Användning av kontinuerlig glukosövervakning vid bedömning och hantering av patienter med diabetes och kronisk njursjukdom

I utvecklade länder är diabetes den främsta orsaken tillkronisk njursjukdom(CKD) och står för50 % av incidensen av njursjukdom i slutstadiet. Trotsminskande prevalens av mikro- och makrovaskulära komplikationer, det finns stigande trender injurersättningsterapivid diabetes. Optimal glykemisk kontroll kan minskarisk för progression av CKDochrelaterad död. Men att bedöma glykemisk kontroll hos patienter medavancerad CKDoch på dialys (G4-5) kan vara utmanande. Laboratoriebiomarkörer, såsom glykerat hemoglobin (HbA1c), kan vara partisk av abnormiteter i blodhemoglobin, användning avjärnterapioch erytropoes-stimulerande medel, ochkronisk iflammationpå grund av uremi. På liknande sätt kan glykerat albumin och fruktosamin vara förspända av onormal proteinomsättning.Patienter med avancerad CKDuppvisade heterogenitet i glykemisk kontroll allt från svår insulinresistens till'bränt ut' beta-cellsfunktion. De hade även hög risk för hypoglykemi pgaminskad renal glukoneogenes,frekvent användning av insulin, ochoreglering av motreglerande hormoner. System för kontinuerlig glukosövervakning (CGM) mäter glukos i interstitialflanvänd varannan minut och tillhandahåll en alternativ och mer tillförlitlig metod för glykemisk bedömning, inklusive asymtomatisk hypoglykemi och hyperglykemiska exkursioner. Nya internationella riktlinjer rekommenderade användningen av CGM-derived Glucose Management Index (GMI) hos patienter medavancerad CKDäven om data är knappa i denna population. Använder CGM,patienter med CKDvisade sig uppleva markant glykemiskfluktuationer med hypoglykemi på grund av förlust av glukos och insulin underhemodialys(HD) följt av hyperglykemi i post-HD-perioden. Å andra sidan, under peritonealdialys kan patienter uppleva glykemiska exkursioner medflux av glukos från dialysatlösningar. Dettaoönskad glukosexponeringoch variation kanpåskynda nedgången avkvarvarande njurfunktion. Även om CGM kan förbättra kvaliteten på glykemisk övervakning och kontroll i populationer med CKD, behövs ytterligare studier för attfirm noggrannheten, det optimala läget och frekvensen av CGM samt deras kostnadseffektivitet och användaracceptabilitet hos patienter medavancerad CKD och dialys.

Supportive Service Of Wecistanche - Den största cistanche-exportören i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Handla för fler specifikationer:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLICKA HÄR FÖR ATT FÅ NATURLIGT ORGANISKT CISTANCHEEXTRAKT MED 25% ECHINACOSID OCH 9% ACTEOSIDE FÖR NJURINFEKTION

INTRODUKTION

Diabetisk njursjukdom(DKD) är nuledande orsaken till kronisk njursjukdom(CKD) och njursjukdom i slutstadiet (ESKD) i många länder. 2014 stod DKD för 50 % av patienterna med ESKD i den utvecklade världen (1). Data från USA (USA) antydde en långsammare minskning av ESKD-incidensen jämfört med andra diabetiska komplikationer inklusive hjärt-kärlsjukdom. Det amerikanska njurregistret rapporterade en stadig ökning av incidensen av ESKD på grund av diabetes upp till 47 % 2017, jämfört med 15 % 1985 (2). I Hong Kong Renal Registry var diabetes orsaken till ESKD hos 50 % av patienterna som hade ersatt glomerulonefrit som den främsta orsaken till njurersättningsterapi sedan 1998 (3).

Patienter med diabetes och CKD har en ökad risk för sjuklighet och för tidig död än de utan njurkomplikationer. I Hong Kong Diabetes Register hade patienter med CKD en 63 % högre risk för dödlighet av alla orsaker än deras motsvarigheter utan CKD, efter justering för faktorer som ålder, kroppsmassaindex (BMI), blodtryck och användning av oralt glukos -sänkande läkemedel (OGLD) (4). Patienter med CKD hade hög risk för kardiovaskulära händelser som stod för 40-50 % av dödligheten hos dem med uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2. Denna överrisk kunde inte förklaras av komorbida faktorer som hypertoni och dyslipidemi (5) och kan tillskrivas ytterligare faktorer som vaskulär förkalkning, kronisk inflammation och myokardfibros (6). Patienter med CKD löper ökad risk och är mer sårbara för hypoglykemiska episoder (4). I en kohort på över 30,000 amerikanska veteraner med diabetes som övergår till dialys, var frekvensen av hypoglykemirelaterade sjukhusinläggningar associerad med högre post-ESKD-mortalitet på ett dosberoende sätt (7).

