Tarmmikrobiotans roll i åldrande och åldranderelaterade neurodegenerativa störningar: Insikter från Drosophila-modellen del 1

Abstrakt:

Åldrande kännetecknas av en tidsberoende försämring av fysiologisk funktion och ökad benägenhet för dödsfall. Det är den största riskfaktorn för neurodegeneration.

När människor åldras minskar deras organ och systemfunktion gradvis. Denna åldrandeprocess är oundviklig och kommer att visa uppenbara egenskaper fysiskt och mentalt. Bland dem påverkas också minnet.

Det är ett naturligt fenomen att minnet gradvis försämras när människor åldras. Denna minnesförsämring kan ha en viss inverkan på det dagliga livet, som att glömma vissa saker och att inte komma ihåg ny information, men det betyder inte att alla äldre kommer att påverka deras dagliga liv på allvar. Bland äldre beror graden och hastigheten på minnesnedgången till stor del på deras livsstil och personliga vanor. Till exempel om de tränar regelbundet och om de har ett regelbundet arbets- och viloschema. Dessa faktorer kommer att ha en enorm inverkan på minnet. Därför bör vi behålla en optimistisk attityd och försöka bibehålla goda levnadsvanor och regelbundet arbets- och viloschema varje dag.

Samtidigt kan även äldre förbättra sitt minne genom olika metoder. Ta till exempel en promenad ofta, gör lite lätt träning och sportaktiviteter etc. Dessa aktiviteter kan stimulera blodcirkulationen, öka kroppens syretillförsel och förbättra hjärnans prestationsförmåga och minne. Dessutom kan du berika ditt liv genom att läsa mer, lyssna på musik, resa etc. och främja hjärntänkande och flexibilitet.

Det finns många friska äldre runt omkring oss. Även om deras minne har försämrats kan de fortfarande möta livet positivt och optimistiskt, aktivt delta i olika aktiviteter och njuta av glädjen och lyckan som deras toppår har medfört. Minnesförlust betyder inte att människors andliga liv och fysiska hälsa försämras. Tvärtom kan det inspirera människor att bättre vårda varje ögonblick av livet. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet. Cistanche kan förbättra minnet avsevärt eftersom Cistanche också kan reglera balansen av signalsubstanser, som att öka nivåerna av acetylkolin och tillväxtfaktorer, som är mycket viktiga för minne och inlärning. Dessutom kan Cistanche också förbättra blodflödet och främja syretillförseln, vilket kan säkerställa att hjärnan får tillräckligt med näring och energi, och därigenom förbättra hjärnans vitalitet och uthållighet.

Klicka på vet kosttillskott för att öka minnet

Neurodegenerativa störningar inklusive Alzheimers sjukdom (AD) och Parkinsons sjukdom (PD) är de främsta orsakerna till demens i den gamla befolkningen. Tarmmikrobiota är en gemenskap av mikroorganismer koloniserade i mag-tarmkanalen (GI).

Förändringen av tarmmikrobiota har visat sig vara associerad med åldrande och åldringsrelaterad neurodegeneration. Drosophila är ett kraftfullt verktyg för att studera mikrobiota-medierade fysiologiska och patologiska funktioner.

Här sammanfattar vi de senaste framstegen genom att använda Drosophila som modellorganismer för att klargöra de molekylära mekanismerna och utveckla en terapeutisk metod som riktar in mikrobiota i åldrande och åldranderelaterade neurodegenerativa störningar.

Nyckelord: åldrande; neurodegeneration; Drosophila; mikrobiota; Alzheimers sjukdom; Parkinsons sjukdom.

1. Inledning

Åldrande kännetecknas av en tidsberoende försämring av fysiologisk funktion och ökad benägenhet för dödsfall [1]. Det är den största riskfaktorn för en uppsjö av mänskliga sjukdomar, inklusive cancer, metabolt syndrom, kardiovaskulära störningar och neurodegeneration.

