Terapiutveckling för spinal muskelatrofi: Perspektiv för muskeldystrofier och neurodegenerativa sjukdomar Del 5

Hos vissa patienter har hydrocefalus rapporterats som en potentiell biverkning [10, 83, 100, 199, 232, 287].

Hydrocephalus hänvisar till ansamling av vätska i hjärnan orsakad av obstruktion av cirkulationen eller absorption av cerebrospinalvätska. Det finns många orsaker till hydrocefalus, inklusive fosterskador, infektioner, trauma, tumörer och andra faktorer. Även om hydrocefalus kan ha en viss inverkan på människokroppen, kan den fortfarande lindras med lämplig behandling.

Samtidigt oroar sig många för den negativa påverkan hydrocefalus kan ha på minnet. Men generellt sett skadar inte hydrocefalus vårt minne direkt. Detta beror på att det mänskliga minnet huvudsakligen styrs av neuroner och neurala kretsar i hjärnan. Hydrocephalus orsakar i allmänhet endast kompression av ryggmärgsvätskan runt hjärnan och har ingen direkt inverkan på nervcellerna och kretsarna i hjärnan.

Men om hydrocefalus inte behandlas i tid, eller om tillståndet är allvarligt, kan det orsaka irreversibel skada på hjärnans funktion. Vid denna tidpunkt kommer symtom som huvudvärk, suddig syn och muskelsvaghet att dyka upp, vilket påverkar vårt liv och arbete. När symtom som huvudvärk, yrsel, illamående etc uppstår bör du därför omgående söka medicinsk behandling för undersökning och behandling.

Kort sagt, hydrocefalus påverkar inte minnet direkt. Men om hydrocefalus lämnas obehandlad kan det orsaka en mängd olika fysiska problem och orsaka permanent skada på hjärnans funktion. Därför bör vi anta en positiv inställning till behandling av hydrocefalus, söka medicinsk hjälp i tid och inte fördröja tillståndet. Endast på detta sätt kan vi skydda våra kroppar och hjärnor, bibehålla en god fysisk och psykisk hälsa och upprätthålla goda levnads- och arbetsvillkor. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche deserticola kan förbättra minnet avsevärt, eftersom Cistanche deserticola också kan reglera balansen av signalsubstanser, som att öka nivåerna av acetylkolin och tillväxtfaktorer. Dessa ämnen är mycket viktiga för minne och inlärning. Dessutom kan Cistanche deserticola också förbättra blodflödet och främja syretillförseln, vilket kan säkerställa att hjärnan får tillräckligt med näringsämnen och energi, och därigenom förbättra hjärnans vitalitet och uthållighet.

Klicka på vet sätt att förbättra ditt minne

De vanligaste biverkningarna inkluderar nedre luftvägsinfektion och förstoppning hos SMA-spädbarn, medan huvudvärk, kräkningar och ryggsmärtor också observeras hos SMA-patienter med senare debut (sammanfattat ihttps://www.drugs.com/sfx/nusinersen-side-efects.html).

Hos SMA-patienter med signifikant skolios eller patienter som fått kirurgisk spinalfusion är den intratekala applikationen av Nusinersen utmanande. Det kräver vanligtvis användning av datortomografivägledning, video för angiografi, ultraljud eller alternativa administreringstekniker såsom subkutana intratekalkatetrar [199, 283, 314].

Sådana nya enheter för Nusinersen-administrationen har dock ännu inte godkänts av relevanta tillsynsmyndigheter. Av okända anledningar svarar vissa patienter bättre på ASO än andra [54].

Ett problem med Nusinersen/Spinraza™ är bristen på systemisk tillgänglighet och den potentiella bristen på effekt för att motverka de långsiktiga negativa effekterna av låga SMN-nivåer i perifera vävnader. Nusinersen återställer SMN-uttryck endast i det centrala nervsystemet. Prekliniska data indikerar att återställande av SMN-proteinnivåer också kan vara viktigt för perifera vävnader som lever, njure, muskler och hjärta [112, 127].

Den lilla molekylen och splitsningsmodifieraren Risdiplam/Evrysdi™ Ett annat alternativ för att återställa SMN-proteinnivåer genom att öka exon 7-inkluderingen i SMN2-transkript är via små molekyler. Sådana små molekyler verkar vara fördelaktiga, särskilt när de kan passera BBB.

När de administreras systemiskt kan de sedan agera på bearbetningen av SMN2-gentranskriptet i perifera organ. Sådana små molekyler har också visat sig modulera SMN2-skarvning. De är biotillgängliga efter oral administrering och distribueras systemiskt och riktar sig således inte bara till det centrala nervsystemet utan även det perifera nervsystemet och icke-neuronala organ och vävnader[217, 242, 243].

En potentiell nackdel med små skarvmodifierare i jämförelse med ASO-baserade läkemedel är den högre benägenheten för effekter utanför målet [28]. För att kringgå sådana ospecifika effekter utfördes en screening med hög genomströmning för SMN2-skarvningsmodifierare för att ta emot optimala kandidater som RO073406/RG7916 (Risdiplam) [217, 237, 242]. Risdiplam ökar SMN-proteinnivåerna inte bara i CNS utan också i perifera vävnader i tvåmusmodeller av SMA [237].