Optimal glykemisk kontroll hade visat sig fördröja utvecklingen av CKD och minska dödligheten i diabetes. I diabeteskontroll- och komplikationsförsöket randomiserades 1441 patienter med typ 1-diabetes (T1D) för att få intensiv eller konventionell insulinbehandling. Risken för mikroalbuminuri minskade med 34 % i den intensiva behandlingsgruppen efter minst fyra års uppföljning (8). The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE)-studien inkluderade högriskpatienter med långvarig typ 2-diabetes (T2D), av vilka många hade tidigare komplikationer. Minskningen av risken för ESKD i försök bibehölls under en total uppföljningsperiod på 9,9 år med en riskkvot på 0.54 (29 händelser i den intensiva behandlingsgruppen och 53 händelser i den vanliga behandlingsgruppen ) (9). I en randomiserad kontrollerad studie av japanska patienter med 110 T2D som varade i 8 år, minskade intensiv insulinbehandling frekvensen av progression av nefropati jämfört med konventionell behandling (10). I Dialysis Outcomes and Practice Pattern Study (DOPPS) inklusive 9201 patienter i dialys med antingen T1D eller T2D, fanns det ett U-format samband mellan HbA1c och dödlighet av alla orsaker. Med HbA1c 7 – 8 % som referens fanns det 38 % ökad risk för dödlighet hos patienter med HbA1c högre än eller lika med 9 % och 21 % för dem med HbA1c<7% (11). Based on the available evidence, The Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) 2020 guideline recommended an optimal HbA1c target range of 6.5-8.0% for patients with diabetes and CKD, with emphasis on individualization of targets taking age, comorbidities, life expectancy and hypoglycemia risks into consideration (12).

Optimal glykemisk hantering hos patienter med diabetes och CKD kan vara utmanande, särskilt hos de med avancerad CKD. Orsakerna inkluderar en progressiv nedgång i beta-cellsfunktion och en ökning av insulinresistens tillsammans med den ökade risken för svår hypoglykemi och begränsade val av OGLD. I själva verket representerar heterogeniteten i glykemisk kontroll bland patienter med CKD inter- och intra-individuella variationer bland flera interagerande faktorer inklusive insulinsekretion, insulinresistens, renal clearance av insulin, renal glukoneogenes och njurfunktion. Ökad insulinresistens vid tidig CKD kan utlösas av metabol acidos, uremiska toxiner och kronisk inflammation associerad med nedsatt njurfunktion (13–16). Med progressionen av CKD förskjuter de långvariga glukossänkande effekterna av orala glukossänkande läkemedel (OGLD) inklusive insulin, tillsammans med minskad renal glukoneogenes, balansen mot en ökad risk för hypoglykemi (17, 18). Ipatienter med ESKD30 % hade "utbränd diabetes" som krävde minskning eller avbrytande av insulinbehandling och OGLD (18). Hos dessa patienter kan initiering av dialys avlägsna uremiska toxiner med återställande av insulinkänsligheten. Patienter med "utbränd diabetes" kräver ofta endast lågdos insulinbehandling (19) Å andra sidan kan dialysregimen och glukoshalten i dialysat avsevärt påverka den dagliga glukosprofilen.

En av de största utmaningarna för att optimera glykemisk hantering är den korrekta bedömningen av glukoskontrollen. Konventionella markörer som glykerat hemoglobin (HbA1c), fruktosamin eller glykerat albumin kan vara mindre tillförlitliga vid avancerad kronisk nyrekreatur och ESKD. Med uppkomsten av kontinuerlig glukosövervakning (CGM) kan detta vara ett användbart alternativ för att utvärdera och hantera diabetespatienter med avancerad CKD och ESKD. Denna narrativa genomgång syftar till att sammanfatta aktuella kliniska bevis på noggrannheten och användbarheten av CGM hos CKD-patienter. Vi har granskat litteraturen om kliniska rapporter, observationsstudier och kliniska prövningar av användning av CGM vid CKD. På grund av potentiella problem med sensorprestanda och effekterna av dialysregimer har vi ägnat särskild uppmärksamhet åt användningen av CGM hos patienter i hemodialys och peritonealdialys, en utmanande grupp som är benägna att få både hypoglykemiska och hyperglykemiska exkursioner.

