Rollen för serotonerga och noradrenerga fallande vägar på prestationsbaserad kognitiv funktion i vila och som svar på träning hos personer med kroniska whiplash-associerade störningar: en randomiserad kontrollerad crossover-studie del 1

Abstrakt:(1) Bakgrund: Dysreglering i serotonerga och noradrenerga system kan vara inblandad i de neurobiofysiologiska mekanismerna bakom smärtrelaterad kognitiv försämring vid kroniska whiplash-associerade störningar (CWAD). Denna studie syftade till att reda ut rollen av serotonerga och noradrenerga nedåtgående vägar i kognitiv funktion i vila och som svar på träning hos personer med CWAD. (2) Metoder: 25 personer med CWAD inkluderades i denna dubbelblinda, randomiserade, kontrollerade crossover-studie. Endogena fallande serotonerga och noradrenerga hämmande mekanismer modulerades genom att använda en enkeldos av en selektiv serotoninåterupptagshämmare (Citalopram) eller en selektiv noradrenalinåterupptagshämmare (Atomoxetine). Kognitiv prestation studerades i vila och som svar på träning (1) utan medicinintag; (2) efter intag av Citalopram; och (3) efter intag av Atomoxetin. (3) Resultat: Efter Atomoxetin-intag förbättrades den selektiva uppmärksamheten jämfört med dagen utan medicinering (p < {{10}}.05). Däremot hade en engångsdos av Citalopram ingen signifikant effekt på kognitiv funktion i vila. När man utförde parvisa jämförelser fann man förbättringar i selektiv uppmärksamhet efter träning för tillståndet utan medicinering (p < 0,05). Däremot, efter intag av Citalopram eller Atomoxetin, försämrades selektiv och ihållande uppmärksamhet efter träning. (4) Slutsatser: En engångsdos av Atomoxetin förbättrade den selektiva uppmärksamheten endast i ett Stroop-tillstånd, och en enstaka dos av Citalopram påverkade inte kognitiv funktion i vila hos personer med CWAD. Endast utan medicinintag förbättrades den selektiva uppmärksamheten som svar på träning, medan båda centralt verkande medicinerna försämrade kognitiva prestanda som svar på en submaximal aerob träningsperiod hos personer med CWAD.

Cistanche kan fungera som en anti-trötthets- och uthållighetsförstärkare, och experimentella studier har visat att avkoket av Cistanche tubulosa effektivt kan skydda leverhepatocyter och endotelceller skadade i viktbärande simmöss, uppreglera uttrycket av NOS3 och främja leverglykogen syntes, vilket utövar anti-trötthetseffekt. Fenyletanoidglykosidrikt Cistanche tubulosa-extrakt kan avsevärt minska serumkreatinkinas-, laktatdehydrogenas- och laktatnivåerna och öka hemoglobin- (HB) och glukosnivåerna i ICR-möss, och detta kan spela en anti-trötthetsroll genom att minska muskelskadan. och fördröja mjölksyraanrikningen för energilagring hos möss. Compound Cistanche Tubulosa tabletter förlängde signifikant den viktbärande simtiden, ökade leverglykogenreserven och minskade serumureanivån efter träning hos möss, vilket visar dess anti-trötthetseffekt. Avkoket av Cistanchis kan förbättra uthålligheten och påskynda elimineringen av trötthet hos träningsmöss, och kan också minska höjningen av serumkreatinkinas efter belastningsträning och hålla ultrastrukturen av skelettmuskulaturen hos möss normal efter träning, vilket indikerar att det har effekterna för att förbättra fysisk styrka och mot trötthet. Cistanchis förlängde också signifikant överlevnadstiden för nitritförgiftade möss och ökade toleransen mot hypoxi och trötthet.

Klicka på binjuretrötthet

【För mer information:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

1. Introduktion

Personer med kroniska whiplash-associerade störningar (CWAD) kännetecknas av ihållande nacksmärtor som varar mer än tre månader, till följd av en whiplashskada [1]. Andra associerade symtom som rapporterats av individer med CWAD är psykiska problem, svårigheter med koncentration och uppmärksamhet och funktionshinder [2–6].

