Urin epidermal tillväxtfaktor: en lovande "nästa generation" biomarkör vid njursjukdom Ⅲ

Njurtransplantation

EGF-utsöndring har utvärderats i urinen från levande humana njurdonatorer och mottagare. Efter uninspiredtomy var uEGF cirka 65 % av det preoperativa värdet, vilket återspeglar en kompenserande ökning avuEGF-utsöndringhastighetfrån den återstående njuren på cirka 30 % [65]. Detta stod i motsats till en 50-procentig minskning av uEGF/Cr hos fem personer som genomgick uninefrektomi på grund av njurmaligniteter [66]. GFR ökade också som svar på kompensatoriska förändringar i uEGF-utsöndringshastighet, vilket tyder på att kompensatoriska förändringar i uEGF och eGFR är relaterade, med båda möjligen symtom på nefronhypertrofi och hyperperfusion. Den ökade uEGF-utsöndringen av mottagarnas njurar kan förstärka den transplanterade njurens EGF-utsöndring. Men denna påverkan är sannolikt minimal på grund av ESKD. GFR var konsekvent cirka 15 % lägre och uEGF-utsöndringshastigheten var konsekvent 40 % lägre i transplanterade njurar jämfört med identiska njurar kvar hos donatorer. Detta kan bero på ischemi och läkemedelsinducerad skada, samt de transplanterade njurarnas denerverade status [65, 67].

NYA DRÄKTER FÖR ÄRTFORMULERINGHÖG RISK FÖR TRANSPLANTERINGSFEL

Akut cellulär avstötning (ACR) av njurallotransplantat är fortfarande en viktig orsak till transplantatförlust vid human njurtransplantation. Njurgenen och proteinuttrycket, såväl som urinutsöndringshastigheten för EGF, undersöktes hos njurtransplanterade (16 med ACR och 13 med tubulär skada/cyklosporintoxicitet [ATD]). ACR-patienter hade signifikant lägre EGF-uttryck i den stigande delen av Henles ögla och de distala hoprullade tubulicellerna, såväl som en förlängd positiv IL-6-signal. Det förändrade uttrycket och distributionen inuti allotransplantatet var nära parallella i urinmönstret för IL-6 och EGF-utsöndring. Hos ATD-patienter reducerades EGF-uttryck signifikant. IL-6/EGF-förhållandet var betydligt högre hos ACR-patienter, men endast måttligt högre hos ATD-patienter. Som ett resultat hade njurtransplanterade patienter med ACR eller ATD ett specifikt mönster av IL-6- och EGF-intratransplantatuttryck som var nära återspeglade av deras urinutsöndringshastighet. EGF-expression kan reduceras som ett resultat av tubulär skada eller som en reaktion på en hämmande signal. Hos individer som återhämtade sig från ACR återgick uEGF-nivåerna till det normala. För att bedöma det terapeutiska värdet och prognostiska betydelsen av EGF i varje transplanterad patient behövs mer forskning [68].

Även om transplantatöverlevnaden på kort sikt har förbättrats avsevärt under de senaste decennierna, är kronisk transplantatsvikt fortfarande en viktig barriär för att förbättra långsiktiga resultat hos njurtransplanterade mottagare [69]. Kronisk avstötning, hypertoni, oxidativ stress, infektion, toxicitet av kalcineurinhämmare och proteinuri är alla faktorer som bidrar till transplantatsvikt, vilket leder till progressiv fibros och förlust av njurfunktion [70]. Majoriteten av biomarkörer som används för uppföljning är indikatorer på glomerulär skada (uACR och uPCR) [71], som är indikativa för utvecklingen av fibros och representerar en tidig händelse i kronisk avstötnings naturliga historia [72]. Icke-invasiva biomarkörer som kan identifiera patofysiologiska förändringar i njurvävnad studeras som prospektiva tekniker för patientövervakning ochtidig upptäcktav personer vidhög risk för transplantationsmisslyckande[47].

