Verbascoside — en översyn av dess antitumöraktiviteter

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Hasan Alaa Aldeen Khalaf1, Ruaa Azziz Jasim1, Ismail Taha Ibrahim2,3

Abstrakt

Cancer är en uppsättning sjukdomar inklusive onormal tillväxt av celler som kan spridas till en annan vävnad.Verbascosid (eller akteosid)är en naturligt förekommande, vattenlöslig sekundär metabolit med betydande biologiska egenskaper, som är spridd brett i växtriket.Verbascosideär en farmakologiskt aktiv förening med många nya bevis som stöder dess biologiska aktiviteter och säkerhet. Denna översikt fokuserar på de senaste studierna som handlar om antitumöraktiviteten hosverbascosideensam och som ett synergistiskt medel såväl som nanoprodukt. Den visar också de senaste framstegen i dess antitumöreffekter, cytotoxiska selektivitet och dess effektivitet vid behandling av cancer,in vitro och/ellervi-vo.

Nyckelord:Verbascoside, Fenyletanoider, Fenylpropanoider, Glykosider, Cytotoxiska, Antitumör

1. Introduktion

Trots de betydande tekniska framstegen inom diagnos och behandling av tumörer under de senaste decennierna visar sig cancer (CA) vara en av de viktigaste dödsorsakerna runt om i världen[1], och anses vara den andra vanligaste dödsorsaken, globalt registrerades 9,6 miljoner dödsfall av WHO 2018 [2]. Cancer kan skada olika organ och förekommer i olika vävnadsnivåer. Prostata-, lung-, kolorektal-, lever- och mag-CA är de vanligaste typerna av CA hos män, medan bröst-, livmoderhals-, sköldkörtel-, lung- och kolorektala CA är de vanligaste typerna bland kvinnor[1]. Dessutom är CA i blod den vanligaste CA hos barn[3]. De vanligaste orsakerna till CA är livsstilsparametrar (90 procent - 95 procent) som matvanor med kolsyrade drycker, dålig kost, rökning, skräpmat och överdriven alkoholkonsumtion. Förutom de genetiska faktorerna (5 procent - 10 procent )[4]. Nuförtiden, när coronaviruset blev pandemi, kan individer med cancer vara mer benägna att ha coronavirusets sjukdom (COVID- 19)[5].

Många alternativ finns tillgängliga för cancerbehandling som börjar med kirurgiskt avlägsnande och strålbehandling av den stora ackumulerade eller stora biomassan av cancer. Nästa alternativ till operation och strålning behandlas med systemisk kemoterapi. Kemoterapeutiska medel inkluderar alkyleringsmedel ((t.ex. doxorubicin), antimetaboliter (t.ex. cytarabin), anti-tubulinmedel (taxaner), hormoner, molekylära målsökande medel och fytokemikalier[5].

Fytokemikalier är naturligt förekommande föreningar från växter som fungerar som viktiga resurser för cancerterapi och produktion av nya läkemedel. Många exempel på fytokemikalier som används vid cancerbehandling inkluderar podofyllotoxinanaloger, taxolanaloger, vincaalkaloider såsom vinblastin och vinkristin och polyfenoler. Den vanligaste mekanismen för fytokemikalier är att reglera molekylära vägar i cancerceller[6]. Polyfenoler har undersökts omfattande för deras möjliga fördelar såsom antioxidanter, anti-angiogena, antiproliferativa antitumörer, hypoglykemiska och immunmodulerande egenskaper som har ökat i deras tillämpningar i funktionella livsmedel, läkemedel och kosmetiska industrier[7]. Fenolföreningar kan snabbt avlägsna fria radikaler som hydroxylradikaler, superoxidradikaler, peroxylradikaler, väteperoxid (H2O2) och reaktiva syrearter (ROS) genom att överföra enstaka elektroner eller väteatomer till fria radikaler. Dessa mekanismer är de huvudsakliga fysikalisk-kemiska faktorerna för att utvärdera antioxidanteffektiviteten hos växtpolyfenoler[8].

