Terapiutveckling för spinal muskelatrofi: Perspektiv för muskeldystrofier och neurodegenerativa sjukdomar del 3

Muskelpatologi i SM

Motoneuron och skelettmuskelmognad överensstämmer nära och är beroende av cellulär kontakt med varandra.

Motorneuroner är neuroner i det mänskliga nervsystemet som ansvarar för att kontrollera muskelrörelser. Det finns ett oskiljaktigt förhållande mellan motorneuroner och minne. Forskning visar att lämplig träning kan förbättra minnet, medan brist på träning kan påverka minnesutvecklingen.

Träning kan hjälpa hjärnan att bilda nya neuronkopplingar, vilket kan göra tänkande och minne effektivare. Till exempel fann en studie att områden i hjärnan efter träning kan frigöra en kemikalie som kallas BDNF, som främjar neurontillväxt och anslutningar och spelar en viktig roll för att förbättra minnet.

Dessutom kan träning också öka syretillförseln till hjärnan, vilket ytterligare främjar hjärnans normala funktion. En studie visade att personer som sprang under långa perioder spenderade mindre tid på att lära sig och hade bättre minne och utförande.

Träning kan göra kroppen friskare, och god hälsa hjälper också hjärnan att fungera ordentligt. Träning kan till exempel hjälpa till att sänka blodtrycket och kolesterolet, faktorer som kan påverka hjärnan och minnet negativt.

Sammanfattningsvis finns det ett nära samband mellan motorneuroner och minne. Lämplig träning kan förbättra minnet och hjälpa oss att tänka och lära oss bättre. Därför bör vi träna mer måttligt i vårt dagliga liv för att bibehålla fysisk och mental hälsa och få våra hjärnor att arbeta mer flexibelt och effektivt. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche deserticola kan förbättra minnet avsevärt eftersom Cistanche deserticola är ett traditionellt kinesiskt läkemedelsmaterial som har många unika effekter, varav en är att förbättra minnet. Effekten av Cistanche deserticola kommer från de många aktiva ingredienser den innehåller, inklusive garvsyra, polysackarider, flavonoidglykosider, etc. Dessa ingredienser kan främja hjärnans hälsa genom en mängd olika vägar.

Klicka på Vet för att förbättra korttidsminnet

Även om muskelatrofi i SMA främst orsakas av denervering, finns det växande bevis för att muskelautonoma förändringar också förekommer i SMA och kan bidra direkt till sjukdomspatogenes. TheSmn-komplexet är lokaliserat vid sarkomeriska z-skivor i tvärstrimmiga myofibriller [311].

Muskelspecifika Smn-knockout-inmussar utan att minska Smn-uttrycket i motoneuroner resulterar i massiv muskeldystrofi [47], vilket innebär en cellulär funktion av Smn-proteinet även i skelettmuskeln.

Liknande observationer rapporterades nyligen av Kim et al. [151], eftersom muskelspecifika Smn-utarmning hos mus inducerar morfologiska förändringar i myofbers och NMJs. Detta korrelerar med minskad ex vivo-kraft och nedsatt motorisk funktion vid 6–7 månaders ålder och minskad livslängd [151].

Andra studier på selektiv restaurering av Smn-proteinuttryck med 50% i muskelsatellitceller visade signifikant förbättring av SMA-fenotypen hos möss [219]. Hypotesen om muskelspecifika sjukdomsmekanismer har också diskuterats baserat på morfometriska studier av humana SMN-defekta skelettmuskelprover [22, 87, 187].

Initiala studier utförda för mer än 20 år sedan antydde redan att typ 1 och 2 (men inte typ 3) SMA patienthärledda myofiber degenererar efter en till tre veckor i samodling med vildtypsfoster ryggmärgsexplantat [30]. Detta tyder på att myoblaster och myofiber från typ 1 och typ 2 SMA-patienter har en högre sårbarhet och benägenhet att genomgå celldöd.

Onormalt uttryck av markörer för skelettmuskelutveckling som långsamt och snabbt myosin [186] och defekt myoblastfusion har också rapporterats [12, 31, 114, 190, 271]. Därför indikerar dessa fynd att myogenesen är försenad i SMA. Sammantaget indikerar dessa data att uttryck av SMN i skelettmuskler är viktigt för korrekt utveckling och underhåll och att SMN-nivåer inte bör falla under en tröskel som hittills inte är väldefinierad.

Uppgifterna från Braun et al. [30] tyder på att SMN-proteinnivåer kan vara tillräckliga i SMA typ 3 men inte typ 1SMA, även om andra studier på SMN i muskler rapporterade motsägelsefulla effekter [99, 137].

Muskelspecifikt överuttryck av Smn i den svåra Smn−/−; SMN2 musmodell visade ingen fördelaktig fenotypisk effekt [99]. För det andra orsakade inte en muskelspecifik Smn-knockdown-via Myf5-Cre och Cre-loxP-rekombinationssystemet-på en SMN2/SMNΔ7-bakgrund några SMA-symtom[137]. Extensor digitorum longus-muskeln undersöktes för denna studie [137], en muskel som vanligtvis inte är kraftigt denerverad i SMNΔ7-musmodellen [174].