UTMANINGAR I GLYCEMISK BEDÖMNING I CKD

Övervakning av glykemisk status ipatienter med diabetes och CKDinklusive ESKD är utmanande. HbA1c, guldstandarden som en glykemisk laboratoriemarkör, kan påverkas av flera faktorer vid kronisk nyrekreatur. Bildandet av HbA1c är beroende av intensiteten och varaktigheten av icke-enzymatisk interaktion mellan blodsocker och hemoglobin. När som helst kan patienter ha en blandning av erytrocyter med olika åldrar och varierande grad av exponering för glukos. Därför kommer medel som förändrar erytropoesen och livslängden för röda blodkroppar att påverka HbA1c. Till exempel kan HbA1c vara förspänd mot höga värden av järn- eller vitamin B12-brist på grund av minskad syntes av röda blodkroppar med den ökade relativa mängden HbA1c. Å andra sidan kan HbA1c påverkas mot låga värden genom järnbehandling och användning av erytropoietinstimulerande medel (ESA) med ökad omsättning av röda blodkroppar (20, 21). Den uremiska miljön hos patienter med avancerad CKD kan stimulera karbamylering av hemoglobin som kan interferera med HbA1c-analyser med jonbytesmetoden, men detta kan undvikas genom att använda andra metoder såsom högtrycksvätskekromatografi (22).

Alternativa glykemiska indikatorer som glykerat albumin (GA) och fruktosamin har sina egna begränsningar vid CKD. Extracellulärt GA är mer mottagligt för glykering än intracellulärt hemoglobin (23). Dessutom är GA opåverkad av faktorer som järnbehandling och ESA som ofta används hos patienter med CKD som kan påverka HbA1c (21). På grund av albumins kortare halveringstid återspeglar GA den senaste glykemiska kontrollen som varar i 2-3 veckor. GA kan dock påverkas av albuminmetabolism. Hos patienter med lågt albumintillstånd eller ökad proteinomsättning på grund av kronisk inflammation kan GA vara falskt lågt eller högt (24). Hos patienter som behandlas med peritonealdialys (PD) med ökad proteinförlust kan GA-värdet underskatta sann glykemi (25). Även om GA kan korrigeras för serumalbumin för att återspegla den verkliga fördelningen (26), kan GA påverkas av oxidativa och uremiska miljöer, samt minskad renal clearance av avancerade glykeringsslutprodukter, vilket resulterar i positiv bias (27).

Fruktosaminer är ketoaminer som bildas genom glykering av albumin och andra mindre rikliga serumproteiner (28). Även om denna biomarkör involverar ett bredare spektrum av glykerade proteiner, lider fruktosamin av en liknande bias som GA på grund av onormal albuminmetabolism och ökad proteinförlust hos patienter med kronisk nycknesjukdom. Hos patienter med diabetes utan CKD och normal serumalbuminnivå var ökad albuminuri associerad med lågt fruktosaminvärde. Dessutom är fruktosamin känsligt för fluktuationer av serumnivåer av immunglobuliner och lågmolekylära molekyler (29). Hos patienter med CKD kan den uremiska miljön med förändrade immunglobulinnivåer påverka fruktosaminnivåerna (30).

ÖVERSIKT ÖVER CGM

Införandet av kontinuerlig glukosövervakning (CGM) erbjuder ett alternativ för mer tillförlitlig och heltäckande glykemisk utvärdering hos patienter med CKD. Efterlevnaden av egenkontroll av blodsocker (SMBG) är ofta dålig på grund av besväret med fingerstickning. I en undersökning gjord i Kina höll endast 40 % av patienterna de rekommenderade SMBG-frekvenserna (31). De flesta kommersiellt tillgängliga CGM-enheter är minimalt invasiva genom att föra in en liten filament i subkutan vävnad för mätning av glukos i interstitiell vätska. Det finns en dynamisk jämvikt mellan interstitiell glukos och blodglukos på grund av diffusion beroende på koncentrationsgradient. Den interstitiella glukosen absorberas i filamentet i CGM-anordningen genom kapillärverkan. Koncentrationen av interstitiell glukos bestäms genom elektrokemisk reaktion i sensorn (32). Interstitiell glukosavläsning från minut till minut överförs till och visas i en mobil enhet, antingen en läsare eller en smartphone-app.