Även om många förbättringar har gjorts, är flera semisyntetiska eller syntetiska derivat av antitumörläkemedel beroende av naturliga molekyler med antineoplastiska egenskaper. Inom detta område är det största bidraget från antitumörmolekyler till växternas sekundära metaboliter, särskilt fenoliska föreningar[9]. Växtpolyfenoler kan hämma CA-utveckling genom modulering av några av de signaltransduktionsvägar som äger rum i cancerceller. De viktigaste antitumörmekanismerna involverar modulering av vissa apoptotiska proteiner som cyklooxygenas-2, NF-ĸB, endotelin- 1 och STAT3 och modulering i pro-inflammatoriska cytokiner[10]. Olika polyfenoler kommer från växtursprung och representerar cirka 8000 olika strukturer. De har åtminstone en eller flera aromatiska ringar innehållande åtminstone en eller flera hydroxylgrupper, som är kopplade till glykosider eller estrar, vilket förbättrar deras stabilitet. Fenoliska föreningar inkluderar olika molekyler, som flavonoider, lignaner, stilbener, tanniner och fenolsyror (hydroxikanelsyror och hydroxibensoesyror)[11].

Fenyletanoid-fenylpropanoidglykosider (PPG) är brett spridda föreningar i växtriket, de flesta av dessa föreningar är isolerade från medicinalväxter, som är lösliga i vatten och organiska lösningsmedel[12]. Dessa typer av glykosider är inte specifika för något organ i växten, de har isolerats från växtblad, luftdelar, bark, rötter, kallus och cellkulturer[13][14]. De flesta av dessa glykosider som ännu har rapporterats isolerades från familjerna Plantaginaceae, Orobanchaceae Scrophulariaceae, Lamiaceae, Oleaceae och Lamiaceae[15].

Den grundläggande strukturen kännetecknas av 3 delar som är hydroxifenyletyl (C6–C2) del, kanelsyra del (C6–C3) och sockerdel (som vanligtvis är di- eller trisackarid) till vilka de två första delarna är fästa genom glykosidbindningen [16] som visas i (Figur 1)[17]. Under de senaste åren har uppmärksamheten ökat kring denna typ av glykosid,verbascoside(VERB) i synnerhet på grund av det stora antalet litteratur som definierar dess uppenbara roll i profylax och behandling av olika störningar och sjukdomar.[18]

Denna granskning gjordes för att fokusera påverbascosideoch dessi Vivo och/elleri vitroanticanceraktiviteter mot olika typer av tumörer eller cancercellinjer. Det sträcker sig också till att visa den möjliga anticancermekanismen ensam eller i kombination med andra anticancerläkemedel. Dessutom diskuteras inom kort några nya tillämpningar av VERB med nanoteknologi. Dessutom uppmärksammar denna studie den höga effektiviteten och säkerheten hos VERB för att komma in på det kliniska området.

2. Kemi och Biosyntetisk Väg av Verbascoside

(VERB)

VERB är en viktig sekundär metabolit som är distribuerad i olika växtarter, bestående av fyra delar, fenyletylalkohol, koffeinsyra, ramnos och glukos. Den biosyntetiska vägen för VERB återstår att helt belysa. De första stegen är välkända, men många mellanprodukter och nyckelenzymer med motsvarande gener är fortfarande okända. Befintlig kunskap om denna biosyntetiska väg är beroende av experiment som inkluderar matning av växter med prekursorer märkta med specifika isotoper [19]. Biosyntesen börjar med genereringen av tyrosin- och fenylalaninprekursorer genom shikiminsyravägen[20]. Hydroxytyrosoldelen av VERB syntetiseras från tyrosin genom tyramin och även från dopamin, men dess koffeoyldel biosyntetiseras från fenylalanin via kanelsyravägen[21]. Dopaminmolekylen kombineras till fenyletanoid-fenylpropanoidglykosid genom oxidation till aldehyd, sedan reduktion till alkoholen, följt av -glykosylering[22]. Sockerdelen är en disackarid (ramnos och glukos) fenyletanoid- och fenylpropanoidelarna är fästa till ramnosdelen med eter ochesterbindning respektive[19].

Många bioaktiviteter av VERB har upptäckts hittills, det har ett brett utbud av farmakologiska aktiviteter. De växter som är rika på dessa glykosider är kända för sina kraftfulla antioxidantaktiviteter [23]. Många forskare använde en mängd olika tumörmodeller för att identifiera antitumöraktiviteterna hos PPG. VERB, välkänd PPG, som har olika in vitro och in vivo kliniska aktiviteter på olika sjukdomar[24][25], med evidensstödda bioaktiviteter inklusive neuroprotection [26], antidiabetisk [27], antioxidant[28], anticancer[29]antiinflammatorisk, antiandrogen, antimikrobiell [30][31][32]. Toxicitetsstudier på VERB visade dess höga säkerhetsnivå då oral LD50 är mindre än 2000 mg/kg, vilket ger den en hög säkerhetsnivå[33].

3. Anticancer Aktiviteter

VERB visade anticanceraktiviteter mot många cancercellinjer enligt följande nedan.

