Abstrakt

Zishen Pill, även känd som Tongguan Pill eller Zishen Tongguan Pill, spelades först in iLanshi Mizang(Lan Shi Mi Cang) under Yuan-dynastin. Den är sammansatt avPhellodendri Chinensis Cortex(Huangbo),Anemarrhenae Rhizoma(Zhimu), ochCinnamomi Cortex(Rougui). Som en klassisk formel används den fortfarande i stor utsträckning i klinisk praxis idag. Därför är det nödvändigt att granska de senaste forskningsframstegen för att ge användbara referenser för framtida studier.

Efter att ha sorterat och granskat litteraturen fann vi att forskning ommateriell grundav Zishen Pill främst innebärkvalitetsutvärderingoch kompatibilitetens inverkan påin vivo distribution av aktiva ingredienser. Sammantaget är relevanta studier fortfarande begränsade och otillräckliga på djupet. Det rekommenderas att kombinera nya tekniker-som t.exmasspektrometrisk avbildningochmålfiske-att heltäckande analysera de kemiska beståndsdelarna i formeln och därigenom lägga en grund för att upprätta rationella kvalitetsstandarder.

Farmakologiska studier har fokuserat på sjukdomar som t.expyelonefrit, diabetes, benign prostatahyperplasi (BPH), ochkronisk prostatit. Det finns dock problem, inklusive variationer i provberedningsprocesser och receptsammansättning, konventionella utvärderingsindikatorer och otillräckligt mekanistiskt djup. Det rekommenderas att förtydliga nyckelinformationen för den klassiska formeln Zishen Pill och appliceramulti-omicsteknik för att utvärdera dess farmakologiska effekter, så att mekanismerna tydligt kan belysas.

Kliniskt är Zishen Pill främst indicerat fördysuri med obstruktionorsakas av intern generering av fuktig värme, utarmning av essens och qi, och dysfunktion av qi-transformation, och det används ofta för kroniska njursjukdomar och urinvägsrelaterade syndrom. Kliniska studier är dock mestadels fallbaserade och applikationer kombineras ofta med andra terapier. Det rekommenderas att genomföra fler högkvalitativa studier på Zishen Pill som en enda formel, inklusive retrospektiva fallanalyser och randomiserade kontrollerade prövningar (RCT), för att klargöra dess optimala kliniska positionering.

Nyckelord:Zishen piller; kemiska beståndsdelar; farmakologiska effekter; klinisk tillämpning; forskningsframsteg

 

Introduktion

Zishen Pill, även känd som Tongguan Pill eller Zishen Tongguan Pill, spelades först in iLanshi Mizangskriven av Li Gao (Li Dongyuan) under Yuan-dynastin. Formulan består av tre kinesiska medicinska material:Huangbo (Phellodendri Chinensis Cortex), Zhimu (Anemarrhenae Rhizoma), ochRougui (Cinnamomi Cortex) [1].

 

Cistanche Zishen-piller för manlig vitalitet och prostataproblem

Huangbo ärhuvudört, rensa värme och torka fukt, och dränera eld och avgifta. Zhimu ärställföreträdande ört, rensar värme och dränerar eld, ger näring till yin och fuktar torrhet. Dessa två örter har liknande verkan och används ofta tillsammans för att förstärka effekten avnärande yin och renande värme, ochdränera eld och avgifta[2]. Rougui fungerar somassistent och bud, värma och tonifiera yang, värma upp och avblockera kanalerna och spela en "motbalanserande" roll. Det kan både komplettera den nedre brännarens eld för att stödja qi-transformation och styra örterna nedåt för att komma in i njuren för att skingra patogena faktorer [3]. Tillsammans kompletterar de tre örterna varandra och utövar den kombinerade effekten avger näring till yin och tonifierar njuren, främjar urinering och blockerar passagen [4].

För närvarande används Zishen Pill i stor utsträckning och är en av de klassiska formlerna som vanligtvis används inom traditionell kinesisk medicin (TCM) för behandlinglins syndromochurinretention (longbi). Att granska forskningsframstegen för denna formel är av stor betydelse för dess vidare tillämpning och utveckling. Tidigare forskare har sammanfattat dess forskningsframsteg; Men med de senaste årens kontinuerliga berikning och fördjupning av forskningen har nya rön dykt upp. Därför är det nödvändigt att sammanställa och sammanfatta studierna från de senaste åren för att ge referenser för den kliniska tillämpningen och formuleringsutvecklingen av denna klassiska formel.