In a prospective cohort research study [47], uEGF/Cr was measured in 649 stable renal transplant recipients with a working allograft of 1 year, no history of drug or alcohol addiction, or malignancy, and who were followed for 3 years. In individuals with impaired renal function, uEGF excretion was significantly lower. After adjusting for possible confounders, uEGF/Cr was negatively linked with the incidence of graft failure (p < 0.001). EGF/Cr seems to be a better predictor of graft failure than albuminutia and urinary protein excretion. Although it is challenging to capture the complexities of graft failure with a single biomarker, fibrosis is a pivotal stage in the development of graft failure [73], and VEGF suppression is an early indicator of this phenomenon [17]. EGF/Cr may be a marker for a specific pathological aspect of graft failure that begins before the development of glomerular injury [47]. The lack of a drop in uEGF with time following transplantation could be explained by a confusing impact of cyclosporin A (CsA) treatment, which lowers uEGF. It has been discovered that uEGF and the usage of calcineurin inhibitors have an inverse relationship [74, 75]. Besides the calcineurin inhibitors' nephrotoxic impact, the relationship between uEGF/Cr and graft failure is probably mediated by other processes, including renal fibrosis [76]. Patients with stable graft function and proproteinuria>500 mg/24 timmar hade inga signifikanta skillnader i VEGF-mRNA jämfört med de med kronisk al-lograftnefropati [77]. Mer forskning och validering i större och mer varierande kliniska prövningar behövs för att fastställa det potentiella värdet av EGF-riktad behandling eller användningen av uEGF/Cr i den kliniska vården av stabila njurtransplanterade patienter [47].

På grund av en renal Mg2+-läcka har hypomagnesemi kopplats till CsA-behandling. Som ett resultat av CsA-behandling utvecklar 60 % av människorna hypomagnesemi, med förekomster som sträcker sig från 1,5 till 100 %. Förvirring, muskelsvaghet, dysfagi, stelkramp, tremor och allmänna kramper är några av de kliniska symtomen på allvarlig magnesiumbrist efter CsA-behandling [76, 78]. Djurstudier har avslöjat en funktion för Mg2+-kanalen Transient Receptor Potential Cation Channel Subfamily M Member 6, som är belägen i den distala hoprullade tubuli och aktiveras av EGF [79, 80]. Transient Receptor Potential Katjonkanal Subfamily M Member 6 mRNA nedreglerades samtidigt med EGF i en in vivo råttmodell av CsA nefrotoxicitet, vilket resulterade i ökad renal magnesiumutsöndring [81]. Serum Mg2+ var avsevärt lägre i CsA-gruppen jämfört med CKD-gruppen i en fallkontrollstudie som involverade 55 njurtransplanterade patienter som behandlades med CsA och 35 CKD-patienter, med signifikant fler CsA-behandlade patienter som utvecklade hypomagnesemi. Även om den fraktionerade Mg2+-utsöndringen (FE Mg2+) inte skiljde sig väsentligt mellan de två grupperna, var den mycket högre i båda jämfört med normala referensvärden (FE Mg2+<2%) [76, 82], as predicted given the degree of renal impairment [83, 84]. CsA-treated patients showed a substantially higher FE Mg2+ than CKD patients in a subanalysis of hypomaniaanemia patients (p = 0.05). The CsA group had a considerably lower uEGF excretion, which was a predictor of FE Mg2+ in both groups.

Njurreabsorption av magnesium har visat sig förbättras hos patienter med kronisk nycknesjukdom i ett försök att hålla magnesiumnivåerna i blodet inom normala intervall. Hos CsA-behandlade patienter kan dock njuren inte öka magnesiumreabsorptionen och magnesium går förlorat i urinen. CsA-gruppen hade en mer dramatisk minskning av EGF, vilket kunde kopplas till FE Mg2+. Renal EGF-produktion är kopplad till FE Mg2+, vilket indikerar att EGF reg plattor Mg2+-reabsorption hos människor [74].