I allmänhet kan CGM-system klassificeras i tre kategorier baserat på deras funktionsprinciper och klinisk användning. För professionella CGM-enheter används avläsningar huvudsakligen för glykemisk bedömning av sjukvårdspersonal i kliniska prövningar som kan vara förblindade eller avblindade för användaren. Realtids-CGM (rt-CGM)-enheter visar avläsningar för användaren kontinuerligt och kan inkludera hypoglykemiska eller hyperglykemiska varningar och trendförutsägelse. De intermittent skannade eller flash CGM-enheterna visar avläsningar för användaren endast när användaren skannar sändaren (33). Realtids-CGM och flash-CGM blir allt populärare för att underlätta självövervakning vid diabetes. I vissa länder ersätts eller finansieras CGM-enheter av offentliga hälsosystem för patienter med T1D, inklusive dialyspatienter, och vissa patienter med T2D som får intensiv insulinbehandling (34).

PRESTANDA AV CGM-SENSORER I AVANCERAD CKD OCH DIALYS

CGM-sensorns prestanda är beroende av de enzymatiska elektrokemiska reaktionerna som kan utsättas för flera störningar (Figur 1). I tidiga CGM-enheter detekterades interstitiell glukos med glukosoxidas-peroxidasmetoden (36). Denna metod fortsätter att användas av vissa CGM-system på grund av sensorns ringa storlek och snabba svarstid. Emellertid kräver elektroderna ofta förbehandling för att fästa på enzymytan. Långvariga kemiska reaktioner kan förorena givarens yta och påverka den elektrokemiska responsen (37). Både endogena och exogena ämnen kan orsaka störningar av den elektrokemiska avkänningen av oxidasperoxidasreaktionen.

FIGUR 1|Potentiell enzymatisk och elektrokemisk interferens av substanser som vanligtvis förekommer hos patienter med kronisk njursjukdom med hjälp av system för kontinuerlig glukosövervakning (CGM). I närvaro av syre (O2) frigörs energin i glukos (G) gradvis i form av elektroner i en serie elektrokemiska kedjor som katalyseras av Glukosoxidas (GO), ett enzym med Flavin Adenin Dinukleotid (FAD) som kofaktor. Den frigjorda elektronen fångas upp av elektrodmembranet för att generera en elektrisk ström mellan en platinaelektrod och silverelektroden. Platina och silver är utvalda för sin utmärkta biokompatibilitet, elektriska ledningsförmåga och icke-toxicitet. Blå pilar indikerar det normala substratet för den elektrokemiska kedjan. Röda pilar indikerar potentiell störning av CGM-sensorer av till exempel galaktos och maltos från peritonealdialysvätskor. Enzymatisk interferens inkluderar kompetitiv hämning på det aktiva stället för GOx av inhibitorer. Elektrokemisk interferens inkluderar interaktion mellan elektroden och störande kemikalier som passerar genom det semipermeabla membranet. GOx, glukosoxidas; FAD, Flavin Adenin Dinukleotid; H2O2, väteperoxid; Pt, platina; Ag, Silver. Anpassad från Boehm et al. (35).

Hos patienter med avancerad CKD kan hypoxi eller hyperoxi ge upphov till falska sensorglukosvärden genom att ändra syrekoncentrationen vid initieringen av glukosoxidaskedjereaktionen (38). Det har förekommit rapporter om effekterna av hematokrit för att ändra glukosavläsningar av glukosmätare som använder glukos-dehydrogenas- eller glukosoxidasmetoder (39). Endogena ämnen som urinsyra och uremi kan påverka sensorns prestanda. Ogawa et al. visade signifikant interferens av urinsyra, ett reduktionsmedel, på glukometrar med glukosoxidasmetoden jämfört med laboratorieglukoshexokinasreferens (40) Urinsyra störde dock inte signifikant sensorprestandan hos ett mikrodialysbaserat CGM-system (41). Det finns inga dedikerade studier som utvärderar effekten av pH på CGM-sensorprestanda i ESKD. Hos kritiskt sjuka patienter, extremt pH<6.95 may affect the performance of point-of-care glucometers but not within pH range 6.97-7.84 (42). One study evaluated the effect of pH on the accuracy of CGM in a group of pediatric intensive-care patients and did not observe any significant effect (43). It is unknown whether fluid status might affect CGM performance in CKD patients due to a lack of dedicated studies, however, a small study comparing hospitalized diabetes patients with and without congestive heart failure showed no differences in sensor accuracy (44).

Bland exogena ämnen har askorbinsyra, paracetamol, xylos och etanol potential att störa glukosoxidassensorer (45, 46) Andra metaboliter av icodextrin, såsom maltos, interfererar också med glukosdehydrogenasbaserade detektorer med pyrrolokinolinH-kinon (GD PQQ) på grund av bristande selektivitet på glukos (47). Användning av GDH-PQQ glukometrar kan resultera i falskt förhöjda glukosvärden hos patienter med PD som använder icodextrindialysat. Å andra sidan är glukosoxidasbaserade kapillärblodglukosmätare för det mesta opåverkade av icodextrin (35). De flesta kommersiellt tillgängliga CGM-system använder glukosoxidassensorer även om interferens av CGM-sensorer av icodextrin inte har undersökts.