 

1. Kemiska beståndsdelar

Sammantaget finns det relativt få rapporter om den materiella grunden för Zishen Pill [5]. Under de senaste fem åren har framstegen på detta område varit begränsade. I kombination med aspekter som inte täcks av tidigare granskningar, omfattar nya studier huvudsakligen två områden:

(1) Kvalitetsutvärdering

Zishen Pill används kliniskt i former som egna kinesiska läkemedel och sjukhuspreparat. Kvalitetsutvärderingsforskning hjälper till att säkerställa säkerheten och effektiviteten av klinisk medicinering. Baserat på detta har Zhang Chunling et al. [6] upprättade en övergripande kvalitativ utvärderingsmetod och en kvantitativ analysmetod baserad på högpresterande vätskekromatografi (HPLC) fingeravtryck. Totalt11 vanliga topparidentifierades i fingeravtrycket, ochsex beståndsdelar-neomangiferin, mangiferin, phellodendrin, magnoflorin, jatrorrhizin och berberin - användes för kvantitativ utvärdering.

Dessutom använde vissa forskare ultrahögpresterande vätskekromatografi – tandemmasspektrometri (UHPLC–MS/MS) för att identifieraåtta potentiella kvalitetsmarkörer (Q-markörer)i Zishen Tongguan kapslar [7], som kan användas för kvalitetskontroll och utvärdering. Andra forskare etablerade en HPLC-metod för att bestämma effektiva beståndsdelar-timosaponin BIIochberberinhydroklorid-i extraktet av Zishen Pill, och fann att innehållet i dessa två beståndsdelar var högst i70 % etanolelueringsfraktion, som skulle kunna ge referenser för kvalitetsstandardutveckling av detta sammansatta preparat [8].

(2) Kemiska beståndsdelar och kompatibilitetsstudier

Zishen Pill har en enkel kompatibilitetsstruktur. Örtparet Huangbo och Zhimu används ofta som en ömsesidigt förstärkande kombination. För närvarande är studier på de kemiska beståndsdelarna i detta örtpar relativt rikliga. Liu Shun et al. [9] hämtade och screenade flera databaser och erhöll aktiva kandidatmolekyler relaterade till Huangbo och Zhimu. Quercetin, tetrahydropalmatin (som anges i originalet) och kaempferol rankades bland toppkandidaterna efter gradvärde, vilket gav en grund för ytterligare utforskning av mekanismen för örtparet Huangbo-Zhimu.

Su Meng et al. [10] första förutspådde genom nätverksfarmakologi och molekylär dockning-detanhydroikaritinkan vara en central antiinflammatorisk beståndsdel i örtparet Zhimu–Huangbo och sedan kvantifierade det med LC–MS och rapporterade dess innehåll som18.04%i örtparet.

Eftersom miljön in vivo utövar komplex påverkan på kinesiska medicinska material, kan endast beståndsdelar som absorberas i blodet utgöra den materiella basen för effektivitet. Vissa forskare använde kaniner som försökspersoner och använde UHPLC–fyrpol–elektrostatisk fältorbitrap högupplöst masspektrometri för att analysera blodabsorberade beståndsdelar i örtparet Zhimu–Huangbo. De upptäckte46 prototypkomponenterabsorberas i blodet ochnio metaboliterframställt av berberin, palmatin, jatrorrhizin och mangiferin [11].

Patologiska tillstånd kan förändra in vivo-beteendet hos kinesiska läkemedel. Därför är studier på blodabsorberade beståndsdelar i patologiska modelldjur särskilt viktiga för en djupare utvärdering av den materiella grunden för effektivitet. Xu et al. [12] använde UHPLC–quadrupol–time-of-flight MS för att identifiera kemiska beståndsdelar i örtparet Zhimu–Huangbo som absorberades i serumet från diabetiska råttor och upptäcktessju kemiska beståndsdelar, inklusiveen xantonglykosidochsex alkaloider. Dessutom har Cao et al. [13] etablerade en UHPLC-linjär trap quadrupole-orbitrap högupplöst MS-metod för att jämföra absorberade beståndsdelar och metaboliter i plasman hos normala råttor och typ 2-diabetesråttor. De fann att kategorierna av16 absorberade beståndsdelaroch11 metabolitervisade inga skillnader mellan normala och modelldjur, men farmakokinetiska jämförelser visade signifikanta skillnader.

Att lägga till en liten mängd Rougui (Cinnamomi Cortex) till Huangbo-Zhimu örtparet kan främja distributionen av de aktiva beståndsdelarnaphellodendrinochtimosaponin AIIIi råttlever, hjärta, mjälte, lungor och njurvävnader. Man drar slutsatsen att den motviktande kompatibiliteten hos Rougui kan påverka transmembrantransporten av aktiva beståndsdelar, och därigenom främja absorption och distribution i vävnader och organ [14].

