diabetogena CD4 plus och CD8 plus T-celler in vitro, och progressionen av T1DM in vivo genom att uppreglera uttrycket av IDO1 i DCs [261]. I en färsk studie har Lemos et al. [262] använde DNA-nanopartiklar, som aktiverar signaladapterstimulatorn för interferongener (STING) och visade att sådana behandlingar förhöjde IDO1-aktivitet, vilket reglerade T-cellernas immunitet i mjälten, bukspottkörteln och bukspottkörtellymfkörtlarna hos NOD-möss. Dessutom fördröjde denna behandling T1DM-debut och minskade T1D-incidensen när den administrerades före sjukdomsdebut. Denna studie visade också att NOD-möss har STING-polymorfism som kan vara delvis ansvarig för otillräckligt interferonuttryck och IDO1-induktion.

Å andra sidan stöder framväxande bevis att förstörelse av celler orsakad av autoimmuna reaktioner kan åtgärdas genom AhR-signalering. I den nyligen utförda genomgången, Yue et al. [263] beskrev den potentiella implikationen av AhR-aktivering i T1DM-patogenes, och presenterade dess regleringsmekanismer i olika typer av immunceller. AhR-aktivering av dess ligander modulerar inte bara utvecklingen och funktionaliteten av immunsuppressiva celler, utan minskar också uttrycket av pro-inflammatoriska cytokiner och dämpar på detta sätt autoimmuna svar under T1DM-utveckling. De T1DM-benägna NOD-mössen visar dock minskad aktivitet av AhR [264], vilket skapar ett behov av att söka efter nya, säkra föreningar som kan aktivera AhR och bekämpa autoimmuna svar.

Sammanfattningsvis tyder alla dessa resultat på att i T1DM-benägna NOD-möss är insufficiensen i IFN-/IDO1/AhR-axeln närvarande, så alla försök att förstärka denna axel i lämpliga celler i immunsystemet kan vara ett av sätten att förhindrar T1DM i denna modell, genom återställandet av immuntoleransen mot pankreasautoantigener.

Effektiva immunologiska suppressionsstrategier har använts för att skydda mot T1DM-debut. För detta ändamål utvecklades de chimära vaccinerna som länkar immunstimulerande molekyler med autoantigener för att förbättra vaccinets effektivitet. Kopplingen av koleratoxin B-subenheten till diabetes autoantigen proinsulin genererade ett fusionsprotein, som kunde skydda mot T1DM [265-267]. Oral immunisering med detta vaccin undertryckte effektivt celldestruktion och klinisk diabetes hos vuxna NOD-möss [265,267]. Dessutom var vaccininducerat IDO1-uttryck i DC associerat med induktion av immunologisk tolerans [266,268]. Jämförbara resultat erhölls av teamet av Ghazarian et al. [269] som visade att aktiveringen av invarianta naturliga mördar-T (iNKT)-celler vid tidpunkten för infektion orsakad av pankreas enterovirus – Coxsackievirus B4 – i en undergrupp av proinsulin-2-bristiga NOD-möss kan förhindra diabetesutveckling. De observerade att under diabetesdebut hos dessa möss har infiltration av pankreasöar av inflammatoriska makrofager, vilket producerar höga nivåer av pro-inflammatoriska cytokiner (IL-6, IL-1, TNF-) inträffat, vilket var associerad med aktiveringen av T-celler som producerar anti-ö-autoantikroppar.

Även om virusinfektionen i sig påskyndade utvecklingen av diabetes, orsakade närvaron av stimulerade iNKT-celler under denna tid infiltrerade makrofager att uttrycka flera suppressiva enzymer, bland vilka IDO1 var tillräckligt för att hämma anti-ö-T-cellssvar och för att förhindra T1DM. Denna studie tyder på att IFN-, den starka aktivatorn av IDO1-uttryck, kan spela en skyddande eller skadlig roll vid diabetesutveckling. Den starka IFN-frisättningen tidigt efter virusinfektion uppreglerar IDO1-uttryck för att nedreglera den virusinducerade inflammationen. Men om iNKT-celler vid denna tidpunkt är inaktiva, kan produktionen av pro-inflammatoriska cytokiner öka rekryteringen och aktiveringen av patogena T-celler, som producerar IFN-. Under dessa tillstånd uttrycks IDO1 inte längre i bukspottkörteln, och IFN-produktion kommer att leda till förstörelse av -celler [269].

