Terapiutveckling för spinal muskelatrofi: Perspektiv för muskeldystrofier och neurodegenerativa sjukdomar Del 8

Muskelriktade strategier

Muskelautonoma sjukdomsmekanismer i SMA skulle kunna bidra till sjukdomsförloppet, särskilt i senare skeden hos SMA typ 2 och 3 patienter [50]. SMN-nivåer i muskler och andra vävnader är mycket låga hos vuxna SMA-möss och patienter [50, 138].

Autonoma muskelsjukdomar är störningar i nervsystemet och muskelvävnaden som inkluderar många typer av tillstånd, såsom multipel skleros, amyotrofisk lateralskleros, myasteni och andra. Dessa störningar påverkar inte bara muskelrörelser utan kan också negativt påverka kognitiv funktion.

En positiv attityd kan dock ha en positiv inverkan på muskelautonoma störningar och minne. För det första visar forskning att en positiv attityd kan minska sjukdomens svårighetsgrad och varaktighet. När patienter aktivt konfronterar dessa sjukdomar är de mer villiga att acceptera behandling och återhämtning, vilket hjälper till att påskynda återhämtningsprocessen. Dessutom kan en positiv attityd minska patienternas oro och depression inför sjukdomen, vilket skadar minne och kognitiva funktioner.

Dessutom kan livsstilsanpassningar också vara fördelaktiga. Rätt fysisk träning kan förbättra musklernas tillstånd och främja blodcirkulationen och syretillförseln, vilket hjälper till att främja hjärnans kognitiva funktioner. En hälsosam kost är också en nyckelfaktor. Näringsrik mat kan ge stora mängder vitaminer och mineraler, vilket kan bidra till att förbättra kroppens immunitet och motstånd och därigenom minska risken för andra sjukdomar.

Med hjälp av ett positivt tänkesätt och en hälsosam livsstil kan personer med muskelautonoma störningar leva med mer kraft och energi. Även om dessa sjukdomar är oundvikliga, kan en hälsosam livsstil bidra till att minska deras negativa inverkan på oss och gå långt för att förbättra minnet och kognitiva funktioner. Därför bör vi förbli optimistiska, möta utmaningar och försöka leva så hälsosamt som möjligt och gå i riktning mot positiv utveckling. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche deserticola kan förbättra minnet avsevärt, eftersom Cistanche deserticola också kan reglera balansen av signalsubstanser, som att öka nivåerna av acetylkolin och tillväxtfaktorer. Dessa ämnen är mycket viktiga för minne och inlärning. Dessutom kan Cistanche deserticola också förbättra blodflödet och främja syretillförseln, vilket kan säkerställa att hjärnan får tillräckligt med näringsämnen och energi, och därigenom förbättra hjärnans vitalitet och uthållighet.

Klicka på Vet för att förbättra korttidsminnet

För att förhindra förlust av muskelmassa har myostatinhämning föreslagits som ett alternativ eftersom denna utsöndrade tillväxt/differentieringsfaktor fungerar som en negativ regulator av skelettmuskelfibertillväxt och storlek [169, 191, 332].

Myostatinaktivitet hämmas normalt av follistatin och myostatinpropeptid [118]. De första studierna med myostatinhämning i modeller av svår SMA visade inga signifikanta effekter [248, 284].

Intressant nog var effekterna av myostatin-hämning starkare i musmodeller av mildare former av SMA. I synnerhet i senare skeden av sjukdomen verkar myostatininhibering ha en positiv effekt på motorisk funktion och överlevnad samt muskel- och skelettatrofi [86,179, 331].

SRK-015/Apitegromap är en selektiv monoklonal antikropp som blockerar myostatin [86, 236]. Det är för närvarande under utredning i fas 2 TOPAZ-studien för 57 typ 2 och typ 3 SMA-patienter som redan fått Nusinersen (ambulerande kohort; 2–20 mg/kg).

I den icke-ambulerande kohorten (20 mg/kg) testades den både som monoterapi och i kombination med Nusinersen. På samma sätt anses troponinaktivatorn Reldesemtiv (CK-2127107) som en annan modulator av muskelatrofi och muskelförlust av muskelstyrka. Denna molekyl verkar genom att bromsa kalciumfrisättningen från troponinkomplexet och sensibiliserar således sarkomersvaret på kalcium [130], vilket resulterar i förbättrad kontraktilitet.

Det viktigaste är att det förstärker skelettmuskelns kraft-frekvenssvar vid nervstimulering [9]. Reldesemtiv har studerats i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad fas 2-studie (NCT02644668) i två kohorter. Oral applicering av en engångsdos av Reldesemtiv har tolererats väl. Huruvida denna behandling också förbättrar den motoriska funktionen undersöks för närvarande med större kohorter av SMA-patienter [258].