Genom att sammanfatta och klassificera de kemiska beståndsdelarna som rapporterats i litteraturen [6–14] inkluderar huvudkategorierna:

Alkaloider:magnoflorin, tetrahydroepiberberin (som listat), phellodendrin, 13-hydroxi-oxiberberin, palmatin, berberin, jatrorrhizin, koptisin (som listat), etc.;

Organiska syror:klorogensyra, 3-0-feruloylkinsyra, 5-0-feruloylkinsyra, etc;

Flavonoider:mangiferin, isomangiferin, neomangiferin, etc;

Saponiner:timosaponin BII, timosaponin AIII, timosaponin N, timosaponin C, timosaponin El, etc;

Laktoner:limonin, etc.;

Glykosider:2-(p-hydroxifenyl)etanol 1-0- -D-glukosid, etc.;

Övriga:syringin, nyasol, etc.

 

2. Farmakologiska effekter

2.1 Pyelonefrit

Pyelonefrit är en vanlig infektionssjukdom i urinvägarna. Beroende på sjukdomens varaktighet kan den delas in i akut och kronisk pyelonefrit [15]. Dess orsaker är komplexa och inkluderar obstruktion i urinvägarna, försvagat immunförsvar och ohälsosamma livsstilsvanor. Även om pyelonefrit inte direkt orsakar dödsfall kan försenad behandling leda till allvarliga komplikationer som äventyrar liv och hälsa.

Antibiotikabehandling är den huvudsakliga behandlingsmetoden, men biverkningar kan förekomma. I detta sammanhang har TCM vissa fördelar [16–17]. Det har rapporterats att Zishen Pill har anmärkningsvärda antiinflammatoriska och antibakteriella effekter. Det kan förstärka urinslemhinnans immunsvar, öka nivåerna av sekretoriskt immunglobulin A (SIgA) hos råttor, minska vidhäftningen och proliferationen av patogener i urinvägarna och signifikant minska nivåerna av interleukiner (IL-4, IL-6, IL-10) i urinslemhinnevävnader. Det kan också minska inflammatoriska svar och lindra symtom på pyelonefrit genom att nedreglera Toll-liknande receptorer (TLR4, TLR5) och minska uttrycket av nedströmsproteiner i myeloid differentieringsfaktor-NF-KB (MyD88-NF-KB) vägen [18-19].

På grundval av detta, under de senaste åren, har några forskare etablerat en akut pyelonefrit (AP) modell och använt inflammatoriska faktorer såsom IL-1, IL-1, tumörnekrosfaktor- (TNF-), monocyt kemoattraktant protein-1 (MCP-1) och kemokinligand 2 (CXAPIL) för att undersöka effekten av Pflammation vid Pflammation. Resultaten visade att formeln kan modulera immunsvar av inflammatoriska faktorer, utöva antiinflammatoriska effekter och skydda njurarna och andra urinorgan genom dubbelriktad reglering [4].

2.2 Diabetes

Diabetes är en systemisk metabolisk störning som huvudsakligen kännetecknas av insulinresistens. Insulinresistens visar sig som minskad känslighet hos insulinmålorgan/-vävnader (såsom lever, skelettmuskulatur och fettvävnad) för normala nivåer av insulins biologiska effekter [20]. När leverinsulinresistens uppstår leder dysreglering av glukoneogenes och glykogensyntes till störningar i glukosmetabolismen. Det stimulerar också överdrivet de novo lipogenes, vilket orsakar lipidackumulering i levern och resulterar i lipidmetabolismstörningar [21].

Studier har visat att Zishen Pill avsevärt kan minska fastande blodsocker och arean under kurvan (AUC) för glukostoleranstestet i spontana diabetiska musmodeller, öka fastande insulinnivåer och minska insulinresistensindexet. Den aktiverar PI3K/Akt-signalvägen genom att uppreglera tillväxtfaktorer uppströms och receptortyrosinkinaser (RTK). PI3K/Akt-vägen kan fosforylera glykogensyntaskinas 3 (GSK3) för att hämma dess aktivitet och därigenom öka aktiviteten av glykogensyntas (GYS), en nyckelfaktor för glykogensyntes, och främja glykogensyntes. PI3K/Akt-vägen kan också fosforylera forkhead box-protein O1 (FoxO1), vilket främjar dess export från kärnan och avslutar transkription, vilket uppreglerar glukokinas (GCK) uttryck. Den katalytiska verkan av GCK främjar aktivering av glykogensyntas, vilket ökar glykogenhalten. Samtidigt nedreglerar det glukos-6-fosfatas (G6pase), hämmar glukoneogenesen och förbättrar glukosmetabolismen. Zishen Pill kan också avsevärt minska BMI och minska serumtriglycerider och totala kolesterolnivåer hos möss, förbättra fetma och lipidmetabolism, och därigenom förbättra insulinresistens och potentiellt behandla typ 2-diabetes [22–24].