Primär glomerulonefrit

Primär glomerulonefrit (GN) är en grupp sjukdomar som tillsammans står för en av de främsta orsakerna till ESKD [85]. Oavsett den underliggande sjukdomen aktiverar glomerulär skada liknande profibrotiska vägar såsom tubulär krympning och interstitiell fibros, vilket resulterar i progressiv nefronförlust [86, 87]. Njurfunktionen försämras i varierande takt i GN och är starkare relaterad till graden av tubulointerstitiell sjukdom än till glomerulära lesioner [86–88]. Patienter med omfattande tubulointerstitiell involvering med risk för snabbare utveckling kan inte korrekt identifieras med traditionella kliniska indikatorer som proteinuri, hypertoni eller sänkt GFR. För närvarande kan endast en njurbiopsi fastställa omfattningen av IFTA, som är en viktig prognostisk faktor vid GN. Svårighetsgraden av IFTA bestäms sannolikt av en obalans mellan pro-inflammatoriska cytokiner som MCP-1 och skyddande cytokiner som EGF. En koppling upptäcktes mellan IFTA och uEGF, uMCP-1 och förhållandet uEGF/MCP-1 i en tvärsnittsstudie. eGFR-, uEGF- och uEGF/MCP{10}}-förhållandet var alla kopplade till IFTA i univariat analys. I multivariat analys var endast uEGF/MCP-1-förhållandet oberoende associerat med IFTA. EGF/MCP-1-förhållandet hade en IFTA-känslighet på 88 % och en specificitet på 74 %. uEGF/MCP-1 diskriminerade väl IFTA (AUC=0.85). Det fanns dock ingen signifikant skillnad mellan enbart uEGF och uEGF/MCP-1. På grund av deras motsatta fibrotiska effekter kan balansen mellan uEGF och uMCP-1 vara en bättre prediktor för IFTA:s svårighetsgrad och njursjukdomsprogression än båda cytokinerna ensamma. I univariat analys visades eGFR-, uEGF- och uEGF/MCP-1-förhållandena alla vara signifikanta. VEGF kan vara en bra kandidat biomarkör för måttlig till svår IFTA, medan den kanske inte är lika fördelaktig för att upptäcka personer med tidig tubulointerstitiell skada. Mer forskning med större studiepopulationer behövs för att noggrant undersöka funktionen av uEGF/MCP-1 som en biomarkör för att förutsäga långsiktig prognos eller svar på terapi [48].

IgAN är den vanligaste primära GN, och många människor utvecklar ESKD inom 10–20 år efter initial njurbiopsi. Förekomsten av nedsatt njurfunktion, arteriell hypertoni och svårighetsgraden av histologiska lesioner, såväl som graden av proteinuri vid tidpunkten för njurbiopsi, är alla välkända prognostiska indikatorer för utveckling av ESKD hos IgAN-patienter [89]. Bevis tyder på att graden av tubulointerstitiell förändring, såsom tubulär atrofi, interstitiell cellinfiltration och fibros, är nära kopplad till förlust av njurfunktion under njurskada [90]. Sambandet mellan urinnivåer av IL-6, EGF, MCP-1 och TGF- 1 och kliniska, biokemiska och histologiska aspekter utvärderades hos 58 individer med primär IgAN, såväl som deras förmåga att förutsäga graden av glomerulära och/eller interstitiell skleroslesioner. uIL-6, uTGF- 1 och uMCP-1 var associerade med fokuserad glomeruloskleros och interstitiell fibrosförlängning, men inte med mesangial, extra kapillär eller endokapillär proliferation. EGF hade ett negativt samband med interstitiell fibros. Individer med T1- och T2-poäng uppvisade signifikant högre nivåer av uIL-6, uMCP-1 och uTGF- 1 och signifikant lägre uEGF-nivåer än patienter med T0-poäng, enligt Oxford-klassificeringen. uMCP-1, uIL-6 och uEGF-koncentrationer visade sig vara oberoende prediktorer för fibrosytan i multipel regression och logistiska regressionsstudier efter att ålder och eGFR korrigerats [49].

Cytokiner som genereras av både inhemska och icke-residenta njurceller spelar en betydande roll i utvecklingen av njurskada under IgAN. Försökspersoner med uEGF/MCP-1-kvoter i den lägsta tertilen visade en signifikant försämring av njuröverlevnaden vid 48 och 84 månaders uppföljning i en kohort av 132 patienter med biopsibeprövad IgAN, medan individer i den högsta tertilen uppnådde 100% njuröverlevnad. I en multivariat Cox-regressionsanalys visade sig uEGF/MCP-1-förhållandet vara en oberoende prediktiv faktor och vara indirekt relaterad till det kombinerade resultatet. AUC användes också för att beräkna det prediktiva värdet. AUC för uEGF/MCP-1-förhållandet var signifikant högre än för enbart uEGF eller uMCP-1, histologisk grad, kreatininclearance eller proteinuri.