Denna effekt uppnås genom att stabilisera U1:5:s duplex vid 5:orna i SMN2 exon 7[39, 227, 276]. Ändå producerar Risdiplam fortfarande måleffekter på splitsningen av exoner av flera andra transkript, såsom de som kodar för STRN3, FOXM1, APLP2, MADD och SLC25A17 [242, 276]. Administrering med 1 mg/kg kroppsvikt ger en robust förbättring av SMN-nivåer i hjärnan och quadricepsmuskeln i en SMA-musmodell.

Det motverkar NMJ-patologi och minskar motoneuronförlust [242, 243, 276]. Högre nivåer av Risdiplam (10 mg/kg kroppsvikt) förbättrar den förväntade livslängden i SMAmouse-modeller till samma nivå som för friska kullkamrater[217].

På den kliniska nivån testades utvärderingen av detta läkemedels säkerhet, tolerabilitet och effekt på SMA-patienter i FIREFISH-studien (SMA typ 1-patient, NCT02913482) och SUNFISH-studien (SMA typ 2- och 3-patienter, NCT02908685) [223] . FIREFISH-studien utformades för infantil SMA som en tvådelad icke-randomiserad öppen studie där 41 patienter (1–7 månader) inkluderades och studerades under ett år.

Alla patienter hade en homozygot deletion av SMN1-genen och två kopior av SMN2. 29 % av patienterna kunde sitta självständigt i minst 5 sekunder efter 12 månaders behandling, och nådde relevanta motoriska milstolpar, och 42 % kunde leva utan permanent ventilation [55].

Behandling med Risdiplam orsakade en ökning av SMN-proteinnivåer i blodet [19]. SUNFISH är en tvådelad studie med senare debuterande SMA-patienter (2 till 25 år), randomiserade och placebokontrollerade.

Den första delen med 51 deltagare är en dos- och säkerhetstolerabilitetsstudie medan del 2 med 180 SMA-patienter fokuserar på effekt och säkerhet [223]. De motoriska färdigheterna hos de Risdiplam-behandlade patienterna överträffade signifikant de hos de obehandlade patienterna efter 24 månaders behandling.

Inga behandlingsrelaterade biverkningar som leder till utsättande eller avbrytande av behandlingen under 24-månadens försöksperiod har rapporterats (Dr. Elizabeth Kichula CureSMA Meeting 2021; SUNFISH Part 2:Later-Onset SMA).

JEWELFISH-studien (NCT030321725) utformades som en efterföljande multicenter, öppen studie som i första hand utvärderar säkerheten och tolerabiliteten av oral administrering en gång dagligen av Risdiplam hos SMA-patienter i åldern 6 månader till 60 år som tidigare har registrerats i andra studier inklusive de med RG505204(NCT78204), Nusinersen, Olesoxime och Onasemnogene abeparvovoec [239].

DeJEWELFISH populationen är heterogen med ett brett spektrum av motorisk funktionsnedsättning vid baslinjen. 174 SMA typ 2- och 3-patienter med 3 eller 4 SMN2-kopior har registrerats, inklusive icke-sittande men även vandrare, några av dem med skolios och höftsubluxation eller dislokation.

Inga allvarliga biverkningar relaterade till läkemedlet rapporterades.

Inga oftalmologiska fynd hänförliga till Risdiplam-exponering har rapporterats [270] som i prekliniska studier med cynomolgusmapor. Retinal toxicitet observerades hos dessa apor bestående av fotoreceptordegeneration och mikrocystisk makuladegeneration (MMD) i centrala näthinnan efter 5-6 månaders daglig behandling [242]. Den 7 augusti 2020 godkände FDA Risdiplam (Evrysdi™) under den snabba beteckningen och prioritetsgranskningsprocessen för sällsynta pediatriska sjukdomar [223, 276].

Data från SUNFISH,FIREFISH och JEWELFISH tyder på att Risdiplam har en gynnsam säkerhetsprofil. Till denna säkerhetsprofil har RAINBOWFISH-studien (NCT03779334) med fokus på pre-symptomatiska SMA-patienter startats men inskrivningen av patienterna pågår fortfarande.

Det är en öppen multicenterstudie för att analysera effekten, säkerheten och farmakokinetiken/dynamiken hos Risdiplam hos spädbarn från födseln till 6 veckor. Risdiplam ges oralt dagligen i 2 år följt av en öppen förlängningsfas (OLE) på minst 3 år.

En uppföljning på minst 5 år för varje inskriven deltagare kommer att slutföra RAINBOWFISH-studien. I allmänhet är de vanligast observerade biverkningarna feber, diarré, andrash. Speciellt hos SMA-spädbarn har luftvägsinfektioner, lunginflammation, bronkiolit, hypotoni, förstoppning och kräkningar observerats (anges ihttps://www.drugs.com/sfx/risdiplam-side-efects.html).

En annan liten molekyl som kallas Branaplam är fortfarande under utredning. Branaplam (tidigare känt som LMI070) är ett pyridazinderivat som interagerar med SMN2-pre-mRNA och förbättrar exon 7-inklusion för att öka nivån av funktionellt SMN-protein [227, 279].

Liksom Risdiplam kan Branaplam administreras oralt. Branaplam förväntades ursprungligen testas på SMAtyp 1-spädbarn i en öppen tvådelad fas 1/2-studie (NCT02268552). Denna studie har dock inte påbörjats ännu.

For more information:1950477648nn@gmail.com