Prestandan hos kommersiellt tillgängliga enzymbaserade CGM-system har validerats hos ett litet antal patienter i dialys. Till exempel, Yajima et al. utvärderade noggrannheten hos två CGM-system, Freestyle Libre Pro och Medtronic iPro2™ med Enlite™-sensor kontra kapillärt blodsocker hos patienter som genomgår HD. För Freestyle Libre föll 49 % av avläsningarna inom Parkes Error Grid-zon A och 51 % i zon B. Medtronic Ipro2™-sensorn uppvisade mindre avvikelser med 93 % av avläsningarna inom zon A och 6,3 % i zon B som anses vara kliniskt godtagbar. Den genomsnittliga absoluta relativa skillnaden (MARD) var 19,5 % ± 13,2 % för Freestyle Libre jämfört med 8,1 % ± 7,6 % för Medtronic iPro2 (48). I en treveckorsstudie som jämförde noggrannheten av Freestyle Libre kontra kapillärt blodsocker hos 12 patienter på hemodialys, visade sig MARD vara högre än hos personer utan ESKD (49). Endast en studie hade utvärderat noggrannheten hos Medtronic iPro2™ med Enlite™-sensor hos 40 patienter med PD. Jämfört med kapillärt blodsocker var MARD 14 %-19 % (50). Noggrannheten hos Dexcom-sensorer vid hemodialys undersöks i pågående försök (NCT04217161). Större utvärderingsstudier av sensorglukos mot värden uppmätta med standardlaboratorieanalysatorer behövs hos patienter på olika dialysregimer.

ANVÄNDNING AV CGM-METRIK I GLYCEMISK BEDÖMNING I CKD

Flera studier analyserade korrelationen mellan HbA1c, fruktosamin, GA och genomsnittlig sensorglukos över olika CKD-stadier (tabell 2). I allmänhet tenderar korrelationen mellan HbA1c och genomsnittliga sensorglukosvärden att falla i CKD stadium G4-5, delvis förvirrad av skillnader i användning av järn och ESA och blodhemoglobin. Lo och kollegor rapporterade god korrelation mellan genomsnittlig CGM-glukos och HbA1c (r= 0.79) hos patienter med eGFR 30-59 ml/min/1.73m2 men föll (r=0.34) hos deltagare (n=43) med eGFR under 30 ml/min/1,73m2 (51). I en annan studie som involverade 25 patienter med diabetes rapporterade författarna svag korrelation (r=0.38) mellan genomsnittlig CGM-glukos och HbA1c hos patienter med eGFR<30ml/min/1.73m2 (52).

Nathan et al. first estimated HbA1c by linearly regressing mean sensor glucose with HbA1c in intensively treated patients with T1D in the Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) (53). Bergenstal et al. later proposed the use of a glucose management index (GMI) to reflect the relationship between CGM glucose and HbA1c (54). However, these equations were derived predominantly from T1D and T2D patients with normal renal function and the reliability of the current GMI equation is unknown in patients with CKD (55). In one cohort, Zelnick and colleagues reported similar correlations between GMI and HbA1c of 0.78 in patients with eGFR >30 ml/min/1,73m2 (n=80) och 0,76 i de med<30 ml/min/1.73m2 (n=24) (56). Nevertheless, the 2020 KDIGO guideline suggested GMI might be an alternative index for guiding treatment in patients with CKD G4-5 or dialysis where HbA1c had been shown to be less reliable (12). (Table 1).

Of equal if not greater importance is the use of time-in-ranges which describes the proportion of time the patient spent in the hyperglycemia or hypoglycaemia range. In 2019, at the Advanced Technology and Treatment for Diabetes (ATTD) Conference, there was consensus on using a series of CGM-derived metrics as clinical targets for glycemic management. The recommended target in an adult patient with T2D and without complications was >70% Time in range (TIR, % time sensor glucose >3,9 och<10 mmol/L), <25% time in Time above range reflecting significant hyperglycemia (TAR, % time sensor glucose >10 mmol/L),<5% time below target suggesting hypoglycemia (TBR, % time sensor glucose <3.9 mmol/L) with a Coefficient of Variation < 36% (%CV = SD (standard deviation) of sensor glucose/mean sensor glucose) (57). However, the validity of TIR targets and the prognostic values of CGM-derived metrics on complications and death need to be confirmed in clinical trials involving patients with advanced CKD and dialysis (12).