En annan strategi som användes för att motverka utvecklingen av T1DM var att modulera tarmmikrobiotan. Dolpady et al. [270] administrerade oralt Lactobacillaceae-berikat probiotika till NOD-möss och visade att modifieringen av tarmmikrobiota hämmade IL-1-uttryck, medan det ökade frisättningen av IDO1 och IL-33 från inflammasomen. Dessa modifieringar av den intestinala mikromiljön främjade differentiering av tolerogena DCs med samtidig minskning av Th1- och Th17-cellexpansion i tarmslemhinnan och i bukspottkörtelns lymfkörtlar. Dessa resultat pekade på en ny terapeutisk möjlighet att använda probiotika för att motreglera autoimmunitet och förhindra T1DM.

Observationer gjorda på djurmodeller bekräftades under kliniska studier på patienter med T1DM. Hos människor är IDO1-uttryck och aktivitet kända för att uppvisa relativt stor interindividuell variabilitet, ofta som ett resultat av singelnukleotidpolymorfismer (SNP) i enzymgenen, särskilt under patologiska tillstånd [271,272]. Orabona et al. [273] upptäckte att hos barn med T1DM var IDO1-uttrycket och proteinnivåerna mycket låga eller saknade i perifera mononukleära blodceller (PBMC) som svar på IFN-. IDO1-defekten korrelerade med ett högre IL-6-receptoruttryck, och barn med SNP i IDO1 löper en ökad risk att utveckla T1DM. Hos T1DM-patienter som delar en sådan vanlig IDO1-haplotyp, räddade inkubation av PBMCs in vitro med tocilizumab, en humaniserad antikropp som blockerar IL-6-receptorn, IDO1-aktivitet. I samma studie normaliserade behandlingen av NOD-möss med tocilizumab glykemi via IDO1-beroende mekanismer. Således var de funktionella SNP:erna för IDO1 associerade med defekt TRP-katabolism i human T1DM, och den terapeutiska effekten av tocilizumab krävde ett intakt IDO1-uttryck. Anquetil et al. [274] rapporterade också ett bristfälligt IDO1-uttryck i humana celler från T1DM-patienter jämfört med friska kontroller. IDO1-uttryck var huvudsakligen närvarande i insulinproducerande celler och nästan frånvarande från insulinbristiga öar i human pankreasvävnad, särskilt hos patienter med flera autoantikroppar mot - celler. Dessutom observerades en progressiv förlust av IDO1-uttryck under T1DM, med en signifikant minskning av IDO1 vid en tidpunkt precis före -cellsdestruktion [274]. Zoso et al. [275] beskrev och karakteriserade en population av mänskliga MDSCs, benämnda fibrocytiska MDSCs, som transkriptionellt ligger mellan DCs, makrofager och fibrocyter. Denna MDSC-undergrupp främjar Tregs-differentiering från naiva CD4 plus T-celler och inducerar normoglykemi i en xenogen musmodell av T1DM. För att utöva sin starka protolerogena funktion kräver fibrocystiska MDSC: er direktkontakt med aktiverade T-celler, vilket leder till uttryck och utsöndring av IDO1.

I monocyter och pDC härrörande från perifert blod från T1DM-patienter observerade Badal och kollegor [276] minskat uttryck av IDO1, vilket vittnade om att dessa celler har minskad tolerogen kapacitet jämfört med deras normala friska motsvarigheter. Däremot visade pDCs från samma T1DM-grupp en signifikant högre frekvens av pDCs som uttrycker IFN- än friska kontroller, medan monocyterna hade en jämförbar frekvens med kontrollfrekvensen av IFN-- -uttryckande celler. Intressant nog, efter in vitro-stimulering med själv-DNA från döda celler och antimikrobiell peptid LL37 (DNA-LL37)-komplex, visade både monocyter och pDCs från T1DM-patienter högre IFN-uttryck. Dessutom var den poststimulerande förmågan för antigenpresentation och den samstimulerande förmågan hos dessa celler högre i T1DM-gruppen än i kontroller, och vid samodling kunde de aktivera autologa CD4 plus T-celler och inducera apoptos av odlade celler. Dessa resultat stödjer den obestridliga rollen av en störd balans mellan cellerna som tillhör det medfödda immunsystemet, vilket kan involvera både immuntolerans genom uttryck av IDO1 eller kan snedvridas mot pro-inflammatorisk fenotyp genom uttryck av IFN- under vissa omständigheter.