Dessutom undersökte Liu Tonghuas team möjliga mekanismer för Zishen Pill för att förbättra glukos- och lipidmetabolismen i db/db-möss ur perspektiven av tarmbarriärfunktion och skelettmuskelfunktion. Resultaten visade att formeln signifikant förbättrade patologiska förändringar i skelettmuskulatur och ileum och signifikant ökade uttrycket av occludin och zonula occludens-1 (ZO-1) proteiner i ileum. Mekanismen kan innebära förbättring av skelettmuskelmetabolism och ökad insulinkänslighet [25].

2.3 Diabetes njursjukdom (DKD)

DKD är både den vanligaste och allvarligaste komplikationen av diabetes och en vanlig sekundär kronisk njursjukdom, som i slutändan kan leda till njursvikt. Inflammatorisk skada är en nyckelfaktor för dess uppkomst och utveckling [26–27].

Hyperglykemi kan direkt inducera celler att utsöndra inflammatoriska faktorer och initiera pyroptos. Pyroptotiska celler aktiverar NLRP3-inflammasomen och omvandlar IL-1 till moget IL-1. Tillsammans med IL-18 inducerar det andra inflammatoriska cytokiner, aktiverar immunceller och främjar rekrytering, vilket påskyndar inflammation. NLRP3 är ett kärnprotein i inflammasomen som rekryterar apoptos-associerat fläckliknande protein som innehåller ett CARD (ASC) och aktiverar inflammasombioeffekter. ASC aktiverar kaspas-1 och främjar därigenom epitel-mesenkymal övergång (EMT) i tubulära njurepitelceller.

Zishen Pill kan nedreglera uttrycket av NLRP3, ASC och kaspas-1 i njurvävnad hos diabetiska möss, vilket indikerar att det kan hämma NLRP3-inflammasomaktivering. Detta kan vara den huvudsakliga mekanismen genom vilken det undertrycker pyroptos och EMT i DKD njurtubulära epitelceller [28-29].

Dessutom använde författarna nätverksfarmakologi för att utforska kärnmålen för Zishen Pill för att förbättra DKD, utvalda PI3K-Akt och p38 MAPK signalvägar som stora inflammationsrelaterade vägar, och genomförde experimentell validering in vivo. Resultaten visade att Zishen Pill signifikant hämmade överdriven frisättning av inflammatoriska cytokiner såsom IL-1, IL-6, TNF- och MCP-1 i db/db-möss, och nedreglerade p38 MAPK och PI3K-Akt signalvägar [30].

2.4 Benign prostatahyperplasi (BPH)

BPH är en hyperplastisk sjukdom i körtel- och stromaceller som orsakas av flera faktorer, inklusive könshormoner, cytokiner och inflammation [31]. Dess patogenes är huvudsakligen relaterad till dysreglering av flera tillväxtfaktorer och minskad apoptos.

Kemokinligander CCL3 och CCL5 kan rekrytera leukocyter till inflammatoriska platser och inducera leukocyter att producera vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF) och epidermal tillväxtfaktor (EGF). VEGF är en nyckelfaktor för angiogenes och vaskulär permeabilitet. EGF fungerar genom att binda till dess specifika receptor EGFR, stimulera tillväxten av prostataepitelceller och delta i patogenesen av BPH. Zishen Pill kan utöva ihållande anti-VEGF-effekter och nedreglera CCL3- och CCL5-uttryck, vilket kan vara en viktig mekanism för att förbättra BPH [32].

Infiltration av T-lymfocyter, B-lymfocyter och makrofager i prostatavävnad kan motstå invasion av skadliga kemikalier och patogener. Dessa celler upprätthåller kronisk immunitet genom att frisätta proinflammatoriska cytokiner, vilket leder till att epitelceller producerar cyklooxygenas-2 (COX-2). Dessutom kan prostataceller själva frigöra COX-2 och 5-lipoxygenas (5-LOX) i en inflammatorisk miljö. COX-2 främjar uttrycket av anti-apoptotiskt protein Bcl-2 och främjar syntesen av olika tillväxtfaktorer, och hämmar därigenom apoptos. 5-LOX reglerar leukotrienproduktionen och deltar i inflammatoriska signalvägar som arakidonsyra (AA), TNF, NF-kB, och VEGF störande proflammatoriska effekter i hemmet.

Zishen Pill kan effektivt nedreglera protein och genuttryck av COX-2 och 5-LOX och signifikant hämma frisättningen av cytokiner som TNF-, CCL3, CCL5, IL-4, IL-12 och IL-6 i prostatavävnader [33]. Forskare har också screenat COX-2- och 5-LOX-hämmare från Zishen Pill-extrakt, vilket tyder på att formeln delvis kan reglera AA-metabolism genom att hämma COX- och LOX-uttryck, och därmed vända utvecklingen av BPH [34–36].