Som ett resultat kan EGF/MCP-1-förhållandet användas som en prediktiv diagnostik för ESRD hos IgAN-patienter [50]. Hos IgAN-patienter är det ibland nödvändigt att upprepa njurbiopsien, men eftersom detta är ett påträngande förfarande krävs en kostnads-nyttoanalys. Under dessa omständigheter kan mätning av EGF/MCP-1-förhållandet hjälpa oss att förutse den pågående förlusten av njurfunktionen och undvika mer påträngande procedurer när de inte är nödvändiga. Dessa fynd skulle kunna användas för att identifiera högriskpatienter som skulle dra nytta av tätare övervakning och intensiv behandling. För att stödja denna idé behövs fler prospektiva prövningar med en större patientgrupp [50].

Antineutrofil cytoplasmatisk antikroppsvaskulit

Antineutrofil cytoplasmatisk antikroppsassocierad vaskulit (AAV) är en samling potentiellt dödliga autoimmuna sjukdomar som inkluderar granulomatos med polyangit, mikroskopisk polyangit och eosinofil granulomatos med polyangit [91]. Ungefär 25 % av AAV-patienterna är fortfarande resistenta mot induktionsterapi och 20–25 % av AAV-patienterna utvecklar ESKD [92]. Att hitta icke-invasiva biomarkörer som kan förutsäga njursvar på terapi och njurfunktionsnedgång hos AAV-patienter är avgörande.

Sambandet mellan uEGF/Cr och njursjukdomens svårighetsgrad och resultat studerades i en kohort av 173 patienter med aktiv AAV och 143 patienter i remission [51]. Intrarenalt EGF-mRNA-uttryck visade sig vara starkt relaterat till log2eGFR vid biopsi hos AAV-patienter (= 0.63, p < 0.{{10}}01). Det är inte oväntat att mängden uEGF/Cr var kopplad till eGFR eftersom uEGF-nivåer är starkt kopplade till EGF-mRNA-nivåer. Mängden uEGF/Cr hos patienter i remission var avsevärt högre än hos individer med pågående sjukdom, både hos patienter med sekventiella avläsningar och i tvärsnittsjämförelser. Mängden uEGF/Cr vid tidpunkten för provtagningen var fördelaktigt relaterad till log2eGFR i både den aktiva och remissionsperioden (p < 0,001, p < 0,001, respektive). Patienter med resistiv njursjukdom hade signifikant lägre uEGF/Cr-nivåer än responders. EGF/Cr var också kopplat till ett sammansatt resultat av ESKD eller en 30% minskning av eGFR efter kontroll för andra potentiella prediktorer [93, 94].

Lägre uEGF/Cr-kvoter hos AAV-patienter är förknippade med svårare njurfunktionsnedsättning, behandlingsresistens och en högre chans för progression till det sammansatta resultatet. Det starka sambandet mellan en lägre uEGF/Cr och ett sämre långsiktigt resultat hos AAV-patienter kan vara en återspegling av graden av tubulär skada som uppstår. Detta kan bero på svårighetsgraden av en pågående autoimmun sjukdom eller på immunologisk skada på det rörformiga utrymmet tidigare. Studier har visat att höga uEGF-nivåer minskar den renala epiteliala natriumkanalaktiviteten, vilket potentiellt minskar glomerulär och renal tubulär skada [93, 94]. Det behövs dock mer forskning om EGF:s skyddande roll i AAV-utveckling. Hos individer med AAV kan mängden uEGF/Cr vara en värdefull icke-invasiv biomarkör för att utvärdera tubulär skada och möjligheten att utvecklas till kronisk progressiv njursjukdom, men det måste verifieras i en större kohortforskning med flera centra [51] .