3.1. Hjärna Cancer

Glioblastom är en av de vanligaste maligna tumörerna i gliom, den utgör cirka 45,5 procent av primära maligna tumörer i hjärnan[34]. SHP- 1 är ett av tyrosinfosfatproteinerna, som anses vara en unik tumörsuppressorgen som är involverad i olika kännetecken för glioblastom och andra typer av cancer. Den nyckelmekanism genom vilken SHP- 1 begränsar cancerprogression och utveckling är förmågan att försvaga signalvägar, som kontrollerar cellproliferation, migration, överlevnad och invasion [35]. SHP- 1-aktivitet kan hämmas av litet störande RNA (siRNA)[36].

Under 2018 studerade kinesiska forskare VERB:s anticanceraktiviteter genom att rikta in sig på proteintyrosinfosfatas (SHP- 1) och STAT3. Resultatet visade lägre aktivitet VERB när det administrerades tillsammans med si-SHP- 1 (siRNA plus SHP- 1) och högre cellmigration och invasion i jämförelse med det som visas i de VERB-behandlade mössen[37]. Dessutom var överlevnaden i mössgruppen som behandlades med en kombination av temozolomid (TMZ) och VERB lägre än den i grupperna som behandlades med VERB eller TMZ enbart med högre apoptos. Resultaten indikerade att si-SHP- 1 delvis kunde invertera effekten av VERB, genom att minska uttrycket av SHP- 1 och öka uttrycket av p-STAT3, (p-STAT3 som ofta är associerat med cell överlevnad, spridning och transformation) [38]. Resultaten visade att VERB ökade den TMZ-inducerade hämningen på U87-cell (hjärntumörcellinje) invasion och migration [39]. Dessutom erbjöd kombinationen av TMZ med VERB en terapeutisk förmåga för behandling av glioblastom. Denna synergistiska effekt av VERB på de terapeutiska mekanismerna för TMZ förklarades genom den mitogenaktiverade proteinkinasvägen (MAPK). Denna synergistiska effekt demonstrerades också på C6-cellinje från råttglioblastom behandlad av TMZ, med VERB. Efter samtidig behandling visade resultaten högre uttrycksnivåer av LC3 och LAMP1 (autofagimarkörer)[40] och en högre omvandlingsfrekvens av LC3-I till LC3II (autofagosomergenereringstecken), vilket ledde till förstärkning av autofagi. Dessutom visade kombinationsterapin uttrycksnivåer av p-ERK, P-38 och p-JNK (MAPK som aktiverades som svar på stressstimuli) högre än behandling med endast TMZ[37].

3.2. Kolorektal Cancer

Kolorektal cancer (CRC), den näst vanligaste cancerformen i USA, är associerad med en hög förekomst av mutationer[36]. VERB har en hög synergistisk effekt med 5-Fluorouracil (5-Fu) mot kolorektala cancerceller. Resistens hos kolorektala cancerceller var tidigare relaterad till uppregleringen av AKT/PI3K-vägen i dessa tumörceller [41], och därför har undertryckande av denna väg föreslagits för att sensibilisera cancerceller för konventionell behandling. Genuttrycket av Bcl-xL, p53, Bcl-2, Bax, Akt, PI3K och kaspas-3,8,9 utvärderades i Caco-2-celler behandlade med 5- Fu plus VERB som en kombinerad behandling. Den kombinerade behandlingen resulterade i en högre Bax-uttrycksnivå än 5-Fu (10 μM) och VERB (0,1 μM) enbart. Dessutom visade VERB plus 5-Fu-behandlade celler mer än 1 gånger lägre P-AKT/totalt AKT-förhållande än kontrollcellerna, vilket tyder på en förbättring av koloncancerceller till 5-Fu[42 ]. Den kombinerade behandlingen indikerade en signifikant minskning av PI3K som nådde 89,14 procent jämfört med kontrollceller. När det gäller kaspaserna-3, 8 och 9 ökade den kombinerade behandlingen dessa kaspaser med 7,1 gånger, medan ökningen var 6,7 gånger vid användning av 5-Fu endast jämfört med kontroll[43] ].