Dessa fynd stöder dock hypotesen att SMN-trösklar kan spela en avgörande roll i olika muskeltyper beroende på sjukdomens svårighetsgrad. Det är fortfarande oklart hur SMN-uttrycksnivåerna förändras senare i livet.

Det kan vara så att uttrycksnivån i muskler också faller under en kritisk tröskel när SMN-uttrycket minskar under senare postnatal utveckling. Detta kan leda till en situation där en myopatisk sjukdomsmekanism kan bidra till sjukdomsfenotypen eller till och med dominera neurogen muskelatrofi i mildare SMA-typer. SMN-proteinnivåer i muskler i allmänhet är mycket lägre än i ryggmärgen eller hjärnan [50, 138], och dessa nivåer förväntas också minska under livet.

Relevanta data från SMA-patienter för att bedöma omfattningen av förändrat SMN-proteinuttryck under livet saknas.

Detta väcker poängen att allestädes närvarande SMN-uppreglering via ett terapeutiskt tillvägagångssätt med en liten molekyl som Risdiplam kan motverka den myopatiska fenotypen bättre vid en högre ålder än ett terapeutiskt tillvägagångssätt som levererar läkemedlet genom intratekal administrering endast till ryggmärgen och hjärnan.

Muskelpatologi i icke-5q-SMA

Spinal muskelatrofi med andningsbesvär typ1 (SMARD1) även kallad DSMA1 (distal spinalmuskulär atrofi typ 1), är en dödlig motoneuronsjukdom som vanligtvis börjar i spädbarnsåldern och tidig barndom[23, 109].

SMARD1 kännetecknas av dysfunktion och progressiv degeneration av motoneuroner i ventralhornet i ryggmärgen, vilket resulterar i neurogen atrofi av striatal- och skelettmuskelfibrer [107]. Dessutom påverkas främst diafragman och hjärtmuskeln i musmodellen. Detta resulterar i en blandad fenotyp som omfattar både primär och neurogen muskeldegeneration.

Muskelsvaghet hos SMARD1-patienter påverkar främst distala muskelgrupper, vanligtvis med början i de nedre extremiteterna. Det mest framträdande och definierande symtomet på SMARD1 är livshotande andnöd på grund av allvarlig förlamning av diafragman [107, 108, 259]. Theneuromuscular degeneration (Nmd2J) mus är ett modellsystem för den juvenila formen av SMARD1 [51].

De patologiska egenskaperna hos Nmd2J-musen är jämförbara med människor. Däremot korrelerar muskelfiberdegeneration i diafragman inte med motoraxonförlust i thephrenic nerv [106, 158, 307]. Det betyder att det finns en tydlig skillnad mellan motoneurondegeneration och myopati i denna form av spinal muskelatrofi.

Godkända behandlingar för SMA

Betydande framsteg inom grundforskning och kliniska studier banade väg för FDA- (Food and Drug Administration, USA) såväl som EMA- (European Medicines Agency, EU) godkända SMA-behandlingar.

Alla dessa godkända terapier fokuserar på strategier som syftar till ökat uttryck av SMN-protein, antingen genom modulering av SMN2-skarvning för att öka exon 7-inkluderingen via antisensoligonukleotider (ASO: Nusinersen/Spinraza™) eller småmolekyler (Risdiplam/Evrysdi™), eller genom viral genöverföring för introduktion av en intakt ytterligare SMN1 cDNA-kopia (Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™) (Fig. 2).

Figur 2 sammanfattar alla studier som beskrivs och diskuteras mer i detalj nedan. Mer information kan erhållas från https://clinicaltrials.gov. Alla terapier har utvecklats i musmodeller för SMA, och deras effektivitet har optimerats med etablerade cellkulturmodeller.

De står alltså som en framgångssaga för translationell forskning från grundläggande cellulära och molekylära neurovetenskapliga modeller mot nya terapier för behandling av neurodegenerativ sjukdom. För närvarande använder tre olika terapier för SMA godkända av FDA och EMA olika strategier för att förbättra funktionellt SMN i full längd proteinnivåer.

Antisensoligonukleotider (ASOs), kända under namnet Spinraza™, injiceras intratekalt och är utformade för att hämma exon 7-hopp i SMN2-transkript. Små molekyler som Evrysdi™ appliceras oralt och modulerar exon 7-inneslutning på samma sätt som ASO.

Det tredje behandlingsalternativet är genterapi via systemisk intravenös applicering av ett icke-replikerande självkomplementärt adenoassocierat virus 9 (scAAV9) som introducerar SMN1 cDNA (Zolgensma™) i infekterade celler.

For more information:1950477648nn@gmail.com