Autofagibrist vid neuroutvecklingsstörningar del 3

FIP200 (även känd som Rb1cc1) är en viktig gen för induktion av autofagi. Guans grupp rapporterade tidigare att utarmning av FIP200 orsakar en progressiv förlust av NSC och försämrar neuronal differentiering i postnatalhjärnan hos möss, som kan räddas genom behandling med antioxidanten N-acetylcystein [58].

Med den kontinuerliga fördjupningen av genetisk forskning de senaste åren har människor en djupare förståelse för sambandet mellan gener och minne. Var och en av oss har en viss grad av genetisk påverkan på vårt minne.

Vissa människor föds med utmärkta minnen, medan andra kan glömma lättare eller ha svårt att komma ihåg. Nyckelfaktorn ligger i de olika generna i våra kroppar och hur de uttrycks. Vissa av dessa gener anses vara "essentiella gener" och spelar en avgörande roll i vårt minne och våra kognitiva förmågor.

Specifikt fann forskare att viktiga gener är viktiga faktorer som kan påverka utvecklingen och funktionen hos våra hjärnor. Dessa gener kan påverka vår cellfunktion på olika sätt, vilket påverkar vår kognition och vårt beteende.

Dessutom tros essentiella gener förändra våra synapser och öka hjärnans ämnesomsättning, öka antalet neuroner och förbättra minne och inlärning. Därför kan genetisk forskning hjälpa oss att bättre förstå minnet och kognitiva utvecklingsprocesser och hur man hanterar inlärnings- och minnesstörningar.

Det är värt att nämna att essentiella gener upptar specifika positioner i det mänskliga genomet. Dessa platser tros vara områden associerade med kognitiv och neurologisk utveckling, vilket illustrerar betydelsen av dessa gener för mänsklig intelligens och minne.

Därför kan vi säga att väsentliga gener är en integrerad del av mänskligt minne och de spelar en avgörande roll i vår kognitiva och intellektuella utveckling. Genom att bättre förstå dessa gener kan vi få större insikt i minnesförmågors natur, vilket hjälper oss att studera hur man kan förbättra minnet och kognitiva förmågor. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche deserticola kan förbättra minnet avsevärt, eftersom Cistanche deserticola har antioxidant-, anti-inflammatoriska och anti-aging-effekter, vilket kan hjälpa till att minska oxidation och inflammatoriska reaktioner i hjärnan och därigenom skydda nervsystemets hälsa. Dessutom kan Cistanche deserticola också främja tillväxt och reparation av nervceller, och därigenom förbättra anslutningen och funktionen hos neurala nätverk. Dessa effekter kan bidra till att förbättra minnet, inlärningsförmågan och tankehastigheten, och kan också förhindra utvecklingen av kognitiv dysfunktion och neurodegenerativa sjukdomar.

Klicka nu för att förbättra ditt arbetsminne

Nyligen hittade samma grupp bevis för att mikroglial dysreglering bidrar till försämringen av neurogenes i FIP 200-null NSC från FIP200;p53hGFAP 2cKO-möss [59].

Mekanistiskt avslöjar studien att ablation av FIP200 leder till ökad infiltration av mikroglia in i den subventrikulära zonen och efterföljande mikrogliaaktivering i FIP200; p53hGFAP 2cKO möss [59].

Hämning av mikroglia-infiltration och aktivering kan rädda den defekta neurogenesen i dessa 2cKO-möss [59]. Dessa fynd visar att FIP200-förmedlad autofagi spelar en avgörande roll för att reglera neurogenes i postnatala NSC genom kontroll av mikrogliamigration och aktivering. Förutom embryonal neurogenes kan neurogenes hos vuxna också regleras av autofagi [60].

Notch-signalvägen har en viktig roll hos vuxnas neurogenes [61]. Tidigare studier har visat att aktivering av Notch-signalering hämmar spridningen och differentieringen av NSC i den vuxna hjärnan [62, 63].

Rubinszteins grupp har nyligen rapporterat att Notch1, en plasmamembranresidenten receptor i Notch-signalering, bryts ned av autofagi genom ATG16L1, avgörande autophagy-protein [64] De visade att ATG16L1-proteinnivån minskade, medan nivåerna av Notch-signalproteinerna Notch1, NICD och Hes1 är signifikant ökad i hjärnan hos ATG16L1-hypomorfa möss [64]. Devisade vidare minskad differentiering av NSC:er och mindre kortplatelate iATG16L1-hypomorf jämfört med kontrollmössen[64]. Med hjälp av BrdU-märkning visade de att antalet BrdU-positiva celler signifikant minskade i ATG16L 1-hypomorfa möss jämfört med kontrollerna vid 9-11 månader gamla [64]. Deresultat indikerar att ATG16L1-förmedlad autofagi kontrollerar både embryonal och vuxen neurogenes genom att reglera nedbrytningen av proteiner i Notch-signalvägen.