Med hänsyn till alla dessa data från djurmodeller och humanstudier verkar det som att återställande av IDO1 immunreglerande mekanismer kan vara kliniskt fördelaktigt hos patienter med T1DM.

4.3. IDO1 och autoimmun tyreoidit

Hashimotos sjukdom och Graves sjukdom är de vanligaste och extremt olika formerna av autoimmun tyreoidit, som leder till tyrocytdöd respektive hyperfunktion [4]. Hittills finns det endast ett fåtal studier där IDO1:s roll vid uppkomsten av dessa sjukdomar undersöktes.

Hos patienter med GD ökade förhållandet mellan serum KYN och TRP, såväl som IDO1-uttryck i B-celler och DC, jämfört med friska försökspersoner. CD4 plus T-celler härledda från GD-patienter har förstärkt tryptofanyl-tRNA-syntetas (TTS)-uttryck och deras proliferation hämmades inte i närvaro av IDO1-uttryckande DCs. Däremot hade CD4 plus T-celler härledda från friska kontroller lågt TTS-uttryck, och deras proliferation hämmades under liknande förhållanden [277]. Eftersom TTS funktionellt kan antagonisera IDO1-medierad immunsuppression genom TRP-reservoarbildning, drog författarna slutsatsen att ökat TTS-uttryck i CD4 plus T-celler kan förhindra IDO1-medierad immunsuppression, vilket kopplar störd TRP-metabolism till en inblandad patogen mekanism i GD utveckling. Men i en annan studie upptäcktes ett lägre KYN till TRP-förhållande och en signifikant ökning av TRP-nivåer i sera från HT- och GD-patienter jämfört med matchade kontroller [278]. Patienterna, främst de med allvarlig sjukdom, visar ett minskat antal perifera pDCs och ett defekt uttryck av flera immunregulatoriska molekyler, inklusive IDO1, av dessa celler. Medan fler pDCs och ett minskat uttryck av regulatoriska molekyler upptäcktes i sköldkörtelvävnad från dessa patienter. Dessa data tyder på att den onormala andelen och fenotypen av pDCs kan bidra till patogenesen av autoimmun tyreoidit.

Intressant är att symtomen på GD, i likhet med andra autoimmuna sjukdomar, avsevärt förbättras under graviditeten och dyker upp igen efter förlossningen, eftersom placentasyncytiotrofoblaster kan syntetisera de immunologiskt aktiva molekylerna, inklusive IDO1, som undertrycker immunsvar. Däremot sker ingen klinisk förändring av HT under graviditeten, även om dosen av levotyroxin behöver ökas under graviditeten, på liknande sätt vid alla former av hypotyreos [279].

Coppola et al. [280] utvärdera in vitro förmågan hos humana fibroblastliknande limbala stamceller, den immunprivilegierade fenotypen, att utöva immunmodulering på PBMC från kvinnliga HT-patienter och friska kontroller. Efter exponering för Th1-cytokiner uttryckte dessa celler olika cytokiner, inklusive IDO1, och bibehöll sin negativa fenotyp för MHC klass II och samstimulerande molekyler. Under samodling undertryckte dessa celler proliferation i friska aktiverade PBMC, medan Th-obalansen hos autoreaktiva T-celler från HT-patienter var helt återställd. Dessa resultat indikerade den olämpliga aktiveringen av autoreaktiva T-lymfocyter i den inflammatoriska miljön som genereras i HT, och antyder att skapandet av en tolerogen miljö kan vända sjukdomsprogression.

Experimentell autoimmun tyreoidit (EAT) har studerats med en mus som kallas NOD-H2h4-modellen som utvecklas spontant. Dessa djur förlorade den spontana utvecklingen av diabetes men förvärvade tyreoidit. Autoimmun tyreoidit hos dessa möss är en T-cellsmedierad autoimmun sjukdom som förstör sköldkörtelfolliklarna [281].