Kognitiva problem förknippade med högre funktionsnedsättning [6] och minskad livskvalitet [3] upplevs som mycket försvagande. Nedsättningar i kognitiv funktion finns hos individer med CWAD [3,6–10]. Ändå är de exakta underliggande mekanismerna som orsakar dessa kognitiva dysfunktioner oklara. Mild traumatisk hjärnskada [11], kronisk trötthet [12], rättstvister [12], smärtintensitet [7] och tecken som tyder på central sensibilisering (CS) eller neoplastisk smärta [3,8,13] har associerats med kognitiva störningar i CWAD.

Noterbart delar smärta och kognition gemensamma neurala substrat och modulerar varandra ömsesidigt [14,15]. Smärta kan påverka kognitiv prestation negativt [14], och samband har avslöjats mellan minskad effekt av endogen smärthämning och nedsatt kognitiv funktion hos personer med kronisk smärta med drag som tyder på CS [3,16]. Hos friska personer har effektivare endogen smärthämning associerats med bättre kognitiv prestation [3,8]. Därför kan det antas att dysfunktionell endogen smärthämning, som påvisas i CWAD i vila och under träning [17–19], utesluter optimal kognitiva förmåga i CWAD [20].

Signalsubstanserna serotonin och noradrenalin har komplexa modulerande roller i smärtsignalering [21] och spelar en avgörande roll vid endogen smärthämning [22]. Därför är dysregulation av serotonin- och noradrenalinsystem sannolikt delvis ansvarig för att de fallande smärthämmande vägarna inte fungerar [21,23,24]. Dessutom utövar serotonin- och noradrenalinsystem djupgående inflytanden på olika kognitiva funktioner som uppmärksamhet, vaksamhet och minne [15,25-29]. Följaktligen kan dysreglering i dessa monoaminer vara inblandad i mekanismerna bakom smärtrelaterad kognitiv försämring, men forskning som utforskar denna hypotes saknas.

Dessutom spelar hjärnorkestrerad aktivering av serotonerga och noradrenerga system också en nyckelroll i effektiv träningsinducerad hypoalgesi [30]. Hos friska personer resulterar en enda träningspass i hypoalgesi, medan det kan öka smärtan hos patienter med tecken på CS [18,31,32]. Dessutom verkar den träningsinducerade ökningen av serotonin och noradrenalin [33] förmedla förbättringen av kognitiv funktion efter träning [34]. En enda anfall av aerob träning har positiva effekter på kognitiva prestationer hos friska individer [9,35,36] och på uppmärksamhet hos patienter med CWAD, som vår forskargrupp tidigare fann [9].

För att reda ut den biologiska karaktären hos smärtrelaterad kognitiv funktionsnedsättning var det första syftet att undersöka den isolerade effekten av att aktivera serotonerga eller noradrenerga nedåtgående vägar på prestationsbaserad kognitiv funktion hos personer med CWAD genom att använda en enda dos av en selektiv serotoninåterupptagshämmare ( SSRI) respektive en selektiv noradrenalinåterupptagshämmare (NRI). Det andra syftet var att undersöka effekten av att aktivera antingen serotonerga eller noradrenerga nedåtgående vägar på kognitiv funktion efter träning hos personer med CWAD. Vi antog att aktivering av serotonerga och/eller noradrenerga nedåtgående vägar skulle förbättra kognitiv funktion både i vila och som svar på träning hos personer med CWAD.