Forkhead Box O (FOXO)-proteinerna är en klass av konserverade transkriptionsfaktorer som styr genuttrycksprogram involverade i flera cellsignaleringsvägar [65]. Tidigare studier har rapporterat rollerna för FOXO-proteiner i regleringen av adultNSCs homeostas och autofaginduktion [66-68].

En nyligen genomförd studie har visat att FOXO3 direkt reglerar autofagivägen för att upprätthålla proteostasen hos vuxna NSCs [69]. Wurst et al. rapporterade nyligen att villkorlig knockout av FOXO1/3/4 hos vuxna NSC genom att använda GLAST::CreERT2 försämrar autofagyflux både in vitro och in vivo [70]. FOXO1/3-brist leder till förändrad dendrit- och ryggradsutveckling av vuxengenererade neuroner och försämrad långsiktig överlevnad så småningom [70].

Ytterligare bevis tyder på att autofagi-induceraren rapamycin inte bara räddar det försämrade autofagiflödet i NSC utan också vänder på de försämrade fenotyperna av dendriter och ryggrad hos vuxna genererade neuroner med FOXO1/3/4-brist[70]. Fynden indikerar att FOXO-proteiner reglerar neuronal morfogenes via upprätthållande av autofagiflöde under vuxen neurogenes.

Autofagi reglerar presynaptisk och postsynaptisk utveckling och synaptisk aktivitet
Neuroner är postmitotiska celler som bibehålls under organismens livstid. Emellertid är neuronernas synapser mycket dynamiska, särskilt under tidig livstid eftersom den ökande hastigheten av synapser upplever en initial ökning och efterföljande minskning innan en eventuell stabilisering av synapsutveckling.

Under synapsutveckling kan egenskaperna hos synapser förändras och omformas, medan nya neurala kretsar utvecklas under omständigheter som inlärning och stress.

Tillgängliga bevis visade att autofagi spelar en roll i synapsbildning och beskärning, en process som underlättar avlägsnandet av sprudlande neuronala anslutningar [71]. Dessutom kan autofagi också reglera synaptisk aktivitet, vars funktion beror på synapsöverföring och plasticitet.

Autofagi reglerar presynaptisk och postsynaptisk utveckling

Under tidig utveckling krävs autofagi för att hitta och bilda synaptiska vesikelkluster under tidig synaptogenes [72-74]. Tidigare studier har visat att förlust av autofagisk byggnadsställningsproteinALFY leder till ett misslyckande i axonstyrningen och växer ur utvecklingen av mushjärnan [75].

Neural-specifik utarmning av ATG9 resulterar i onormal utveckling av axonkanaler i mushjärnregioner inklusive corpuscallosum och främre kommissuren [73]. I C. elegansinterneuron styr autofagi presynaptisk sammansättning och axonutväxtdynamik, som är rumsligt reglerad genom koordinationen av ATG9 och synapticvesikelkinesin, KIF1A/UNC-104 [76].

I överensstämmelse med denna uppfattning indikerade en tidigare studie utförd i Drosophila att Atg1 (en ortolog av ULK1 i S. cerevisiae) mutant orsakar minskad total neuromuscular junction (NMJ) area och minskat antal synapser [77].

Överuttryck av vildtyp Atg1 ökar emellertid antalet NMJsynaptiska boutoner på ett autofagi-beroende sätt [77]. På det postsynaptiska stället visade sig autofagi vara inblandat i synaptisk pruni. Brister i autofagyr resulterar i ett överflöd av dendritiska ryggraden, vilket i slutändan manifesterar sig som autismliknande [33fenotyp] ]. Till exempel visade de primära hippocampala neuronkulturerna med minskat Atg7-uttryck ökad PSD95-densitet, en markör för postsynaptisk överflöd [33] De liknande resultat visades i musmodeller med Atg7knockdown [33].

En annan studie visade att NMJ från autofagi-defekta neuroner uppvisade postsynaptiska veck utan presynaptiska axonterminaler i motsats till dem, vilket tyder på en onormal postsynaptisk beskärning [78]. Dessa resultat indikerar att basal autofagi kan spela en viktig roll i specifik postsynaptisk receptornedbrytning och postnatal ryggbeskärning.