Det har visats att CTLA-4-blockad förvärrade autoimmun tyreoidit hos NOD-H2h4-möss och inducerade ett starkt uttryck av IDO1 i mus sköldkörtelkörtlar och perifera APC. Dessutom observerades det intensifierade uttrycket av IDO1 också i sköldkörteln hos patienter med metastaserande melanom, som hade fått behandling med en CTLA-4-blockerande antikropp. Författarna tolkade denna IDO1-ökning som en motreglerande mekanism, som skyddar mot en överdriven inflammation inducerad av CTLA-4-blockaden. På liknande sätt utvecklade NOD-H2h4-möss en försvagad form av tyreoidit när de injicerades med ett adenovirus som uttrycker IDO1 direkt i sköldkörteln efter början av jodtillskott i dricksvattnet. Det lokala uttrycket av denna immunreglerande molekyl skyddar effektivt sköldkörteln från autoimmuna attacker men påverkar inte systemisk immunitet [282]. Nyligen har Qiu et al. [283] dokumenterade rollen av IDO1-inducerad Tregs-expansion i Prunella vulgaris-medierad dämpning av experimentell autoimmun tyreoidit hos råttor. De visade att administrering av denna växtbaserade förening inducerade IDO1-mRNA och proteinuttryck i mjälten och tarmen, ökade serum KYN/TRP-förhållandet och produktionen av IL-10 och TGF-, och främjade expansionen av mjälttregs. Intressant nog var IDO1-mRNA-nivåer och KYN/TRP-förhållande jämförbara mellan friska kontroller och obehandlade råttor med EAT. Som förklarats av författarna var det förbättrade IDO1-uttrycket en kompensationsmekanism, genom vilken råttor med EAT försökte minska det självaktiverade immunsvaret i början av sjukdomen. Dessa motreglerande mekanismer har sannolikt uttömts under EAT-utvecklingen, vilket leder till minskningen av IDO1-uttryck till nivån som upptäckts hos friska djur.

I ljuset av de få ovanstående studierna verkar det som om det lokala IDO1-uttrycket effektivt skulle kunna skydda sköldkörteln från autoimmuna attacker. Denna hypotes stöds av en studie utförd på sköldkörtelkarcinomvävnad och sköldkörtelkarcinomcellinjer [284]. IDO1-genuttrycket var högre i sköldkörtelkarcinomvävnaden jämfört med normal sköldkörtel, och det var associerat med Foxp3 plus Tregs-densitet i tumörmikromiljön. IDO1 uttrycktes också i humana sköldkörtelcancercellinjer in vitro, och i en cellinje med det högsta IDO1-uttrycket detekterades också den ökade KYN-nivån i cellodlingsmediet, vilket tyder på funktionell IDO1-aktivitet. Samodlingen av denna cellinje med aktiverade T-lymfocyter resulterade i blockering av lymfocytproliferation, medan Tregs-differentieringen ökade. Den ovan nämnda immunreglerande effekten förmedlades av den lösliga faktorn - KYN.

Enligt vår bästa kunskap finns det i tillgänglig litteratur hittills inga data om betydelsen av IDO1-medierad KP-aktivering i uppkomsten och progressionen av andra autoimmuna endokrinopatier, förutom studien av Gupta et al. [285], som visar IDO1-reaktivitet i pankreatiska kanaler hos patienter med typ 2 autoimmun pankreatit.

5. Slutsatser och framtidsperspektiv

Autoimmuna sjukdomar beror vanligtvis på förlust av självtolerans, vilket leder till generering av självreaktiva lymfocyter och produktion av autoantikroppar som orsakar vävnadsskada. IDO1-medierad aktivering av KP har visat sig vara viktig för att koppla ihop medfödda och adaptiva immunprocesser, såsom hämning av T-cellssvar på antigenstimulering, modulering av APC-funktioner, generering och underhåll av Treg-suppressoraktivitet och hämning av proinflammatorisk produktion av cytokiner. Således verkar manipulering av IDO1/KYN/AhR-axeln vara en lovande strategi för att behandla en rad kroniska autoimmuna sjukdomar, inklusive autoimmuna endokrinopatier. Även om de flesta studier som visar ett samband mellan förändringar av TRP-metabolism via KP och immunreglering har utförts in vitro eller experimentella djurmodeller, tyder flera av de insamlade data på att de kan överföras till människor. Detta öppnar intressanta möjligheter för terapeutiska tillämpningar av IDO1-inducerare under tillstånd där immuntoleransmekanismer misslyckas, såsom autoimmuna endokrinopatier. Ensam, eller i kombination med andra redan existerande terapier, kan detta tillvägagångssätt skapa en ny terapeutisk kombination, som kommer att involvera flera aspekter av den patogena processen, vilket ger ett mer fullständigt skydd och möjligt förebyggande av sjukdomsdebut.