I en annan studie användes humana kolorektal cancer LoVo, HCT- 116, SW620 och HT- 29 cellinjer för in vitro-studier och HCT- 116-celler användes för in vivo-studier med nakna möss . VERB visade att med ökande doser (20, 40 och 80 mg/kg/dag) var hämningsgraden av tumörvikt 42,79 procent, 53,90 procent respektive 60,99 procent. Speciellt vid en högre dos var antitumöreffektiviteten för VERB liknande 5-Fu. VERB förbättrade också uttrycket av Bax, HIPK2 och p53 (pro-apoptotiska proteiner) i tumörer[44] och minskade uttrycket av Bcl-2 (anti-apoptotiskt protein) på ett dosberoende sätt. När VERB administreras tillsammans med p53-specifik hämmare (PFT-a) reduceras frekvensen av apoptos kraftigt, detta föreslog starkt att apoptos inducerad av VERB är resultatet av p53-HIPK2-signalvägaktivering [45].

3.3. Lunga Cancer

Lungcancer är den primära orsaken till dödlighet i cancer i hela världen (18,41 procent av cancerdödsfallen) och leder till fler dödsfall än kolorektal-, livmoderhalscancer- och bröstcancer tillsammans[46]omkring 15 procent av lungcancerpatienterna lever kvar fem år efter diagnosen eftersom ca. 70 procent av patienterna har progressiv sjukdom vid diagnostillfället[47].

Antitumörmekanismerna för VERB på viabiliteten av A549 (adenokarcinomcell från mänskliga alveoler), HT-29 (cancercell från den mänskliga tjocktarmen) och MCF-7 (human bröstcancercellinje)-celler, och mekanismer inkluderade cellcykelstopp, modifiering av apoptos och intracellulär ROS-nivå (som har en antitumöreffekt i hög nivå) observerades [48]. Minskningen av cellviabiliteten var koncentrationsberoende, vid 100 µg/mL reducerades cellviabiliteten med VERB till 60,9 procent, 65,6 procent, 68,6 procent i A549, HT-29 och MCF-7 celler respektive. IC50 för MCF-7-celler var lägre än andra celler (i.e. A549 och HT-29), vilket indikerade högre känslighet hos dessa celler för antitumöraktiviteten hos VERB, som visas i (Figur 2). Hastigheten för apoptos ökade med 2,3, 2,5 och 7.5-ggr i A549-, MCF-7- respektive HT-29-celler jämfört med kontrollceller. VERB visade också en ökning av ROS-produktionen i alla cancerceller med maximal effekt från 1 till 2 timmar efter behandling med VERB (100 ug/mL), A549-lungceller visade den högsta känsligheten, med ROS-nivåer som ökade med 9,4 procent, 21,3 procent och 37,7 procent efter 2, 3 respektive 24 timmars inkubationsperioder [49].

3.4. Lever Cancer

Det största organet i människokroppen, levern, som kan utsättas för många tillstånd och rutiner (t.ex. virusinfektion, toxiner och alkoholmissbruk) som leder till inflammation och skada, vilket kan leda till leverkarcinom; den överdrivna produktionen av pro-inflammatoriska cytokiner är den främsta orsaken till inflammation och leverskador[50].

Den hämmande effekten av VERB mot produktionen av tumörnekrosfaktor (TNF-) och interleukin-6 (IL-6) jämfört med silymarin uppskattades. Först behandlades HepG2-celler (cancercellinje från den mänskliga levern) med VERB vid 40, 60 och 80 μM, sedan behandlades cellerna med alkohol för att inducera cytokinproduktionen (dvs. TNF- och IL-6 ); den maximala hämningen (i jämförelse med kontroll) som visas vid 80 μM VERB-koncentration som är tidsoberoende. Hämningen av IL-6 och TNF- av VERB bedömdes vara 37,9 procent respektive 28,3 procent, medan silymarin vid 100 μM visade 29,9 procent och 38,7 procent hämning av TNF- respektive IL-6[[ 33].

Figur 2. Konc-responskurva, som visar IC50 för varje celltyp. MCF-7 visar sig ha en högre känslighet för behandlingen med lägre IC50,

medan MCF- 10A inte visar några anmärkningsvärda förändringar efter behandling, vilket indikerar den höga selektiviteten hos VER.

VERB visade hög effekt mot hepatocellulärt karcinom (HCC) efter att ha analyserat proliferation och migration av celler i HLF, JHH-7 och BEL7404 xenotransplantat (levertumörcellinje från människa) hos möss. Dessutom analyserades angiogeneshämning av VERB också med användning av humana navelvenendotelceller (HUVEC). Det kallikrein-relaterade peptidaset (KLK) har föreslagits som en tumörbiomarkör i diagnosen såväl som i prognosen för olika cancerformer, på grund av dess störda uttryck[51]. VERB har också förmågan att utöva antitumöraktivitet i HCC-cellinjer och i möss som transfekterar med HUVEC genom att öka p53-nivåerna och hämma KLK och angiogenes och även förbjuda cellproliferationen i alla tre cellinjerna. Förbudsstyrkan tillsammans med sorafenib (cancer) som sambehandling var dock starkare än för sorafenib eller endast VERB. Dessutom visade VERB plus sorafenib högre sårläkningsinhibering än engångsbehandling, vilket indikerar den höga effektiviteten hos VERB för att förhindra cellmigration. När det gäller angiogenes, som är kopplad till tumörtillväxt, progression och metastaser, var hämningen av HUVECs migration, anpassning och förlängning, och bildandet av kärlliknande strukturer också mycket effektiva med sambehandling [52].