2. Material och metoder

2.1. Studera design och miljö

Denna studie omfattade en dubbelblind, randomiserad, kontrollerad crossover-studie som jämförde tre tillstånd; (1) inget läkemedelsintag (baslinjetillstånd), (2) efter intag av 20 mg Citalopram (SSRI) och (3) efter intag av 40 mg Atomoxetin (selektiv NRI) (Figur 1). Denna studie ägde rum vid institutionen för fysikalisk medicin och fysioterapi vid universitetssjukhuset i Bryssel (Belgien). Forskningsprotokollet godkändes av Etikkommittén vid Universitetssjukhuset Bryssel/Vrije Universiteit Brussel och överensstämde med Helsingforsdeklarationen. Studieläkemedlen tillverkades enligt Good Manufacturing Practice. Alla deltagare informerades noggrant om studieprocedurerna och undertecknade ett samtyckesformulär innan studieregistreringen. Denna studie registrerades hos ClinicalTrials.gov (Identifier No. NCT01601912) och rapporteras av CONSORT-utlåtandets utvidgning till randomiserade crossover-studier [37] (Supplementary Materials).

Den tidigare provstorleksberäkningen utfördes med G*Power 3.1.5 och baserades på resultaten av en studie av Cook et al. [38] om effekten av en enda submaximal träningsperiod på kognitiv prestation hos personer med kroniskt trötthetssyndrom, med och utan komorbid fibromyalgi (ett tillstånd som delvis överlappar CWAD), som fann ett litet partiellt η2-värde på 0. 04. Den avslöjade att en provstorlek på 25 deltagare skulle ge 81 % kraft med=0.05 för att upptäcka en statistiskt signifikant skillnad i kognitiv prestation före träning kontra efter träning.

2.2. Deltagare

Personer med CWAD rekryterades via avdelningen för fysikalisk medicin och sjukgymnastik och avdelningen för akutmedicin vid universitetssjukhuset i Bryssel genom sociala medier, annonser och en patientstödsgrupp.

Deltagarna var berättigade om de hade ihållande nacksmärta som varade i minst tre månader till följd av en motorfordonsolycka eller traumatisk händelse klassificerad som WAD I, II eller III enligt Quebec Task Force kriterier [39]. Alla deltagare var mellan 18 och 65 år. Uteslutningskriterierna inkluderade: (1) initial uppfyllelse av WAD-klass IV Quebec Task Force-kriterierna [39]; (2) att vara gravid eller upp till ett år efter födseln; (3) inte är nederländska som modersmål; (4) intellektuella funktionsnedsättningar; (5) andra samsjukligheter som kan förklara smärtan; (6) förlust av medvetande på grund av whiplashskadan; (7) förekomst av psykiatriska, metabola, ortopediska, kardiovaskulära eller inflammatoriska störningar, och (8) närvaro av låtsad kognitiv försämring (dvs. malingering). För att undersöka det sistnämnda var potentiella deltagare tvungna att genomföra Rey 15-Item Memory Test för malingering under sitt första studiebesök [40]. Beskrivningen av detta test finns i en tidigare studie av vår forskargrupp [9].

Inkluderade patienter instruerades att sluta använda opioidanalgetika, antidepressiva och antiepileptika två veckor innan studiedeltagandet. På varje bedömningsdag ombads deltagarna att avstå från att ta icke-opioida analgetika och beta-adrenerga blockerande medel; att inte konsumera koffein, alkohol och nikotin; och att inte utöva fysisk ansträngning. Patienterna kunde ta icke-opioid smärtstillande medicin under den tre veckor långa studieperioden men inte på bedömningsdagarna.

2.3. Procedur

Baslinjebedömningar utfördes den första testdagen utan medicinintag. Därefter undersöktes kognitiva prestationer med två prestationsbaserade kognitiva test (Stroop-uppgift följt av Psychomotor Vigilance Task (PVT)). Dessa tester administrerades före och efter en enda submaximal aerob träning. Kognitiva tester utfördes 11 till 20 minuter efter träning eftersom detta ger de största positiva effekterna av en enskild träning på kognitiv prestation [35].

