Vilka CKD-patienter behöver genetisk testning? Sammanfattning av artikeln (del 2)

1. CAKUT

CAKUT är en grupp sjukdomar som kännetecknas av medfödd anatomisk anatomi i urinsystemet med olika fenotyper på grund av olika orsaker, inklusive njuravvikelser (som njurstopp, njurdysplasi, njurhypoplasi, polycystisk njursjukdom, etc.) Dysplasi, ektopisk njure, hästskonjure), urinrörs- och blåsavvikelser (t.ex. obstruktion av ureteropelvic korsning, obstruktion eller insufficiens av ureterovesikal korsning, ektopisk urinrörsöppning, dubbelt uppsamlingssystem), urinrörsavvikelser (t.ex. bakre urinrörsklaffar) väntar. Det är värt att notera att CAKUT är den vanligaste orsaken till njursvikt hos barn, och står för cirka 40 procent av barn eller ungdomar i dialys, jämfört med mindre än 5 procent av vuxna i dialys. Etiologin för CAKUT är förknippad med onormal utveckling av njurarna och urinröret under embryonal utveckling. CAKUT kan uppträda som en sjukdom som endast påverkar njurarna eller urinvägarna, eller som en del av ett syndrom som påverkar flera organ.

Klicka för att få svar för njursjukdom

För närvarande är den orsakande genen för CAKUT inte helt klarlagd. Majoriteten av CAKUT är sporadiska, men vissa patienter är uppenbarligen ärftliga. Därför spekulerar vissa forskare att förekomsten av CAKUT är nära relaterad till ärftlighet och miljö. Mer än 40 gener har identifierats för att vara associerade med CAKUT, bland vilka HNF1B- och PAX2-mutationer anses vara orsaken till 5 procent -15 procent av CAKUT-patienterna.

Den kliniska presentationen beror på missbildningens svårighetsgrad, allt från unilateral njurdysplasi/missbildning till intrauterin fosterdöd; från strukturella och funktionella abnormiteter (t.ex. njurdysplasi, hästskonjure, bäckennjure, medfödd hydronefros, vesikoureteral obstruktion, reflux, etc.), till högt blodtryck och proteinuri orsakat av dålig njurfunktion, kan ovanstående situationer uppstå. Det är värt att notera att jämfört med sina kamrater är CAKUT-patienter mer benägna att få återkommande infektioner, och risken för progression till njursvikt efter infektion ökar. Om patienten föds framgångsrikt är det mer sannolikt att han/hon utvecklar njursjukdom i slutstadiet (ESKD) före vuxen ålder.

Obstetrisk ultraljud och prenatal screening är till hjälp för tidig diagnos av CAKUT. För CAKUT-patienter som har fötts innebär deras behandling multidisciplinära och flera behandlingsformer. Först bör avbildning och genetisk testning användas för att klargöra etiologin och omfattningen av deformiteten. För det andra är rutinmässig uppföljning, kirurgi och njurersättningsterapi (KRT), inklusive dialys eller njurtransplantation, bra behandlingsalternativ för CAKUT-patienter. På grund av sin lägre kardiovaskulära risk har pediatriska patienter med KRT bättre överlevnad än vuxna patienter.

2. ADTKD

De tidigare namnen på ADTKD inkluderar medullär cystisk njursjukdom (MCKD), juvenil hyperurikemi nefropati (JHN), genetisk interstitiell nefropati, tubulointerstitiell nefrit, etc. Denna situation är inte gynnsam för klinisk diagnos och motsvarande forskning. Det namngavs inte ADTKD av KDIGO förrän 2015. För närvarande finns det ingen specifik rapport om förekomsten av ADTKD. Fem typer av genmutationer kan leda till ADTKD, UMOD, MUC1, HNF1B, REN, SEC61A1/SEC61. Om ingen genmutation hittas hos ADTKD-patienter är SEC61A1/SEC61-genmutationen ADTKD-NOS-subtypen.

De kliniska manifestationerna av varje subtyp är något olika, UMOD-mutationer är de vanligaste, och de kliniska manifestationerna är CKD-progression och hyperurikemi; de vanliga kliniska manifestationerna av MUC1-mutationspatienter är kortikala medullära cystor eller medullära cystor; HNF1B-mutationer kan också vara kända som unga vuxna med diabetes mellitus (MODY) typ 5, med njurcystor och njurdysplasi, extrarenala manifestationer inkluderar pankreashypoplasi, tidig diabetes mellitus, uterina abnormiteter och hypomagnesemi; vanliga kliniska manifestationer hos patienter med REN-mutationer för hypotoni och hyperkalemi. De flesta av mutationerna är autosomalt dominanta arvsmönster, och att förstå patientens familjehistoria är till hjälp för diagnosen av ADTKD-relaterade sjukdomar. Det är värt att notera att familjemedlemmar till ADTKD-patienter kan ha en onormal njurfunktion, men den har inte upptäckts, och genetisk testning kan hjälpa familjemedlemmar till patienter att fastställa risken för CKD tidigt.