3.5. Bröst Cancer

VERB-effekten har visat sig likna den hos kända fytoöstrogener såsom resveratrol, vilket indikerar att VERB har växtöstrogen verkan[53]. VERB har anti-bröstcanceraktivitet, vilket skulle kunna motverka uppregleringen av östrogenresponselement (ERE) luciferas av östradiol, detta eftersom VERB har en konkurrenskraftig effekt med östradiol genom att blockera receptorerna för östrogen i HeLa-celler. VERB interagerade med Sterile Alpha Motif Domain 3 (SAMD3), som är en proteinkodande gen, vilket resulterade i dess fosforylering, vilket i sin tur kan hindra cellproliferation. Dessutom visade VERB sig främja uttrycket av aktivatorprotein 1 (AP- 1), som kan reglera ett antal cellprocesser, inklusive proliferation, differentiering och apoptos; aktiverad AP- 1 kan minska genuttrycket MYC (en onkogen) och CDk6, vilket är en viktig nyckel i cellcykelns progression[54].

I Turkiet isolerade vissa forskare VERB frånPhlomisnissoliioch studerade förmågan hos VERB för apoptotisk induktion i bröstcancercellinjerna. VERB IC50 för MCF-7- och MDA-MB 231-cellinjer efter exponering för olika koncentrationer av VERB, som visas i (tabell 1).

Tabell 1. VERB IC50 för MCF-7- och MDA-MB 231-cellinjer.Efter att ha använt olika koncentrationer av VERB (100, 48, 25, 10, 1, 0,5 och 0,1 μM), visade resultatet att endast 100 μM var effektivt med den högsta cytotoxiska aktiviteten på MCF{ {10}} efter 72 timmar och högsta cytotoxiska aktivitet på MDA-MB 231 efter 24 timmar, 48 timmar och 72 timmar[55].

3.6. Hematologiska Cancer

Dynamiken hos hematopoetiska stamceller kan föregå många blodcancersjukdomar, som involverar myelodysplastiskt syndrom, myeloproliferativa neoplasmer, kronisk lymfatisk leukemi och akut myeloid leukemi [56]. Kyung-Won Lee och hans grupp avslöjade att VERB förhindrade tillväxten av HL-60-celler (human leukemicellinje) i en tids- och koncentrationsberoende stil med en IC50 på 30 mM. Dessutom visade flödescytometrisk analys att VERB blockerade progressionen av cellcykeln vid G1-fasen i HL-60-cellen[57]

Nanoteknik är användningen av material i atomär, molekylär eller supramolekylär skala för olika ändamål. Medicinskt spelar nanoteknik en avancerad roll för att förbättra absorptionen, biotillgängligheten och effektiviteten av läkemedel[58]. Det har visat sig att nanobärare laddade med antioxidanter kan användas i olika formuleringar med en antioxidanteffekt med hög och kontrollerad frisättning som skulle möta de moderna önskemålen från konsumenter[11]. Nyligen utvecklade kinesiska forskare ett nytt system för bättre leverans av VERB för att förbättra dess kemoterapeutiska effekt mot den läkemedelsresistenta typen av leukemiceller (K562/A02, KA). En ny kombinationsprodukt av poly-N-isopropylakrylamid med guld nanoskal visade en bättre roll för läkemedelsleverans[59]. VERB nanoprodukt (200 mm) visade uppenbara tumörhämmande effekter genom att öka uttrycket av initiatorkaspaser (t.ex. kaspas 3,8,9) inuti KA-cellerna med tumörens mindre storlek i jämförelse med en kontrollgrupp och de som behandlades med enbart VERB , och resultatet visade att detta tillförselsystem förbättrar anticanceraktiviteten hos VERB

3.7. Hud Cancer

Polyfenoler av vegetabiliskt ursprung, är kända för sina antioxidanter, antiinflammatoriska, antimutagena och antiproliferativa egenskaperi vitroochinvivo[61]. Skyddseffekter av polyfenoler i grönt te mot UVB-inducerad hudcancer[62], procyanidiner i druvkärnor[63], curcumin, silymarin och genistein bekräftades vara potenta skyddande medel mot initierings- och progressionssteg av UVA- och UVB-karcinogenes på musen modell[64][65][66][67]. Men på grund av deras dåliga gastrointestinala absorption, låga biotillgänglighet och förbättrade metabolism; det kliniska kemoskyddande värdet av VERB och andra polyfenoler genom oral väg är fortfarande ifrågasatt[68].