Autofagi reglerar synaptisk aktivitet

Flera bevis visar att autofagi modulerar frisättning av signalsubstanser och neural plasticitet. Marijn Kuijpers et al. fann nyligen att neurotransmissionen och kalciumkänsligheten ökade signifikant i primära hippocampus excitatoriska neuroner i Atg5knock-möss på grund av avregleringen av ER-omsättningen [79].

Dessutom fann en tidigare studie att utarmning av autofagi genom att använda en dopaminerg neuronspecifik Atg7-knock-out-mus i betydande grad påverkar frisättning och återupptag av dopamin [80] Studien visade vidare att striatalskivor från Atg7 DAT::Cre-möss hade ökat framkallad dopaminfrisättning i cykliska experiment. förbättrad presynaptisk återhämtning efter parpulsstimulering.

Dessutom reducerade rapamycinbehandling stimulans-framkallade dopaminfrisättningsskivor från Atg7 DAT::Cre-möss [80] Dessa studier ger bevis för rollen av presynaptisk autofagi i regleringen av neurotransmission.

En nyligen genomförd studie visade att autofagi reglerar utvecklingsrelaterad synaptisk plasticitet och minne[81]. NMDA-receptorberoende långtidsdepression (NMDAR-LTD) är en långvarig form av synaptisk plasticitet [82]. Induktionen av NMDAR-LTD medieras genom avlägsnande av AMPA-receptorer från postsynaptiska membran till sena endosomer för nedbrytning [83]. Det induceras i ett tidigt skede av neuronal utveckling medan den reduceras kraftigt i vuxen ålder under CNS-utveckling.

Nedreglering av NMDAR-LTD hos vuxna är fysiologiskt signifikant för minnesbildning. Shen et al. avslöjade att autofagiskt flöde i CA1-neuroner övergående minskade under induktionsfasen av NMDAR-LTD. Autophagy-inhibering orsakade en minskning av endocytisk återvinning och krävs för AMPA-receptorinternalisering och synaptisk depression i musCA1-neuroner.

I vuxen ålder är autofagi uppreglerad för att minska inducerbarheten av LTD, och därigenom förhindra den negativa effekten av överdriven LTD på minneskonsolidering[81]. Dessutom har Compans et al. fann att autofagi krävs för nedbrytningen av den T19-fosforylerade formen av PSD95 i NMDAR-LTD-induktion, vilket utlöser en utarmning av PSD95 från synapser och så småningom ökar kortsiktig plasticitet för att förbättra neuronal känslighet hos deprimerade synapser [84].

En senaste studie har visat att konstitutiv induktion av mTOR-beroende autofagi räddar förebyggandet av NMDAR-LTD inducerad genom att störa synergistisk verkan av CREB och CRTC1, två väsentliga transkriptionsfaktorer för långtidssynaptisk potentiering i sen fas [85]. Dessa fynd avslöjar de tidigare okända resultaten. funktioner av autofagi i regleringen av synaptisk plasticitet och minne (Fig. 1).

Avslutande anmärkningar

Växande bevis har belyst autofagins viktiga roll för att reglera neuroutveckling och synaptisk plasticitet.

Ändring av autofagi kan leda till onormal neuroutveckling och felfunktion av synapses i hjärnan. Nyligen genomförda mänskliga genetiska och kliniska studier har identifierat kopplingen mellan medfödda mutationer i keyautophagy-relaterade gener till neuroutvecklingsstörningar (tabell 1).

Emellertid väntar orsakssambandet av autofagibristen i sjukdomen ytterligare klargörande på grund av icke-autofagifunktioner associerade med många autofagirelaterade gener. Det är också extremt utmanande att ta itu med den specifika rollen av autofagi på grund av svårigheten att övervaka autofagifunktionen direkt i den mänskliga hjärnan. Medan gnagarmodeller är värdefulla verktyg för att dissekera taket för autofagi i neuroutveckling och differentiering (t.ex. manipulering av autofagi-gendeletion i CNS), uppmärksammades de möjliga differentiella funktionerna hos autofagihomologa gener mellan en människas gnagare och kan komplicera tolkningen av dessa resultat [{2}}.

En senaste studie har identifierat recessiva mutationer och mutationer med förlust av funktion i båda ATG7-alleler hos patienter med neuroutvecklingsstörningar i fem obesläktade familjer [15]. Trots den fullständiga frånvaron av ATG7protein hade patienterna som bar missense-varianterna avATG7 närmat sig förväntad livslängd [15,87]. Däremot dör möss som saknar Atg7-genen tidigt efter födseln.