PI3K/Akt/mTOR-signalvägen kan påverka bindningen av BAD till Bcl-2, inaktivera kaspas-9 och kaspas-3 och därmed hämma apoptos. Denna väg kan också reglera frisättningen av inflammatoriska cytokiner, vilket ökar känsligheten hos inflammatoriska celler. Dessutom kan det främja aktivering av NF-KB-vägen, och därigenom förvärra inflammation och förvärra sjukdomen. Intervention av denna väg av Zishen Pill kan vara ett viktigt tillvägagångssätt för att förbättra BPH [33].

CD14, IFIT1 och RCN1 är differentiellt uttryckta proteiner under processen genom vilken Zishen Pill förbättrar BPH. CD14 kan känna igen och binda LPS- eller LPS/LBP-komplex och förmedla LPS-inducerade cellulära svar, vilket leder till cellulär aktivering och produktion av proinflammatoriska cytokiner och kemokiner. IFIT1 är ett av de mest effektiva naturliga immunproteinerna som produceras av däggdjur under virusinfektion och kan negativt reglera LPS-inducerad TNF - . Onormal cellproliferation och apoptos är vanliga patogena mekanismer för BPH, och RCN1 kan hämma endoplasmatisk retikulumstress-inducerad apoptos. Efter administrering av Tongguan Pill återställdes dessa differentiellt uttryckta proteiner i BPH-modellen, och reglerade därigenom inflammatoriska svar och spelar potentiellt nyckelroller i BPH-förbättring [37].

2.5 Kronisk prostatit (CP)

Modern medicin anser att patogenesen av CP involverar patogen mikrobiell infektion, autoimmuna abnormiteter, oxidativ stressrespons, endokrina störningar, neurofunktionella störningar och psykosociala faktorer. Zishen Tongguan Formel bildad genom modifiering av Zishen Pill i kombination med Liuwei Dihuang/relaterade tillägg enligt beskrivningen i de ursprungliga nedreglerade IL-1, IL-6, IL-8 och TNF- i CP-råttor, dubbelriktat reglerat IL-10 uttryck, och kan förbättra prostata-nedreglering och därmed {4}nedreglering av histopatologiska uttryck JAK2/STAT3-signalering (JAK2-mRNA, STAT3-mRNA och fosforylerad JAK2). Det minskade inflammatorisk cellinfiltration i interstitium och bromsade glatt muskel- och kollagenfibrosprocesser, vilket potentiellt kunde vända progressionen av kronisk prostatit [38].

CP kan också leda till ökade patogena Bacteroides och minskade probiotiska Lactobacillus i råttarmmikrobiota. Zishen Pill kan lindra CP genom att minska inflammatoriska faktorer som TNF-, COX-2 och leukotrien B4 (LTB4), reglera tarmmikrobiota och visa bättre effekter när Huangbo och Zhimu saltbearbetas och kombineras till formeln [39]. Dessutom, baserat på teorin om "tarm-prostataaxeln", undersökte forskare effekterna och mekanismerna av Zishen Pill och Rougui för att förbättra kronisk icke-bakteriell prostatit (CNP). Resultaten visade att tillsats av Rougui kan optimera tarmmikrobiotans sammansättning och därigenom främja antiinflammatoriska effekter av immunsystemet hos CNP-råttor, vilket kan vara en nyckelmekanism för intervention [40].

Sammanfattningsvis inkluderar de farmakologiska effekterna av Zishen Pill främstantiinflammatorisk, hypoglykemiskt, ochlipidsänkandeåtgärder som involverar sjukdomar som pyelonefrit, diabetes, DKD, BPH och kronisk prostatit. De relevanta mekanismerna sammanfattas i tabell 1 och figur 1.

 

Tabell 1. Mekanistisk analys av Zishen Wan (Zishen Pill)

Sjukdom	Mål / nyckelfaktorer	Vägar	Referenser
Pyelonefrit	IL-4, IL-6, IL-10, TLR4, TLR5, IL-1, IL-1, TNF-, MCP-1, CXCL2	MyD88–NF-KB	[4, 18–19]
Diabetes	Occludin, ZO-1, GSK3, FoxO1, RTK, GYS, GCK, G6pase	PI3K/Akt	[22–25]
Diabetisk njursjukdom (DKD)	NLRP3, ASC, Caspase-1, IL-1 , IL-6, TNF- , MCP-1	MAPK, PI3K–Akt	[28–30]
Benign prostatahyperplasi (BPH)	VEGF, CCL3, CCL5, COX-2, 5-LOX, TNF, IL-4, IL-12, IL-6, CD14, IFIT1, RCN1	PI3K/Akt/mTOR	[32–37]
Kronisk prostatit (CP)	IL-1 , IL-6, IL-8, TNF- , IL-10, COX-2, LTB4	JAK2/STAT3	[38–39]

3. Kliniska tillämpningar

Kliniskt används Zishen Pill främst för att behandla kroniska njursjukdomar och urinvägsrelaterade störningar. För närvarande är relaterade studier relativt få och är mestadels fallbaserade studier som involverar modifieringar av formeln.