3. Njursten och renal kalciumavlagring

Även om de flesta njurstenar orsakas av flera faktorer, såsom genetik, miljö, etc., orsakar mutationer i enstaka gen upp till 15 procent av patienterna. För njurstenspatienter med debut i ung ålder och positiv familjehistoria bör genetiska tester utföras på patienten och deras familjemedlemmar. Dessutom är extrarenala faktorer, såsom hörsel-, syn- och avvikelser i nervsystemet, också viktiga tecken på mutationer i en enstaka gen. Denna sammanfattning kommer att sammanfatta primär hyperoxaluri (PH), cystinuri, urinstenar orsakade av purinmetabolismstörningar, Dent-sjukdom, Bartters syndrom, singelnukleotidpolymorfismer (SNP) och njursten.

01 PH

PH är en recessiv genetisk sjukdom associerad med tre grupper av autosomala mutationer. Mekanismen är att mutationer leder till enzymbrist, vilket i sin tur leder till ökad kalciumoxalatproduktion eller minskad ämnesomsättning, vilket i sin tur orsakar njursten eller kalcinos. PH1~3-typer kan alla leda till ökade oxalatnivåer, och orsaken beror helt på enzymbrist, men de specifika enzymer som saknas är olika. PH1 är den vanligaste formen av PH, som drabbar cirka 70 procent till 80 procent av patienterna, men det är också den allvarligaste, med cirka 50 procent av PH1-patienterna som utvecklas till ESKD vid en yngre ålder.

Sjukdomen kan diagnostiseras under barndomen, men vissa patienter visar sig inte ha onormal njurfunktion eller kalciumoxalatstenar förrän de är vuxna. Snabb diagnos och intervention kan hjälpa till att bromsa utvecklingen av sjukdomen. Den vanligaste kliniska manifestationen av PH är förhöjda urinoxalatnivåer, och specifika urinmetaboliter kan användas för att urskilja subtyperna initialt, men genetisk testning krävs för diagnosen. Läkare bör ingripa beroende på subtyp. Om subtypen inte särskiljs kanske interventionen inte är effektiv. För specifika interventionsmetoder och subtypsskillnader, se "Guideline Consensus 丨 Den senaste konsensus om primär hyperoxaluri publicerar 48 rekommendationer för diagnos och hantering".

02 Cystinuri

Cystinuri är en autosomal recessiv störning där cystinnivåerna i urinen är förhöjda på grund av en defekt i den renala tubulära cystintransportören, vilket resulterar i minskad cystinreabsorption i proximala tubuli. Cystin är mindre lösligt i urin med normalt pH, vilket främjar bildandet av cystinstenar. SLC3A1 eller SLC7A9 är genmutationer som orsakar cystinuri. Stenar, vanligtvis staghornskristaller, upptäcks ofta i barndomen och återkommer ofta. Urinanalys kan avslöja hexagonala cystinkristaller, eller stenanalys kan avslöja 100 procent cystinstenar. Cystinuri kan i princip diagnostiseras genom ovanstående kliniska egenskaper, medan genetiska tester kan bekräfta cystinuri, men det är inte nödvändigt att kontrollera.

När diagnosen väl har diagnostiserats ska alla patienter genomgå en 24-timmes kvantitativ undersökning av urincystin. De flesta patienter kommer att utsöndra mer än 400 mg cystin på 24 timmar, medan normala människor utsöndrar 30 mg. Konservativ behandling består av att dricka mycket vatten, alkalisera urinen och minska intaget av natrium och animaliskt protein i dricksvattnet. För patienter med svåra tillstånd kan tiolinnehållande föreningar tas, men sådana föreningar (som tiopronin, notera: off-label-användning) har allvarliga biverkningar, så de måste användas med försiktighet.

Det råder ingen tvekan om att molekylär genetik kan förändra behandlingen av njursten. När fler genetiska mutationer och mutanter upptäcks, kan hemligheterna med njursten och nefrokalcinos avslöjas av oss. Men njursten och nefrokalcinos är inte bara relaterade till genetiska faktorer, utan också relaterade till komplexa miljö- och genetiska faktorer. Att identifiera dessa faktorer kan bidra till att minska risken för njurstensrelaterad sjukdom och minska sannolikheten för att patienter kommer att utveckla ESKD.

Generellt sett trodde det tidigare konceptet att njursjukdom var relaterad till andra modifierbara faktorer hos patienter, såsom kost, motion, etc. Ändå visar aktuell forskning att genetiska faktorer också har en större inverkan på förekomsten och utvecklingen av njursjukdom. Med populariseringen av genetisk testteknik och förbättringen av grundforskningen kommer vår kunskap och förståelse för denna sjukdom att fortsätta att växa, och så småningom kan individualiserade, patientcentrerade CKD-hanteringsmetoder och nya behandlingsmetoder etableras.

Anmärkningar: ADPKD är autosomal dominant polycystisk njursjukdom, ARPKD är autosomal recessiv polycystisk njursjukdom, aHUS är ett atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom, CAKUT är medfödda missbildningar i njure och urinvägar, ADTKD är autosomal dominant polycystisk njursjukdom, genetisk hypertytisk njursjukdom, genetisk njursjukdom .

för mer information:ali.ma@wecistanche.com