Data tyder på att människor är mycket mer toleranta mot förlusten av ATG7 eller ATG7-förmedlad autofagi. Alternativ förklaring är att cellulära funktioner som kan kompensera för förlusten av ATG7-funktion vid överlevnad är mer robusta hos människor än hos gnagare. För att dissekera direktATG-7-förmedlad autofagi hos omänskliga neuroutvecklingar bör framtida experiment använda mänskliga neuroner som bär motsvarande mutanter. Demänskliga neuroner härledda från inducerade pluripotenta stamceller (iPSCs) skulle ge en viktig modell för att undersöka mekanismen där autofagibrist leder till neuroutvecklingssjukdom, och för att testa terapeutisk strategi genom att återställa autofagifunktionen.

Erkännanden

Vi tackar medlemmar i Yue lab och Lu lab för deras förslag.

Författarnas bidrag

ZY, JL och ZD skapade projektet. ZD och XZ sökte i litteraturen och skrev manuskriptet. ZY, JL, ZD och XZ redigerade och reviderade manuskriptet. Alla författare läste och godkände det finansiella manuskriptet.

Finansiering

Den här studien stöddes av ChinaMinisterr of Science and Technology grantMoST-2017YFE0120100, Science and Technology Development Fund, Macau SAR (nr. 0110/2018/A3, 0128/2019/A3, Kina), University of Macaugrants ( nr. MYRG2019-00129-ICMS, Kina) tilldelas Jia-Hong Lu, och NIH/R01NS060123 och R01 R01AG072520 tilldelas Zhenyu Yue.

Tillgänglighet av data och material

Inte tillämpbar.

Etiskt godkännande och samtycke till att delta

Inte tillämpbar.

Samtycke till publicering

Inte tillämpbar.

Konkurrerande intressen

Författarna förklarar att de inte har några konkurrerande intressen.

AutoDetailsls

State Key Laboratory of Quality Research in Chinese Medicine, Institute of Chinese Medical Sciences, University of Macau, Macao SAR 999078, Kina. 2Department of Neurology, Friedman Brain Institute, Icahn School of Medicine vid Mount Sinai, New York, NY 10029, USA. 3Department of Geriatrics, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410008, Hunan, Kina.

Referenser

1. Nixon RA. Autofagins roll i neurodegenerativ sjukdom. Nat Med.2013;19:983–97.

2. Levine B, Kroemer G. Biologiska funktioner hos autofaggener: ett sjukdomsperspektiv. Cell. 2019;176:11–42.

3. Klionsky DJ, Cregg JM, Dunn WA Jr, Emr SD, Sakai Y, Sandoval IV, Sibirny A, Subramani S, Thumm M, Veenhuis M, Ohsumi Y. En enhetlig nomenklatur för jästautofagi-relaterade gener. Dev Cell. 2003;5:539–45.

4. Suzuki H, Kaizuka T, Mizushima N, Noda NN. Strukturen av Atg101Atg13-komplexet avslöjar de väsentliga rollerna för Atg101 vid initiering av autofagi.Nat Struct Mol Biol. 2015;22:572–80.

5. Egan D, Kim J, Shaw RJ, Guan KL. autofagi-initierande kinas ULK1 regleras via motsatt fosforylering av AMPK och mTOR. Autophagy.2011;7:643–4.

6. Russell RC, Tian Y, Yuan H, Park HW, Chang YY, Kim J, Kim H, Neufeld TP, Dillin A, Guan KL. ULK1 inducerar autofagi genom att fosforylera Beclin-1och aktivera VPS34-lipidkinas. Nat Cell Biol. 2013;15:741–50.

7. Wold MS, Lim J, Lachance V, Deng Z, Yue Z. ULK1-förmedlad fosforylering av ATG14 främjar autofagi och är försämrad i Huntingtons sjukdomsmodeller. Mol Neurodegener. 2016;11:76.

8. Xie Z, Klionsky DJ. Autofagosomerbildning: kärnmaskineri och anpassningar. Nat Cell Biol. 2007;9:1102–9.

9. Mizushima N, Noda T, Yoshimori T, Tanaka Y, Ishii T, George MD, KlionskyDJ, Ohsumi M, Ohsumi Y. Ett proteinkonjugationssystem som är väsentligt för autofagi. Natur. 1998;395:395–8.

10. Ichimura Y, Kirisako T, Takao T, Satomi Y, Shimonishi Y, Ishihara N, Mizush-ima N, Tanida I, Kominami E, Ohsumi M, Noda T, Ohsumi Y. Ett ubiquitinliknande system förmedlar proteinlipidering. Natur. 2000;408:488–92.

For more information:1950477648nn@gmail.com