Neurodegenerativa störningar, inklusive Alzheimers sjukdom (AD) och Parkinsons sjukdom (PD), är de främsta orsakerna till demens hos äldre [2]. Gutmicrobiota är en gemenskap av mikroorganismer koloniserade i mag-tarmkanalen (GI), inklusive bakterier, virus, protozoer och svampar [3]. Tarmmikrobiotan bidrar till utveckling, metabolisk homeostas och fysiologi [4].

Dysbios definieras som en obalans mellan mikrobiella samhällen i mag-tarmkanalen och är associerad med åldrande och åldranderelaterad neurodegeneration [5]. Med en kort livslängd och enkel genetisk manipulation är Drosophila erkänt som ett kraftfullt verktyg för att klargöra de molekylära mekanismerna för utveckling och sjukdomar .

Många däggdjursproblem inklusive hjärta och njure har motsvarande delar i Drosophila, som är absentin C. elegans, en annan allmänt använd modellorganism i åldrandeforskning.

Det har visat sig att två tredjedelar av mänskliga sjukdomsassocierade gener och alla större signalvägar är bevarade i Drosophila [6]. Insulin/IGF-1-liknande signalering och mekanistisk Target of Rapamycin(mTOR)-signalering, nyckelvägar som kontrollerar Drosophila livslängd, har visat sig mediera åldrandeprocessen hos däggdjur [7].

Det mikrobiella samhället Drosophila består av 5–20 olika mikrobiella arter, inklusive Lactobacillus, Acetobacter, Enterococcus och Leuconostoc, som är mycket mindre komplexa än däggdjur [8].

Dessutom är bakteriefri (GF) eller gnotobiotisk Drosophila mycket lättare att erhålla och odla i stora mängder. Fynd från Drosophila-studier om interaktion mellan mikrobiota och värd har potential att översättas till däggdjur. Till exempel främjar tarmmikrobiota ung tillväxt konservativt hos Drosophila och möss [9,10].

Monokoloniserade GF-flugor och möss med Lactobacillus plantarumWJL rekapitulerar de gynnsamma effekterna av mikrobiota på postnatal tillväxt [10]. Dessa fördelar gör Drosophila till en idealisk modellorganism för att studera mikrobiota-medierade fysiologiska funktioner i åldrande och molekylärpatologi av neurodegenerativa störningar.

2. Mikrobiota i åldrande Drosophila

2.1. Mikrobiota i mänskligt åldrande

De mikrobiella organismerna koloniserar i mag-tarmkanalen efter födseln och Bifidobacterium-släktet är dominant för spädbarn [11]. Mångfalden ökar efter det första året. Den vuxna mikrobiotaen domineras av Firmicutes, Bacteroides, Proteobacteria och Actinobacteria [12].

Åldrandet minskar den biologiska mångfalden hos människans tarmmikrobiota och överflödet av producenter av bifidobakterier, laktobaciller och kortkedjiga fria fettsyror (SCFA), såsom Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium spp., Roseburia spp. och Ruminococcus spp. [13].

Studier utförda i Kina och Italien separat rapporterar att mikrobiell gemenskapsrikedom bidrar till livslängd [14,15].

Den gemensamma förändringen av mikrobiota med åldrande kan hittas i Blautia, Clostridiumcluster XIVa, Faecalibacterium, Escherichia_Shigella, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae och Erysipelotrichaceae.

En studie på tre oberoende kohorter som omfattar över 9000 individer visar att utarmningen av kärnsläkten, främst Bacteroides, är fördelaktigt för ett hälsosamt åldrande [16].

Tarmmikrobiotan hos långlevande människor (över 90 år) har också undersökts. Genom metagenomisk sekvensering av avföringsprover har friska långlevande människor ett högre överflöd av Bacteroidetes och flera funktionella metabola vägar [17].

Däremot innehåller den ohälsosamma långlivade gruppen ett högre överflöd av streptokocker och mer funktionella vägar för biologisk nedbrytning av xenobiotika. Dessa rapporter från mänskliga studier är inte särskilt konsekventa på grund av skillnader i ras, livsstil och kost. Det kräver ytterligare undersökningar med hjälp av olika modellorganismer för att klargöra mikrobiotans roll i åldrandet.