Till exempel, Chen Liping et al. [41] rapporterade omfattande klinisk erfarenhet av att använda modifierat Zishen Tongguan-piller för att behandla kronisk njursjukdom. Patienter med kronisk njursjukdom har ofta brist på grund av långvarig sjukdom; patogena faktorer drar fördel av brist, fuktig värme strömmar nedåt, och njurens och urinblåsan-qi-transformationsfunktionen blir dysfunktionell, vilket leder till störd vätskemetabolism och dysuri. I Zishen Pill rensar Zhimu och Huangbo värme och dränerar eld för att skingra patogena faktorer, och Rougui hjälper yang och främjar qi-transformation för att normalisera qi-transformationsfunktionen. För äldre och sköra patienter eller de med kronisk sjukdom som kommer in i kollateralerna kan behandlingen anpassas efter mönsterdifferentiering.

Zhang Peiqing et al. [42] används ofta Zishen Tongguan Pill kombinerat med Shenqi Dihuang Decoction vid behandling av BPH, för att tonifiera mjälten och njurarna, hjälpa yang och främja qi-transformation, rensa värme och avgifta, samt aktivera blod och lösa stas, för att uppnå goda kliniska effekter. Zhang Peiqing et al. [43] även flexibelt applicerat modifierat Zishen Tongguan-piller vid behandling av neurogen urinblåsa, urinvägsinfektion, blåshalsskleros, urinretention och andra urinvägssjukdomar, med markant förbättring och stabila tillstånd.

Luo Junhui et al. [44] använde Zishen Tongguan Pill kombinerat med Jisheng Shenqi Pill för att behandla diabetisk neurogen urinblåsa. Detta tillstånd härrör från slöseri med törst (xiaoke), med yinbrist och inre värme som påverkar njuren. Yin-skada involverar yang, njur-yang blir bristfällig och urinblåsan-qi-transformationen försämras. I Zishen Tongguan Pill ger Zhimu näring till yin och fuktar torrhet, Huangbo dränerar lägre brännarvärme och Rougui avblockerar yang och främjar qi-omvandling. I kombination med Jisheng Shenqi-piller visade patienten en tendens till återhämtning.

Dessutom använde vissa forskare modifierat Zishen Tongguan-piller kombinerat med Zhuling Decoction för att behandla blåscancer med yin-brist-blodvärmemönster, i syfte att ge näring till yin och fukta torrhet och dränera eld och avgifta. Detta tillvägagångssätt är lämpligt för patienter i rehabiliteringsstadier och de med långvarig sjukdom. Chai Kequn et al. [45] noterade att urinblåsan är "yin i substans och yang i funktion", och att använda Zishen Tongguan Pill kan ge näring till mjälten och tonifiera njuren, med tanke på både substans och funktion, vilket är mycket lämpligt.

När det gäller den kliniska effekten av Zishen Pill vid prostatitrelaterade tillstånd, Dai Ruixin et al. [46] använde Zishen Pill som basformel och tillsatte Biejia, Muli och Wangbuliuxing för att förbereda "Zishen Tongguan-tabletter." Med hjälp av inklusionskriterier för BPH-symtom och TCM-mönstret av njurbrist och blodstas designade de en prospektiv, kontrollerad klinisk studie med stort urval för att utvärdera effektiviteten. Resultat bekräftade terapeutiska effekter hos patienter med mild och måttlig BPH.

Chen Zhiwei [38] etablerade en "Zishen Tongguan-metod" baserad på Zishen Tongguan-piller och, med hjälp av evidensbaserade medicinmetoder, genomsökte han omfattande randomiserade kontrollerade studier av kinesiska örtföreningar med denna metod för CP, och utförde systematisk utvärdering av effektivitet och säkerhet, vilket gav vetenskapliga bevis för dess kliniska tillämpning.