Polycystisk njursjukdom

EGF och EGF-reaktiva peptidarter bildas i apikala media av odlade autosomal dominant polycystisk njursjukdom (ADPKD) epitel, och cystvätskor från ADPKD-patienter innehåller stora, möjligen mitogena mängder [95, 96]. EGF och andra tillväxtfaktorer spelar en roll i regleringen av ett flertal epiteljonkanaler i njuren. EGF, till exempel, ökar antalet butiksopererade Ca2+-kanaler i mänskliga mesangiala celler via en intracellulär signalkaskad som inkluderar tyrosinkinas och proteinkinas C [97]. EGF aktiverar butiksstyrda Ca2+-kanaler via fosfolipas C, men inte in i fortfarande trifosfatreceptorer [98]. VEGF-nivåer har mätts hos patienter med AD PKD med eller utan CKD, såväl som deras släktingar och 20 friska försökspersoner. VEGF var signifikant lägre hos AD PKD-patienter med CKD än hos de utan CKD (p=0.004). Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan ADPKD-patienter som inte hade CKD, deras släktingar eller friska kontroller. Endast en liten ökning av VEGF observerades i ADPKD-gruppen utan CKD, vilket tyder på att EGF-produktion är kopplad till njurmassa i de tidiga stadierna av nedsatt njurfunktion [99]. Innan uEGF kan användas som en prognostisk indikator hos ADPKD-patienter för att förutse uppkomsten av nedsatt njurfunktion, behövs mer forskning [99].

Alports syndrom

Alports syndrom är en sällsynt ärftlig njursjukdom som resulterar i njursvikt. Under de senaste decennierna har den blivit välkänd som en sorts glomerulär sjukdom med de vanliga patologiska förändringarna av det glomerulära basalmembranet. När det gäller sjukdomsutveckling har patienter med Alports syndrom ett brett spektrum av symtom. Nödvändigheten för att identifiera patienter med hög risk för snabb njurfunktionsnedgång förblir ouppfylld [100]. Patienter med Alports syndrom har visat sig ha tubulointersti tiell fibros, ett tecken på utveckling av njursjukdom [101, 102]. I en tvärsnittsstudie av 117 pediatriska patienter med Alports syndrom och 146 friska barn, sjönk uEGF/Cr mycket snabbare hos pediatriska patienter med Alports syndrom än hos friska barn i samma åldersgrupp. Efter justering för ålder var uEGF/Cr starkt kopplat till eGFR (r=0.75, p < 0.001), men inte med 24-h proteinuri. Hos 38 patienter med långtidsuppföljning fanns en betydande korrelation mellan uEGF/Cr och eGFR-lutningen (r=0.58, p < 0,001). Patienter med en lägre uEGF/Cr-nivå hade en högre chans att gå vidare till ett senare stadium av CKD [100]. Den regenerativa aktiviteten hos EGF kommer sannolikt att förklara kopplingen mellan uEGF/Cr och progression [15]. Lägre uEGF/Cr indikerar att de tubulära cellernas regenerativa kapacitet hindras, vilket är kopplat till progression. Även om eGFR fortfarande var över 60 ml/min/1,73 m2, hade uEGF/Cr en AUC på 0,88 för att skilja progressorer från icke-progressorer, jämfört med 0,77 för eGFR och 0,81 för 24-h urinprotein [100]. Ytterligare forskning om huruvida och hur EGF är involverad i tubulär skada läkning och regenerering i Al port syndrom behövs. För att validera den prediktiva användbarheten av uEGF/Cr hos barn med Alports syndrom behövs en prospektiv studie med fler patienter och en längre uppföljning [100].

Slutsats och framtidsperspektiv

Den här översiktsartikeln visar att majoriteten av studierna har tittat på uEGF, uEGF/Cr eller uEGF/MCP-1 som en fristående biomarkör. Som ett resultat är dess prestanda och samband med andra biomarkörer för tubulifunktion okända, och mer forskning behövs. Trots detta gör de signifikanta signalerna som ses med uEGF, som är oberoende av baslinje eGFR, albuminuri och andra riskvariabler, det till ett lovande nytt tillägg till listan över tubulicelldysfunktionsmarkörer [103]. Eftersom det för närvarande inte finns några referensvärden för uEGR, uEGF/Cr eller uEGF/MCP-1 är det nödvändigt att använda standardiserade uEGF-tester med beräknade referensvärden [47]. Nästa steg skulle vara att fastställa ett åldersberoende normalt uEGF/Cr- och uEGF/MCP-1-intervall [100].