2.2. Förändring av mikrobiota vid åldrande av Drosophila

Proteobakterier (Acetobacter och Komagataeibacter) och Firmicutes (Lactobacillus och Leuconostoc) utgör huvuddelen av tarmmikrobiotan i Drosophila [18].

Den magliknande kopparcellsregionen (CCR) i mitten av tarmen styr fördelningen och sammansättningen av mikrobiota [19]. De mikrobiella arternas överflöd och rikedom ökar dramatiskt med åldern.

Acetobacter persici och Lactobacillus brevis är dominerande arter hos unga flugor medan Acetobacter malorum och Lactobacillus plantarum är dominerande i gamla Drosophila [20]. Axeniska flugor kunde erhållas genom embryoblekning och odling på steril mat.

Den andra och tredje generationen av axenflugor lever mycket längre än de som föds upp konventionellt. Denna observation återges i antibiotikabehandlade konventionellt odlade flugor.

Ytterligare experiment visar att ökad mikrobiell överflöd är en starkare bestämningsfaktor för värdlivslängden än mikrobiell sammansättning [20,21]. När bakteriefri (GF) vuxen Drosophila inokulerades med en cocktail av bakteriearter, inklusive Acetobacter pomorum, Lactobacillus plantarum, Enterococcus faecalis sp, ., och Leuconostoc pseudomesenteroides, förändrar åldrandet tarmmikrobiotasammansättningen som indikeras av -Diversity och PCoA-analys [22].

Absolut kvantifiering av det totala antalet bakterieceller med qPCR visar att bakteriemängden ökar med åldern. Dietrestriktioner (DR) under vuxen ålder har en evolutionär konserverad anti-aging effekt [23].

När Drosophila utsätts för en regim med 2-dagsmat och 5-dagsfasta i en månad, ökar livslängden för Drosophila avsevärt. Bakteriebelastningen minskar och tarmbarriärfunktionen förbättras dag 40 efter intermittent fastebehandling.

Effekterna av mikrobiella organismer på Drosophilas åldrande är inte särskilt konsekventa, vilket kan förklaras av flera skäl. Tidpunkten för Drosophila att koloniseras med mikrobiella organismer är viktig för deras effekter på livslängden.

Det finns en livslängdsförbättrande effekt för bakterier när de levereras till axenisk Drosophila under den första veckan i vuxenlivet [24]. Kontakt med bakterier senare i livet minskar dock överlevnadstiden avsevärt [24].

Näringsmiljön bör också beaktas när man analyserar mikrobiotans roll i åldrandet. Livslängden för Drosophila kan antingen förlängas eller förkortas av mikrober när de odlas under undernärd (lågjäst) dieter eller rik (hög jäst) kost [25].

Axenic Drosophila kan erhållas antingen genom äggblekning eller antibiotikabehandling, vilket kan orsaka toxiska effekter och påverka livslängden. Lee et al. rapporterar att livslängden för axeniska flugor erhållna med den natriumhypokloritbaserade blekningsmetoden är mycket kortare än konventionellt uppfödda flugor [20].

Den andra och tredje generationen av axenflugor efter första generationens blekning lever dock mycket längre än konventionella uppfödda flugor.

De skadliga effekterna kunde också observeras hos antibiotikabehandlade axenisk Drosophila. Den utspädda antibiotikacocktailen utan toxiska effekter på axenisk Drosophila förlänger livslängden för konventionellt uppfödda flugor [20].

2.3. Mekanismer för mikrobiota vid åldrande av drosophila

Analys av genontologi (GO) identifierar åldringsrelaterade huvudkategorier av genuttryck hos flugor är immunitet, lukt/känsla, stressrespons, rytmiskt beteende och metabolism.

Förändringen av 70 % av åldringsinducerade gener, särskilt för stressresistens (Hsp70, Hsp26 och Hsp27) och aktivering av medfödd immunitet (CecC, DptB och AttA), försvinner i axenisk Drosophila odlad på media med antibiotika för multi- generationer [21]. Följaktligen visar axeniska flugor mer motståndskraft mot oxidativ stress, svält och utmaning mot Drosophila-patogenen Erwinia carotovora subsp. carotovora (ATCC 15390).