Dessutom har VERB visat sig vara mer giftigt i A5-celler (flerstegscancer på mushud) än C5N-celler (icke-cancerframkallande). Det visade sig att VERB differentiellt reducerade fosforyleringen av ribosomalt protein S6 och ökade fosforyleringen av p53, Creb1, Stat6, Fak1 och pro-apoptotisk Stat1 i A5 jämfört med C5N-celler, liksom, VERB resulterade i suppression av MMP {{ 12}} och MMP-9 aktiviteter i A5-cellerna. Detta indikerar att VERB har visat selektivitet mot tumörceller[69].

3.8. Prostata Cancer

Prostatacancer är ett av de vanligaste karcinomen hos män[70]. Det finns många kemoterapeutiska medel för behandling av prostatacancer, som är extremt toxiska för normala vävnader[71]. För att lösa detta problem hade samterapi av ett kemoterapeutiskt medel med ett läkemedel en antiproliferativ effekt. Flera studier har visat att naturliga sekundära metaboliter som har en kanelsyradel har antiproliferativa effekter på tumörcellinjer [57].

VERB har förmågan att främja prostataapoptos hos råtta och hämma benign prostatahyperplasi (BPH). VERB med högdosbehandling kan resultera i apoptos i råttprostatacellerna, vilket är betydligt högre i jämförelse med en modellgrupp[72]. Behandling med VERB förhindrade signifikant cellproliferation och migrationsförmåga hos mäns prostatatumörcellinje (t.ex. PC-3-celler och Du- 145) genom undertryckande av HMGB1/RAGE-vägen, vilket resulterade i nedreglering av TGF- -associerad epitelial-mesenkymal övergång (EMT) progression

[73].

4. Diverse

DNA är under ständig stress, vilket beror på cellulär metabolism eller miljöfaktorer [74]. Reaktiva syrearter (ROS) orsakar DNA-skador genom oxidativ skada, och spelar därför en viktig roll i initieringen av tumörer [75]. Oxidativ DNA-stress har varit inblandad i induktionen av flera sjukdomar inklusive inflammation, hjärtsjukdomar och cancer[76].

Abeliophyllumdistichum(AAD) är en koreansk växt som är rik på VERB[77]. En nyligen genomförd koreansk studie klargjorde AAD:s viktiga roll för att förhindra oxidativ skada av DNA. Resultaten visade att AAD eliminerade 1,1-difenyl-2-picryl hydroxyl (DPPT) och 2,2-Azino-bis (3-etylbensotiazolin-6-sulfonsyra ) diammoniumsalt (ABTS) fria radikaler på ett dosberoende sätt, IC 50 för AAD och kontroll (L-askorbinsyra) var 8,8 respektive 5,0 ug/ml i fallet med DPPT, och 6,47 och 10,49 ug/ml, respektive vid ABTS. ADD förbättrade också cellviabiliteten jämfört med kontrollceller efter exponering för H2O2-inducerad skada[78].

VERB anses vara den starkaste antioxidanten som erkänts i australiensiskt avfall från olivkvarnar [79]. VERB Hydroxytyrosol och oleuropein vid 10 μM minskade signifikant proliferationen av gastriskt adenokarcinom (AGS-celler) med 19, 27 respektive 16 procent. Ändå var etylacetatextraktet från olivbruksavfall (bisfenolextrakt) mer potent som anti-proliferativ än VERB enbart[80].

VERB visade också antitumöraktivitet mot oral skivepitelcancer (OSCC) genom att minska vitaliteten och metastaseringen av HN6- och HN4-cancerceller, samtidigt som det stimulerade apoptos. VERB hämmade effektivt aktivering och nedströms nukleär faktor (NF)-jB och uttryck av Bcl-2/Bcl-XL, vilket resulterade i en hög hastighet av OSCC-cellapoptos, följaktligen mRNA och matrixmetalloproteinas-9-expression har undertryckts, således VERB-hämmande metastasering av cancerceller

[81].