För urinvägsinfektion använde Li Huawei [47] Zishen Tongguan-kapslar som behandlingsgrupp och nitrofurantoin som positiv kontroll. Sextio patienter som uppfyllde inklusions- och exkluderingskriterier randomiserades lika; det kumulativa antalet återfall inom 12 månader registrerades och urinodlingar i mitten av strömmen utfördes. Resultaten visade ingen signifikant skillnad i genomsnittliga återfallstider mellan grupperna, medan Zishen Tongguan-gruppen hade bättre effekter mot läkemedelsresistens.

Xia Jinbin [48] valde ut 60 patienter med kronisk urinvägsinfektion från polikliniska och slutna avdelningar för nefrologi vid Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine (Shunyi Hospital) och randomiserade dem till en modifierad Zishen Tongguan-pillergrupp och en kontrollgrupp för känsliga antibiotika (30 per grupp). Genom att jämföra rutinmässiga leukocytantal i urin, antal kolonier, klinisk effekt och effekt av TCM-syndrom fann de att modifierade Zishen Tongguan Pill hade god klinisk effekt för kronisk urinvägsinfektion.

4. Studier av doseringsform (formulering).

Aktuell forskning om doseringsformer av Zishen Formula involverar huvudsakligen piller, kapslar, tabletter och hydrogelplåster.

P-piller är den traditionella doseringsformen av Zishen Formula, med snabb absorption och relativt hög läkemedelsanvändning. Det finns dock frågor som svårigheter med kvalitetskontroll och dålig smak. Kapslar kan maskera obehagliga lukter och förbättra stabiliteten. Forskning på Zishen Tongguan-kapslar [49–52] ger en grund för utökad produktion och förbättrad kvalitetskontroll. Tabletterna har exakt dosering, enhetligt innehåll, hög mekanisering och automatisering och låg kostnad. Grundforskning om Zishen Formula tabletter [53–55] ger bevis för att förbättra den traditionella doseringsformen för piller och referenser för kvalitetsutvärdering av Zishen Tongguan tabletter.

Hydrogelplåster är baserade på TCM-teorin om att "behandla inre sjukdomar externt". Vid behandling av kronisk prostatit kan de ge effekter direkt till det drabbade området, förbättra patientens följsamhet och minska långvariga orala läkemedelsbiverkningar och förstapassageeffekter [56]. Varje doseringsform har fördelar och nackdelar. Det rekommenderas att öka grundforskningen om olika doseringsformer så att läkare kan välja lämpliga former efter patientens behov.

 

5. Diskussion och framtidsutsikter

Sammanfattningsvis fokuserar aktuell forskning om de kemiska beståndsdelarna i Zishen Pill främst på förändringar i beståndsdelar och innehåll före och efter saltbearbetning av Huangbo och Zhimu, såväl som Roguis motviktsroll. Att etablera HPLC-fingeravtryck för att karakterisera aktiva beståndsdelar och bestämma deras innehåll är det huvudsakliga tillvägagångssättet inom forskning om kemiska beståndsdelar. Att utveckla bekväma, noggranna och reproducerbara analysmetoder kan ge underlag för att fastställa kvalitetsstandarder och säkerställa läkemedelssäkerhet.

Farmakologiska studier fokuserar främst på pyelonefrit, diabetes, BPH och andra tillstånd. Zishen Pill kan utöva terapeutiska effekter genom att reglera inflammatoriska faktorer och vägar såsom PI3K-Akt, och därigenom fördröja eller vända sjukdomsprogression. Kliniskt används Zishen Pill främst för kronisk njursjukdom och urinvägsrelaterade syndrom, men det kombineras ofta med andra formler och modifieras enligt mönster. Sammantaget är forskningen om Zishen Pill fortfarande begränsad och relativt ytlig, med metoder och tekniker som är relativt föråldrade. Samtidigt finns det många problem inom forskningen, såsom receptbelagda kompositioner som inte överensstämmer med dosernas proportioner och mängder av den klassiska formeln, frekvent beroende av nätverksfarmakologi i farmakologisk forskning och kliniska studier som domineras av fallrapporter.

Baserat på genomgången av den senaste forskningens framsteg föreslås att framtida forskning bör stärkas i följande aspekter:

Enligt nyckelinformationen verifieringsresultat av klassiska formler som släppts av staten, i kombination medStandards for Pharmaceuticals (Ministeriet utfärdade läkemedelsstandarder), bestämma nyckelinformation såsom receptbelagd sammansättning, örtdoser och -proportioner och daglig dosering för att säkerställa noggrannheten och konsekvensen hos forskningsobjekt.

Materialbasforskning kan integrera avancerade detektionsteknologier och forskningsmetoder som LC–MS, masspektrometriavbildning och målfiske [57–60], för att stödja djupare forskning och för att lägga en grund för att klargöra mekanismer och formulera standarder.