I motsats till detta är processerna av rytmiskt beteende, kitinbaserad nagelbandsutveckling och sensorisk uppfattning av lukt fortfarande berikade hos åldrade axeniskt uppväxta flugor.

Förutom Toll-signalvägen, regleras Drosophila-immunsvaret av immunbristvägen (IMD), som kontrollerar uttrycket av flera antimikrobiella peptider (AMP). Åldrande ökar uttrycket av flera AMPs, såsom diptericin, drosocin och attacin A, i Drosophila-tarmen och hela kroppen. Dessa effekter kan avskaffas genom att lägga tillbaka A.

aceticat vuxen ålder, vilket tyder på att mikrobiomförändringar kan driva IMD-hyperaktivering under åldrande. Metaboliska vägar som deltar i åldringsprocessen har också visat sig påverkas av tarmmikrobiota.

Allantoin, en slutprodukt av purinmetabolismen, ökas under åldrandet. Acetobacter persici i Drosophila-tarmen kan aktivera IMD-vägen i renaltubuli och främja allantoinproduktion [26].

Metagenom-wide association (MGWA) identifierar cystein- och metioninmetabolism som bidrar till livslängden i Drosophila [27]. Flugor inokulerade med Acetobacter labarum ektopiskt uttryckande cystationin beta-syntas (CBS), som driver flöde genom transsulfuration och begränsar metioninhalten, visar förbättrad livslängd.

Jämfört med livslängd är hälsospann den tid som en individ förblir frisk utan neurodegeneration och andra åldranderelaterade störningar. Mikrobiota-härledda indoler förlänger hälsospannet för olika organismer [28].

Bakteriefri Drosophila uppvuxen med K12 E. coli har förbättrat livslängden, klättringsförmågan och motståndskraften mot värmestress, vilket avskaffas efter mutationen av indolsyntes essentiell gen tryptofanas (tnaA).

Arylkolvätereceptorn (AHR) är den direkta receptorn för indoler. K12 E. coli kunde inte förbättra hälsan hos AHR-mutantflugor, vilket indikerar den kritiska rollen för AHR i den molekylära mekanismen för indol vid hälsosamt åldrande.

Dessa fynd från Drosophila är konserverade i C. elegans och möss, vilket ytterligare bevisar att Drosophila är ett kraftfullt verktyg i forskningen om mikrobiota i åldrande. Tarmen är den första barriären för mikrobiota och deras dubbelriktade interaktion bidrar till åldringsprocessen. Förändring i mikrobiotan aktiverar immungener och precedesintestinal barriärdysfunktion hos äldre Drosophila [29].

Efter avbrott i tarmbarriären förändras mikrobiotans sammansättning dramatiskt och inducerar systemisk immunaktivering. Laktat, producerat av L. plantarum i tarmmikrobiotan, kan oxideras till pyruvat och frisätta NADH i enterocyten. NADPH-oxidas Nox använder NADH för att producera ROS och främjar intestinal stamcellsproliferation (ISC).

Efterföljande tarmhyperplasi kommer att förkorta livslängden för åldrade flugor. Värdens immundysfunktion kan också leda till dysbios som i sin tur främjar åldrande. Konstitutiv aktivering av tarmens immunsystem genom mutation av Pdm1/nubbin (nub), en POU-transkriptionsregulator, ökade mängden bakterier och rikedomen av mikrobiotasammansättningen [30].

De livslängdsförkortande effekterna av nubmutation avskaffades efter antibiotikabehandling. Peptidoglykanigenkänningsproteiner (PGRP) är medfödda immunitetsmolekyler som konserveras från insekter till däggdjur.

Mutation av PGRP i Drosophila leder till överväxt av Lactobacillus plantarum och mjölksyraproduktion, vilket främjar Nox-medierad ROS-produktion, tarmskador, intestinal stamcellsproliferation och dysplasi [29].

Aktivering av JAK/Stat-signalering i tarmen inducerar åldersrelaterad metaplasi, kommensal dysbios och tarmfunktionsnedgång, vilket i slutändan minskar livslängden för Drosophila [19].

For more information:1950477648nn@gmail.com