Författarbidrag:

Konceptualisering, AK; skrift—original utkast förberedelse, AK; visualisering, AK; skrivande—granskning och redigering, IK Alla författare har läst och samtyckt till den publicerade versionen av manuskriptet.

Finansiering:

Denna forskning fick ingen extern finansiering.

Uttalande av institutionell granskningsnämnd:

Inte tillämpbar.

Informerat samtycke:

Inte tillämpbar.

Datatillgänglighetsförklaring:

Inte tillämpbar.

Intressekonflikt:

Författarna förklarar ingen intressekonflikt.

Referenser

1. Wang, L.; Wang, FS; Gershwin, ME Humana autoimmuna sjukdomar: En omfattande uppdatering. J. Intern. Med. 2015, 278, 369–395. [CrossRef]

2. Rose, NR Förutsägelse och förebyggande av autoimmuna sjukdomar under 2000-talet: En översyn och förhandsgranskning. Am. J. Epidemiol. 2016, 183, 403–406. [CrossRef] [PubMed]

3. Ruggeri, RM; Giuffrida, G.; Campennì, A. Autoimmuna endokrina sjukdomar. Min. Endokrinol. 2018, 43, 305–322.

4. Antonelli, A.; Ferrari, SM; Corrado, A.; Di Domenicantonio, A.; Fallahi, P. Autoimmuna sköldkörtelsjukdomar. Autoimmun. Upps. 2015, 14, 174–180. [CrossRef]

5. Iddah, MA; Macharia, BN Autoimmuna sköldkörtelsjukdomar. ISRN Endokrinol. 2013, 2013, 509764. [CrossRef] [PubMed]

6. Smith, TJ; Hegedüs, L. Graves sjukdom. N. Engl. J. Med. 2016, 375, 1552–1565. [CrossRef]

7. Vaidya, B.; Pearce, SH Diagnos och hantering av tyreotoxikos. BMJ 2014, 349, g5128. [CrossRef] [PubMed]

8. Antonelli, A.; Fallahi, P.; Elia, G.; Ragusa, F.; Paparo, SR; Ruffilli, I.; Patrizio, A.; Gonnella, D.; Giusti, C.; Virili, C.; et al. Graves sjukdom: Kliniska manifestationer, immunpatogenes (cytokiner och kemokiner) och terapi. Bästa praxis. Res. Clin. Endokrinol. Metab. 2020, 34, 101388. [CrossRef] [PubMed]

9. Altobelli, E.; Petrocelli, R.; Verrotti, A.; Chiarelli, F.; Marziliano, C. Genetiska och miljömässiga faktorer påverkar uppkomsten av typ 1-diabetes mellitus. Pediatr. Diabetes 2016, 17, 559–566. [CrossRef]

10. Rogers, MAM; Kim, C.; Banerjee, T.; Lee, JM Fluktuationer i förekomsten av typ 1-diabetes i USA från 2001 till 2015: En longitudinell studie. BMC Med. 2017, 15, 199. [CrossRef] [PubMed]

11. Krischer, JP; Lynch, KF; Schatz, DA; Ilonen, J.; Lernmark, Å.; Hagopian, WA; Rewers, MJ; Hon, JX; Smell, OG; Toppari, J.; et al. Incidensen för 6-år av diabetesassocierade autoantikroppar hos genetiskt riskfyllda barn: TEDDY-studien. Diabetologia 2015, 58, 980–987. [CrossRef]

12. Ziegler, AG; Rewers, M.; Smell, O.; Smell, T.; Lempainen, J.; Steck, A.; Winkler, C.; Ilonen, J.; Veijola, R.; Knip, M.; et al. Serokonvertering till autoantikroppar med flera öar och risk för progression till diabetes hos barn. JAMA 2013, 309, 2473–2479. [CrossRef]

13. Insel, RA; Dunne, JL; Atkinson, MA; Chiang, JL; Dabelea, D.; Gottlieb, PA; Greenbaum, CJ; Herold, KC; Krischer, JP; Lernmark, Å.; et al. Staging presymptomatisk typ 1-diabetes: Ett vetenskapligt uttalande från JDRF, Endocrine Society och American Diabetes Association. Diabetesvård 2015, 38, 1964–1974. [CrossRef]