Farmakologisk forskning rekommenderas för att gå längre än konventionella modellutvärderingsindikatorer och, baserat på tidigare forskning, djupt utforska uppströms och nedströms mål längs de relevanta vägarna för att ytterligare identifiera mekanismer och mål.

Klinisk forskning bör försöka, på grundval av fallrapporter, genomföra RCT och retrospektiva fallanalyser med hjälp av den enda formeln, för att fastställa de optimala sjukdomarna för behandling och tillhandahålla bevis för klinisk tillämpning.

 

Referenser

[1] Li Dongyuan.Lanshi Mizang[M]. Redigerad av Wen Kui och Ding Guohua. Peking: People's Medical Publishing House, 2012: 97–98.
[2] Zhang Zidong, Bai Haodong, Zeng Yuanning, et al. Forskningsframsteg på Zhimu och dess örtpar [J].Kinesisk tidskrift för traditionell kinesisk medicin, 2023, 41(10): 98–101.
[3] Liu Tongzhi, Jin Guoe, Hu Xuebing. Li Dongyuans Zishen-piller för behandling av dysuriobstruktion [J].Journal of Clinical Traditional Chinese Medicine, 2018, 30(6): 1033–1035.
[4] Wang Xun, Liu Shun, Zou Kaiping, et al. Effekter av Rougui-kompatibilitet med "Huangbo-Zhimu" örtpar på inflammatoriska faktorer hos pyelonefritråttor [J].Kinesiska sjukhusläkemedelsutvärdering och analys, 2021, 21(3): 257–261, 268.
[5] Zhang Chunling, Fan Linhong, Fan Shunming, et al. Forskningsframsteg för Zishen Pill [J].Traditionell kinesisk medicin och klinik, 2019, 10(5): 59–64.
[6] Zhang Chunling, Fan Shunming, Luo Ting, et al. HPLC-fingeravtryck och multikomponentinnehållsbestämning av Zishen Pill [J].Zhongcaocai (kinesiska medicinska material), 2020, 43(5): 1176–1180.
[7] LI C, PENG G, ZOU K, et al. Samtidig bestämning av åtta potentiella Q-markörer i Zishen Tongguan-kapslar baserade på UHPLC-MS/MS [J].Curr Pharm Anal, 2021, 17(1): 47–56.
[8] Wu Xiaoying, Shi Zhangpeng, Sun Zhaolin. Jämförelse av innehållet av aktiva komponenter i makroporösa hartselueringsfraktioner av Tongguan Pill-extrakt [J].Asien-Stillahavsområdet traditionell medicin, 2017, 13(2): 14–16.
[9] Liu Shun, Zou Kaiping, Dong Chen, et al. Nätverksfarmakologibaserad studie om den materiella grunden och mekanismen för örtparet Huangbo-Zhimu [J].Central South Apotek, 2020, 18(1): 147–153.
[10] Su Meng, Tan Fuxiong, Lü Jie, et al. Studie på den antiinflammatoriska materialbasen för örtparet Zhimu–Huangbo baserat på nätverksfarmakologi, molekylär dockning och experimentell verifiering [J].Naturlig produkt forskning och utveckling, 2022, 34(4): 687–698.
[11] Xia Tianli, Wang Yan, Wang Di, et al. Analys av blodabsorberade beståndsdelar i örtparet Zhimu-Huangbo baserat på UPLC-Q-Exactive Orbitrap-MS [J].Chinese Journal of Pharmacy, 2024, 59(4): 330–337.
[12] XU PC, LIN BF, DENG XH, et al. Anti-osteoporoseffekter av Anemarrhenae Rhizoma/Phellodendri Chinensis Cortex örtpar och dess viktigaste aktiva komponenter hos diabetiska råttor och zebrafiskar [J].J Etnopharmacol, 2022, 293: 115269.
[13] CAO YY, SUN ZG, HUANG HL, et al. Jämförande analys av absorberade ingredienser och metaboliter, och farmakokinetiska studier av Zhimu-Huangbai örtpar i plasma från normala och typ 2-diabetes mellitus-råttor av UHPLC-Linear Trap Quadrupole-Orbitrap MS och LC-MS/MS [J].J Sep Sci, 2021, 45(3): 664–676.
[14] Sun Lei, Wang Xun, Zhao Chenguang, et al. Inverkan av Rougui-motbalanserande kompatibilitet i Zishen Tongguan-formeln på vävnadsfördelning av aktiva beståndsdelar i Huangbo-Zhimu örtparet hos råttor [J].China Pharmaceuticals, 2023, 32(1): 36–40.
…
[60] CHEN X, WANG YT, MA N. Målidentifiering av naturmedicin med kemisk proteomik: sondsyntes, målfiske och proteinidentifiering [J].Signal Transduct Target Ther, 2020, 5(1): 72.