Efter baslinjebedömning fördelade en oberoende forskare som inte var involverad i studien deltagarna slumpmässigt till en av de två grupperna (grupp 1=dag 8: selektiv NRI + dag 15: SSRI och grupp 2=dag 8 : SSRI + dag 15: selektiv NRI (se figur 1)) enligt en datorgenererad randomiseringslista (http://www.randomization.com, tillgänglig den 22 februari 2023). Randomisering döljdes med ogenomskinliga, slutna kuvert. På dag 1 fick deltagarna sin första enstaka dos av medicin (blindad) för dag 8 och instruktioner om dess administrering (se Läkemedelsadministration). En vecka efter baslinjebedömningarna bjöds alla deltagare in för andra gången (dag 8), och samma bedömningar gjordes som på dag 1. Efteråt fick de sin andra engångsdos av medicin (blindad) för dag 15, också som instruktioner om dess administrering (se Läkemedelsadministration). En vecka efter den andra bedömningen besökte deltagarna universitetet för tredje gången (dag 15), och samma bedömningar som dag 8 gjordes. Sålunda var uttvättningsperioden 7 dagar. Efter den slutliga bedömningen undersöktes framgången med deltagares och bedömares blindning genom att be båda att ange grupptilldelning, inklusive procentandelen av säkerhet. Skälen till att studien avbröts övervakades.

2.3.1. Läkemedelsadministration

För att säkerställa maximala koncentrationer vid testtillfället instruerades alla deltagare att ta Citalopram (20 mg per os; Citalopram Sandoz®) i fyra timmar och Atomoxetine (40 mg per os; Strattera®) i en och en halv timme, respektive, före den planerade starten av deras nästa möte [41,42]. Deltagarna instruerades att inte inta mat 30 minuter före och efter medicinintag för att säkerställa att uppnåendet av toppkoncentrationen inte försenades. Båda pillren var genomskinliga kapslar med hårt skal fyllda med torrt vitt pulver. Läkemedelsdoserna baserades på den vanliga dagliga dosen av Citalopram (20 mg per os) och den dagliga startdosen av Atomoxetine (40 mg per os) hos vuxna.

Tidigare forskning har visat att en engångsdos av Citalopram eller Atomoxetin kan förändra kognitiv funktion hos friska individer och patienter [43–46].

Uttvättningsperioden var sju dagar. Intervallet på sju dagar mellan bedömningsdagarna minimerar farmakologiska överförda effekter givet den korta halveringstiden för varje läkemedel [47,48]. En oral engångsdos av Citalopram och Atomoxetin har en plasmahalveringstid på cirka 33 timmar [49] respektive fem timmar [41,50].

2.3.2. Submaximal aerob träning

Den akuta submaximalt graderade aeroba träningen utfördes på en cykelergometer (Kardiomed, Alzenau, Tyskland), med sätet justerat på lämpligt sätt för varje deltagare. Efter två minuter i viloställning mättes deltagarens vilopuls (pulsmätare Polar Electro Oy, Finland). Arbetsbelastningen började vid 25 W och ökades med 25 W varje minut tills deltagaren hade nått den submaximala nivån (dvs målpuls, definierad som 75 % av den åldersförutsagda maximala hjärtfrekvensen: (220 − ålder) × 0,75). Deltagarna instruerades att cykla med en konstant tramphastighet på cirka 60 varv per minut (rpm). Hjärtfrekvensen registrerades i slutet av varje minut. Övningen avslutades när deltagarna nådde sin målpuls. Nedkylning omfattade en minuts cykling med en arbetsbelastning på 25 W och en hastighet på 60 rpm. Detta aeroba kraftindextest [51] är tillförlitligt som en submaximal träning hos personer med kronisk smärta [52].

2.4. Demografiska egenskaper och självrapporterade åtgärder

Demografiska egenskaper och läkemedelsanvändning ifrågasattes. Dessutom noterades tiden för kognitiva tester.

Neck Disability Index (NDI) användes för att undersöka nacksmärtarelaterade funktionsnedsättningsnivåer (0–100) [53,54]. NDI är giltig och tillförlitlig för personer med kronisk nacksmärta [55,56].