14. Husebye, ES; Anderson, MS; Kämpe, O. Autoimmuna polyendokrina syndrom. N. Engl. J. Med. 2018, 378, 1132–1141. [CrossRef]

15. Cutolo, M. Autoimmuna polyendokrina syndrom. Autoimmun. Upps. 2014, 13, 85–89. [CrossRef] [PubMed]

16. Ben-Skowronek, I.; Michalczyk, A.; Piekarski, R.; Wysocka-Łukasik, B.; Banecka, B. Typ III polyglandulära autoimmuna syndrom hos barn med typ 1 diabetes mellitus. Ann. Agric. Environ. Med. 2013, 20, 140–146. [PubMed]

17. Betterle, C.; Prestotto, F.; Furmaniak, J. Epidemiologi, patogenes och diagnos av Addisons sjukdom hos vuxna. J. Endocrinol. Undersök. 2019, 42, 1407–1433. [CrossRef] [PubMed]

18. Hemmer, B.; Kerschensteiner, M.; Korn, T. Rollen för de medfödda och adaptiva immunsvaren under loppet av multipel skleros. Lancet Neurol. 2015, 14, 406–419. [CrossRef]

19. Schön, MP Adaptiv och medfödd immunitet vid psoriasis och andra inflammatoriska sjukdomar. Främre. Immunol. 2019, 10, 1764. [CrossRef]

20. Pan, L.; Lu, MP; Wang, JH; Xu, M.; Yang, SR Immunologisk patogenes och behandling av systemisk lupus erythematosus. Värld J. Pediatr. 2020, 16, 19–30. [CrossRef]

21. Gianchecchi, E.; Delfino, DV; Fierabracci, A. NK-celler i autoimmuna sjukdomar: Länkar medfödda och adaptiva immunsvar. Autoimmun. Upps. 2018, 17, 142–154. [CrossRef]

22. Wahren-Herlenius, M.; Dörner, T. Immunopatogena mekanismer för systemisk autoimmun sjukdom. Lancet 2013, 382, ​​819–831. [CrossRef]

23. Ferrari, SM; Fallahi, P.; Elia, G.; Ragusa, F.; Ruffilli, I.; Paparo, SR; Antonelli, A. Autoimmuna sjukdomar i sköldkörteln och cancer. Semin. Cancer Biol. 2020, 64, 135–146. [CrossRef] [PubMed]

24. Sun, L.; Xi, S.; Han g.; Li, Z.; Gang, X.; Sun, C.; Guo, W.; Wang, G. Två till Tango: Dialog mellan adaptiv och medfödd immunitet vid typ 1-diabetes. J. Diabetes Res. 2020, 2020, 4106518. [CrossRef] [PubMed]

25. Routy, JP; Routy, B.; Graziani, GM; Mehraj, V. Kynurenine Pathway är ett tveeggat svärd i immunförmånliga platser och cancer: Implikationer för immunterapi. Int. J. Tryptophan Res. 2016, 9, 67–77. [CrossRef] [PubMed]

26. González, A.; Varo, N.; Alegre, E.; Díaz, A.; Melero, I. Immunsuppression dirigerad via kynureninvägen: en biokemisk och patofysiologisk metod. Adv. Clin. Chem. 2008, 45, 155–197.

27. Sorgdrager, FJH; Naudé, PJW; Kema, IP; Nollen, EA; Deyn, PP Tryptofanmetabolism vid inflammation: från biomarkör till terapeutiskt mål. Främre. Immunol. 2019, 10, 2565. [CrossRef]

28. Mándi, Y.; Vécsei, L. Kynureninsystemet och immunreglering. J. Neural. Transm. 2012, 119, 197–209. [CrossRef]

29. Bo, L.; Guojun, T.; Li, G. An Expanded Neuroimmunomodulation Axis: sCD83-Indoleamine 2,3-Dioxygenase-Kynurenine Pathway and Updates of Kynurenine Pathway in Neurologic Diseases. Främre. Immunol. 2018, 9, 1363. [CrossRef]

30. Mondanelli, G.; Iacono, A.; Carvalho, A.; Orabona, C.; Volpi, C.; Pallotta, MT; Matino, D.; Esposito, S.; Grohmann, U. Aminosyrametabolism som ett läkemedelsmål vid autoimmuna sjukdomar. Autoimmun. Rev. 2019, 18, 334–348. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com