Human insulinliknande tillväxtfaktor 1 (IGF1), som redan har visat neuroprotektiv potential i musmodeller för SMA, testades också i SMARD1/DSMA1-musmodeller (Nmd2J-mus). Nmd2J-möss har IGF-1-brist och visar en uppreglering av IGF-1-receptorn i gastrocnemius-muskeln och diafragman, vilket inte observeras i ryggmärgen [159].

Bristen på IGF-1 kan kompenseras genom den farmakologiska appliceringen av humant pegylerat IGF-1. Denna externa applikation normaliserar muskelfiberdifferentiering i diafragman och leder till en partiell räddning i gastrocnemiusmuskeln [159]. Tyvärr kunde den kompenserande effekten av PEG-IGF-1 inte motverka atrofi. Cellkroppen och axonförlusten av motoneuroner minskas inte av IGF-1-behandling i Nmd2J-möss [159].

Oligonukleotid- och genterapier utöver SMA för andra neurodegenerativa och muskelsjukdomar

De flesta oligonukleotidterapier fokuserar på gentystnad och transkriptionell och splitsningsmodulering. Eftersom oligonukleotider vanligtvis interagerar med sina målmolekyler via komplementär basparning, kan genspecifika blyföreningar härledas från målgenens primära sekvens.

Även modifieringar för att öka biotillgängligheten, såsom för att korrekt passera plasmamembranet och ökad resistens mot nukleaser är möjliga och har framgångsrikt introducerats [182].

Dessutom tillåter bioinformatikverktyg att undvika förutsägbara måleffekter. När det gäller ASO-tillämpningar för individualiserade terapier är det också möjligt att rikta in sig på patientspecifika sekvenser i specifika alleler som singelnukleotidpolymorfismer (SNP) eller utökade repeterande innehållande mutanttranskript som orsakar sällsynta sjukdomar. Detta framstår som en fördel jämfört med konventionell screening för små molekyler baserade på effekter på definierade cellulära målmekanismer.

Även om små molekyler också har fördelen av systemisk applicering, behöver de vanligtvis omfattande toxikologiska analyser och kemisk optimering för att minska effekter utanför målet.ASOs klassificeras i RNase H-kompetenta ASOs och steriska block-ASOs utan RNase H-aktivitet.

Stericblock-oligonukleotider kan interferera med transkript-RNA-RNA och/eller RNA-proteininteraktioner och maskspecifika sekvenser inom ett måltranskript [250]. De används mest för modulering av alternativ skarvning för att utesluta (exon hoppa över) eller behålla specifika exon(er) (exoninclusion). I dessa fall "maskerar" oligonukleotiden spridningssignalen och omvandlar den osynlig för spliceosomen.

Detta leder i slutändan till förändringar i splitsningshändelser t.ex. för SMN2 exon 7 retention [277]. I det följande kommer vi att ge en översikt över aktuella ASO-tillämpningar vid neurodegenerativa och muskelsjukdomar utöver SMA.

ASO-terapier vid amyotrofisk lateralskleros (ALS)Amyotrofisk lateralskleros är en dödlig motoneuronstörning, främst med debut av vuxna. 10 % av ALS-fallen är familjär (fALS), medan de återstående fallen anses vara "sporadiska" (sALS) utan en tydlig familjehistoria[150]. Utökade genetiska analyser upptäckte alla större gener för monogenetiska former av ALS [42].

Frågan om hur de relevanta mutationerna påverkar funktionen hos motsvarande genprodukter är dock i nästan alla fall inte korrekt besvarad. Detta har konsekvenser för utvecklingen av genetiskt baserade terapeutiska strategier. Om sådana mutationer orsakar funktionsförlust (LOF), måste relevanta metoder utformas för att återupprätta denna funktion.

Gain of function (GOF) mutationer skulle kräva blockad/hämning av den muterade genen och dess produkt. Nedreglering av uttrycket av den muterade påverkar emellertid vanligtvis uttrycket av den opåverkade allelen. De flesta av de mutationer som beskrivs för de familjära formerna av ALS visar dominanta arvsmönster och antyder GOF-mekanismer såsom proteinaggregat eller förändrade proteinegenskaper som påverkar väsentliga cellulära processer [290 ].

Det finns dock bevis för att GOF och LOF går samman i vissa ALS-orsakande genmutationer såsom den introniska expansionen av C9ORF72 [278, 290]. Denna situation kräver sedan strategier som endast påverkar mutantgenen och transkriptet. Häri kommer vi att exemplifiera ASO-tillämpning i fall av SOD1, C9ORF72 och FUS och genetiska ALS modifierare.

For more information:1950477648nn@gmail.com