Deltagarna var tvungna att ange sina nuvarande trötthetsnivåer genom att rita en vertikal linje på en {{0}}mm visuell analog skala (VAS). Detta VAS fylldes i för varje testdag: före det första utförandet av de kognitiva testerna, omedelbart efter träningen och 24 timmar efter träningen för att undersöka förändringar i utmattning efter ansträngning. Att dra linjen vid 0 mm indikerar ingen trötthet, och att dra linjen vid 100 mm representerar outhärdlig trötthet [57,58].

2.5. Prestationsbaserad kognitiv funktion

För att undersöka kognitiv funktion utförde deltagarna Stroop-uppgiften och PVT. Varje prov inleddes med presentation av skriftliga instruktioner. Slutförandet av detta kognitiva testbatteri tog mellan 20 och 30 minuter. Stroop-uppgiften och PVT har beskrivits i detalj i våra tidigare studier [3,9,59].

Stroop-uppgiften [60] användes för att undersöka selektiv uppmärksamhet, valreaktionstid och kognitiv hämning. Fyra olika blandade förhållanden användes, nämligen inkongruent (ord och bläckfärg är olika), kongruent (ord och bläckfärg är samma), kategori (djurnamn skrivna i en färg) och negativ priming invers (t.ex. ordet " röd" visas med grönt teckensnitt omedelbart följt av ordet "grönt" visas i rött teckensnitt). Negativ priming är tillståndet där svaret som ska ignoreras i den första presentationen blir den efterföljande relevanta dimensionen [61].

För att bestämma kognitiv hämningsförmåga subtraheras Stroop-reaktionstiden för det kongruenta tillståndet från Stroop-reaktionstiden för det inkongruenta tillståndet [62]. På så sätt beräknas ett interferenspoäng, vilket kan tolkas som den kognitiva hämningssubkomponenten av exekutiv funktion. Stroop-interferenspoäng, medelsvarsreaktionstid för korrekta svar och noggrannhet för varje tillstånd användes i ytterligare analyser.

PVT [63] administrerades för att bedöma vaksamhet eller ihållande uppmärksamhet och enkel reaktionstid. Deltagarna instruerades att svara på en visuell stimulans (röd fläck på en svart skärm) som dök upp i mitten av skärmen vid slumpmässiga interstimulusintervaller från 2 till 10 sekunder. Deltagarna instruerades att trycka på musknappen med tummen så snabbt som möjligt när de uppfattade utseendet på den röda fläcken. Rättegången lagrades som en lapse om deltagaren inte svarade inom 500 millisekunder. Den genomsnittliga PVT-reaktionstiden för korrekta svar och antalet PVT-bortfall registrerades och användes för ytterligare analyser. PVT har god test-retest-tillförlitlighet [64].

2.6. Statistisk analys

Statistiska analyser utfördes med IBM®SPSS® Statistics 26.0. Först kontrollerades normaliteten hos demografiska variabler, och resterna av de linjära blandade modellerna kontrollerades för normalfördelning. För att undersöka jämförbarheten av smärtrelaterade funktionsnedsättningar och träningsegenskaper mellan alla bedömningsdagar, utfördes en slumpmässigt intercepterad linjär blandad modellanalys med användning av en varianskomponents kovariansmatris och faktorn "läkemedelstillstånd" med tre nivåer (dvs ingen medicin, Citalopram) och Atomoxetine) som en fixerad effekt tillsammans med en slumpmässig intercept för varje patient. För att undersöka jämförbarheten av nivåer av trötthet mellan och inom alla bedömningsdagar, utfördes en slumpmässigt intercept linjär blandad modellanalys med användning av en varianskomponent kovariansmatris med faktorn "läkemedelstillstånd" med samma tre nivåer och faktor "tid" med tre nivåer (dvs VAS-trötthet före träning, efter träning, 24 timmar efter träning) och "medicinering x gång" som fasta effekter tillsammans med en slumpmässig intercept för varje patient.