4.1. VERB och Nanoteknik

Baserat på fördelen med nanoteknologi inom cancerterapi för att förbättra farmakokinetiken och minska de systemiska toxiciteterna av kemoterapier, förutsatt selektiv inriktning och leverans av dessa anticancerläkemedel till tumörvävnader[82]. Så den gynnsamma effekten av läkemedel laddade nanopartiklar har blivit mycket slutsats[83]. Många forskare studerar användningen av VEBR-laddade nanopartiklar vid behandling av cancer och resultaten var bättre än utan nanopartiklar. VERB som bärs på nickelnanopartiklar visade en synergistisk effekt på apoptosinduktionen i en doxorubicin-resistent human erytro-leukemisk cellinje (K562). Observationer visar att nickel har förmågan att underlätta VERB-upptaget i K562-celler. Dessutom visade in vivo-studier att tumörtillväxten hos mössen kunde hämmas effektivt av dessa nanopartiklar. Således kan VERB-Nickel fungera som en ny metod för att känsligt leda tumörcellerna till effektiv kemoterapi[77]. VERB som bär på guldnanopartiklar (Au) studerades också och visade att VERB-Au nanopartiklar gav en effektiv strategi för att kontrollera tumörcelltillväxt [29].

4.2. Säkerhet och Sida Effekter av VERB

VERB har ett brett utbud av biologiska och farmakologiska aktiviteter så att studera dess biverkningar och toxicitet är viktigt.[18]. VERB har oral LD50 på mindre än 2000 mg/kg, vilket ger den en hög säkerhetsnivå[33]. En enda intraperitoneal VERB-injektion med 1, 2 och 5 g per kg inducerade inte dödsfall och biverkningar hos möss. Därför visade sig LD50-värdet för VERB vara högre än 5 g per kg, och ett ämne med ett LD50 i intervallet 1 - 5 g per kg anses vara lågtoxiskt[84]. Dessutom,invitro, VERB visade inga cytotoxiska effekter på HepG2- och NIH-celler vid koncentrationer upp till 400 μM, liksom VERB orsakade inte signifikanta förändringar i hematologiska och biokemiska och histopatologiska parametrar [85]. Ytterligare breda studier kan krävas för att sätta upp de möjliga negativa effekterna av VERB.

5. Slutsatser

Denna recension sammanfattade de senaste studierna som bevisade VERB:s antitumöraktiviteter. Som en polyfenolisk förening visade VERB kraftfulla antioxidanter och antiproliferativ effektivitet, ensam och som ett synergistiskt medel. VERB har förmågan att bli effektivare när det ges tillsammans med ett kemoterapeutiskt medel (t.ex. TMZ, {{0}}Fu, cisplatin, sorafenib, etc.). Dessutom behövs en lägre effektiv dos av det kemoterapeutiska medlet med samtidig behandling, och följaktligen mindre toxiska effekter av kemoterapi. Till exempel reducerades IC50 av 5-Fu kraftigt från 1,1990 μM, när den användes som en enda behandling till 0,1875 μM i kombination med 0,1 μM VERB. VERB plus 5-Fu-behandlade celler, visade de lägsta p-AKT-nivåerna, i jämförelse med VERB, kontroll- och 5-Fu-behandlade celler.

Resistenta celler kännetecknas av modifierad membrantransport, förbättrad DNA-reparation, defekter i den apoptotiska vägen, modifiering av proteiner, målmolekyler och vägmekanismer, som enzymatisk deaktivering [86]. Ett sätt att övervinna den multiresistenta tumörcellen är nanoprodukten, som ökar biotillgängligheten av anticancermedel inuti tumörcellen. VERB nanoproduct stimulerade signifikant apoptosrelaterat caspasuttryck i tumörceller, vilket kan erbjuda ett nytt kemoterapeutiskt tillvägagångssätt vid cancerbehandling som leukemi. ROS är som ett svärd med två kanter, vid låga nivåer ökar ROS överlevnaden av tumörceller [87], medan på en hög nivå kan ROS överväldiga tumörtillväxt genom aktivering av cellcykelhämmare[88]. Dessutom har VERB en hög förmåga att öka ROS inuti tumörcellsliknande A549, HT-29 och MCF-7 som visade en tidsberoende generering av ROS i tumörceller (1 - 24 timmar)[49].

Samlade data med bevis visade att VERB är en aktiv substans med hög selektivitet, ingen toxicitet hos djur och inga mutagena effekter och det verkar vara möjligt för framtida användning av samtidig behandling av VERB och kemoterapi på kliniken[69] [89]. Dessutom kan laddningen av VERB på nanopartiklar ge ett bra verktyg för leverans av VERB till cancerställen[9].