Den utbredda kliniska standardiseringen av uEGF av kreatinin som en biomarkör för njurvävnadsskada skulle ha flera fördelar: (1) den är vävnadsspecifik, vilket gör den resistent mot extrarenala händelser som kan skada noggrannheten hos andra ospecifika biomarkörer; och (2) det är väl bevisat att njurfunktionen har en betydande inverkan på uEGF/Cr, även i det normala kreatininintervallet [104]. EGF/Cr har endast ett svagt samband med indikatorer för glo makulär skada såsom urinproteinutsöndring, vilket indikerar att detta förhållande är en representation av en distinkt oberoende patofysiologisk process [105-107] och kan användas tillsammans med dessa andra parametrar. Den exakta platsen för mätning av uEGF, uEGF/Cr och uEGF/MCP- 1 för att indikera snabb njurfunktionsminskning är fortfarande okänd [38]. Eftersom EGF är en möjlig indikator på intrarenal hälsa, kan integrering av det i ett riskbedömningssystem hjälpa till att förutsäga vilka patienter med hög risk för utveckling av CKD som kommer att utvecklas. EGR-bestämning kan också vara användbar för att bedöma njurfunktionen bortom serumkreatinin och proteinuri, såväl som vid val av patienter för njurtransplantation och före förskrivning av läkemedel som är kända för att orsaka toxicitet för njurens tubulära celler, såsom vissa antibiotika och anti-HIV-mediciner [38, 108, 109]. Förändringar i uEGF/Cr kan endast betraktas som signifikanta när de varierar med minst 30 % vid övervakning av upprepade prover hos samma person. Till skillnad från ökande serumkreatinin, vilket kan indikera antingen akut njurskada eller kronisk njurskada, kan minskade uEGF/Cr-nivåer indikera en ökad sjukdomsaktivitet och är relaterat till svårighetsgraden av kronisk njursvikt. Låga uEGF/Cr-nivåer under en flare, såväl som sjunkande nivåer över tid, är kopplade till dåliga långsiktiga njurresultat [19].

Uttalande om intressekonflikt

Författarna har inga intressekonflikter att deklarera.

Finansieringskällor Ingen finansiering har erhållits för denna studie.

Författarbidrag

CC och MMS skrev det första utkastet och redigerade manuskriptet. RS och JRD var ansvariga för konceptualisering, kritisk granskning och redigering av manuskriptet. Alla författarna har läst och godkänt det slutliga manuskriptet.

Referenser

1 Cohen S. Den epidermala tillväxtfaktorn (EGF). Cancer. 1983;51(10):1787–91.

2 Taylor JM, Cohen S, Mitchell WM. Epidermal tillväxtfaktor: former med hög och låg molekylvikt. Proc Natl Acad Sci US A. 1970;67(1): 164–71.

3 Baer PC, Geiger H. Olika effekter av tillväxtfaktorer på humana renala tidiga distala tubulära celler in vitro. Njure Blood Press Res. 2006; 29(4):225–30.

4 Kumar V, Abbas AK, Aster JC, redaktörer. Rob bins och Cotran patologisk grund för sjukdom. 9:e uppl. Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders; 2015.

5 Venturi S, Venturi M. Jod i utvecklingen av spottkörtlar och oral hälsa. Nutr Hälsa. 2009;20(2):119–34.

6 Okej Y, Orth DN. Human plasma epidermal tillväxtfaktor/beta-urogastron är associerad med blodplättar. J Clin Invest. 1983;72(1): 249–59.

7 Harris RC, Chung E, Coffey RJ. EGF-receptorligander. Exp Cell Res. 2003;284(1):2–13.

8 Carpenter G, Cohen S. Epidermal tillväxtfaktor. Annu Rev Biochem. 1979;48:193–216.

9 Kim BW, Kim SK, Heo KW, Bae KB, Jeong KH, Lee SH, et al. Samband mellan epidermal tillväxtfaktor (EGF) och EGF-receptorgenpolymorfismer och njursjukdom i slutstadiet och akut renal allotransplantatavstötning i en Ko-rean-population. Ren misslyckas. 2020;42(1):98–106.

10 Herbst RS. Genomgång av epidermal tillväxtfaktorreceptorbiologi. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;59(2 tillägg):21–6.

#cistanche #cistanchedeserticola #cistanchetubulosa #cistanchesalsa #glykosid #echinacoside #verbascoside #acteoside #ニクジュヨウ #肉蓯蓉 #ベルバスコゆゃサギニン #エキナコシド #肉蓯蓉 #CistancheManufacturer #CistancheExtract #HerbalExtractsSupplier #CistancheTubulosa #CistancheDeserticola #TraditionalChinesebalSupplement #HerbalMedicine

Supportive Service Of Wecistanche - Den största cistanche-exportören i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950