Dessutom användes en liknande linjär blandad modellanalys med kognitiva prestationsvariabler som utfallsmått, inklusive "läkemedelstillstånd", "tid" och "läkemedelstillstånd x tid" som fasta effekter tillsammans med en slumpmässig intercept för varje patient. För varje utfallsparameter användes en linjär analys av blandade modeller för att avslöja interaktionseffekter mellan grupp (dvs. läkemedelstillstånd) efter tid (dvs. före efter aerob träning). Därefter utfördes parvisa jämförelser av de kognitiva prestationsvariablerna för faktorn "tid" (före efter aerob träning) inom varje medicintillstånd och för faktorn "medicinsk tillstånd" före aerob träning med en Bonferroni-korrigering för att korrigera för flera jämförelser. Vidare inkluderades randomisering som en kovariat i modellen för att testa frånvaron av en sekvenseffekt. p < 0.05 (dubbelsidigt) ansågs signifikant.

Effektstorlekar av medelskillnaderna i kognitiv prestation mellan före efter träning inom varje läkemedelstillstånd och effektstorlekar av medelskillnaderna i kognitiv prestation mellan tillståndet utan medicinering och Citalopram- respektive Atomoxetin-tillstånden före träningen beräknades som Cohens d.

3. Resultat

3.1. Deltagarflöde, gruppegenskaper och självrapporterade åtgärder

Tjugofem personer med CWAD (15 kvinnor och 10 män) inkluderades i studien. Tretton deltagare fördelades slumpmässigt till sekvensgruppen Atomoxetine-Citalopram (grupp 1) och 12 deltagare slumpmässigt allokerades till sekvensgruppen Citalopram-Atomoxetine (grupp 2). Inga sekvens-, period- eller första ordningens överföringseffekter förekommer i denna korsningsstudie. Demografiska data och läkemedelsanvändning presenteras i tabell 1. Endast en deltagare tog ett antidepressivt läkemedel (Redomex®), men läkemedelsintaget avbröts två veckor innan studiedeltagandet. Smärtrelaterade funktionshinder och trötthetsnivåer presenteras i tabell 2. Jämförbara måttliga smärtrelaterade funktionsnedsättningsnivåer rapporterades på alla bedömningsdagar (p > 0.05). Dessutom var nivåerna av trötthet inte signifikant olika före, omedelbart efter och 24 timmar efter träning inom var och en av de tre bedömningsdagarna eller mellan alla bedömningsdagar (p > 0,05).

Framgången för bedömarblindningen var 100 %, medan framgången med patientblindningen var 96 %. Bortfallet var 16 %. Sex patienter slutförde inte hela studien, vilket resulterade i fem avhopp under Citalopram-testdagen och tre avhopp under Atomoxetine-testdagen. Skälen för att dra sig ur studien presenteras i figur 1. Ingen malingering påvisades bland deltagarna. Dessutom rapporterades inga skador eller oavsiktliga effekter av läkemedelsintaget.

3.2. Submaximal aerob träning

Resultat av submaximala aerob träningsegenskaper uppmätt under baslinjen, efter intag av Citalopram och Atomoxetin, listas i tabell 2. Signifikanta skillnader avslöjades när det gäller det uppskattade genomsnittliga (95 % konfidensintervall (CI)) vilopulsen mellan ingen medicin och Atomoxetin tillstånd och angående den beräknade genomsnittliga (95 % CI) cykellängden och maximal arbetsbelastning mellan bedömningsdagarna för Citalopram och Atomoxetin (p < 0.05).

3.3. Den isolerade effekten av en enstaka dos av ett SSRI eller en selektiv NRI på kognitiv prestation i vila hos personer med CWAD

Based on the pairwise comparisons of the linear mixed models analysis, after the intake of Atomoxetine, choice reaction time significantly improved for one Stroop condition (faster Stroop reaction time congruent) compared to the no medication test day (p=0.048, Cohen's d=−0.37) (Figure 2; detailed statistics presented in Table 3). No other significant differences in the results of the cognitive tests pre-exercise were found between the no medication condition on the one hand and the Citalopram or Atomoxetine condition on the other hand (p>0.05).

【För mer information:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】