Trots förmögenheten med laboratoriedata, som är tillgänglig som beskriver antitumöraktiviteterna hos VERB efterin vitrinresultat lägger till djurmodellerna, många frågor förblir olösta med avseende på faktiska kliniska tillämpningar. Evidensbaserad mänsklig forskning i stor skala med exakta terapeutiska miljöer är viktiga. Mer intensiva studier är nödvändiga för att fastställa den kliniska potentialen hos VERB, och på så sätt möjliggöra dess acceptans som en terapeutisk förening. VERB is har också en speciell struktur som föreslog en intressant ställning med många reaktiva platser för kombinatorisk kemi.

Konflikter av Intressera

Författarna förklarar inga intressekonflikter när det gäller publiceringen av denna artikel.

Referenser

[1] Miller, KD, Siegel, RL, Lin, CC, Mariotto, AB, Kramer, JL, Rowland, JH, Stein, KD, Alteri, R. och Jemal, A. (2016) Cancer Treatment and Survivorship Statistics, 2016 CA: A Cancer Journal forClinicians, 66, 271-289.

https://doi.org/10.3322/caac.21349

[2] Världshälsoorganisationen (WHO) (2020) Cancer.https://www.who.int/health-topics/cancer#tab=fliken_1

[3] Lee, SH och Ham, EM (2010) Förhållandet mellan den optimistiska fördomen om cancer och cancerförebyggande beteende hos koreanska, kinesiska, amerikanska och japanska vuxna som bor i Korea. JournalofKoreanAcademyofNursing, 40, 52- 59.https://doi.org/10.4040/jkan.2010.40.1.52

[4] Anand, P., Kunnumakara, AB, Sundaram, C., Harikumar, KB, Tharakan, ST, Lai, OS, Sung, B. och Aggarwal, BB (2008) Cancer är en sjukdom som kan förebyggas som kräver stor livsstil Ändringar. läkemedelsforskning, 25, 2097-2116.

https://doi.org/10.1007/s11095-008-9661-9

[5] Tian, ​​Y., Qiu, X., Wang, C., Zhao, J., Jiang, X., Niu, W., Huang, J. och Zhang, F. (2021) Cancer Associates with Risk and Allvarliga händelser av covid- 19: En systematisk granskning och metaanalys. InternationalJournalofCancer, 148, 363-374.

https://doi.org/10.1002/ijc.33213

[6] Nussbaumer, S., Bonnabry, P., Veuthey, JL och Fleury-Souverain, S. (2011) Analys av läkemedel mot cancer: En översyn. Talanta, 85, 2265-2289.https://doi.org/10.1016/j.talanta.2011.08.034

[7] Rostamabadi, H., Falsafi, SR och Jafari, SM (2019) Nanoinkapsling av karotenoider inom lipidbaserade nanobärare. JournalofControlledRelease, 298, 38-67.https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2019.02.005

[8] Leopoldini, M., Russo, N. och Toscano, M. (2011) The Molecular Basic of Working Mechanism of Natural Polyphenolic Antioxidants. FoodChemistry, 125, 288-306.https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2010.08.012

[9] Jafari, SM och McClements, DJ (2017) Nanotechnology Approaches for Increasing Nutrient Bioavailability. AdvancesinFoodandNutrition Research, 81, 1-30.https://doi.org/10.1016/bs.afnr.2016.12.008

[10] Zare, M., Norouzi Roshan, Z., Assadpour, E. och Jafari, SM (2021) Förbättring av cancerförebyggande/behandlingsrollen för karotenoider genom olika nano-leveranssystem. CriticalReviewsinFoodScienceandNutrition, 61, 522-534.

https://doi.org/10.1080/10408398.2020.1738999

[11] Maqsoudlou, A., Assadpour, E., Mohebodini, H. och Jafari, SM (2020) Förbättring av effektiviteten hos naturliga antioxidantföreningar via olika nanobärare. AdvancesinColloidandInterfaceScience, 278, artikel-ID: 102122.

https://doi.org/10.1016/j.cis.2020.102122

[12] de Souza Gil, E., Adrian Enache, T. och Maria Oliveira-Brett, A. (2013) Redox Behavior of Verbascoside and Rosmarinic Acid. Combinatorial Chemistry&High ThroughputScreening, 16, 92-97.https://doi.org/10.2174/138620713804806337

[13] Oyourou, JN, Combrinck, S., Regnier, T. och Marston, A. (2013) Rening, stabilitet och antifungal aktivitet av Verbascoside från Lippiajavanica och Lantana camaraLövextrakt. IndustrialCropsandProducts, 43, 820-826.