Jämförande klinisk studie för effektiviteten och säkerheten hos två olika hyaluronsyrabaserade fyllmedel med Tri-Hyal Versus Vycross-teknik: En långsiktig prospektiv randomiserad klinisk prövning Del 1

Abstrakt

Bakgrund: Hyaluronsyra-baserade fillers har en omedelbar volymgivande effekt för behandling av hudkonturdeformiteter och för att jämna ut hudfördjupningar som bildas av volymförlust. En tidigare studie 2016–2018 har visat effektiviteten och säkerheten för det HA-baserade fillern ART FILLER® Volume endast på mittansiktet, men inte på ett jämförande sätt.

Glykosid av cistanche kan också öka aktiviteten av SOD i hjärt- och levervävnader och avsevärt minska innehållet av lipofuscin och MDA i varje vävnad, effektivt rensa upp olika reaktiva syreradikaler (OH-, H₂O₂, etc.) och skydda mot DNA-skador orsakade av OH-radikaler. Cistanche-fenyletanoidglykosider har en stark rensande förmåga av fria radikaler, en högre reducerande förmåga än vitamin C, förbättrar aktiviteten av SOD i spermiesuspension, minskar innehållet av MDA och har en viss skyddande effekt på spermiemembranets funktion. Cistanche-polysackarider kan öka aktiviteten av SOD och GSH-Px i erytrocyter och lungvävnader hos experimentellt åldrande möss orsakade av D-galaktos, samt minska innehållet av MDA och kollagen i lungor och plasma, och öka innehållet av elastin, har en god renande effekt på DPPH, förlänger hypoxitiden hos åldrande möss, förbättrar aktiviteten av SOD i serum och fördröjer den fysiologiska degenerationen av lungor hos experimentellt åldrande möss. Med cellulär morfologisk degeneration har experiment visat att Cistanche har den goda antioxidantförmågan och har potential att vara ett läkemedel för att förebygga och behandla åldrande hudsjukdomar. Samtidigt har echinacoside i Cistanche en betydande förmåga att avlägsna DPPH-fria radikaler och har förmågan att avlägsna reaktiva syrearter och förhindra friradikal-inducerad kollagennedbrytning, och har även en god reparationseffekt på anjonskada av tymin-fria radikaler.

Klicka på Cistanche Tubulosa Supplement

【För mer information:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Metoder: I detta sammanhang utfördes en 18 månaders prospektiv randomiserad enkelblind studie av non-inferioriteten av ART FILLER® Volume jämfört med referensprodukten Juvéderm Voluma® på mittansiktet, tinningen och käklinjen, och en icke-jämförande studie på haka. Effektiviteten och livslängden utvärderades för de utvalda ansiktsområdena via dedikerade kliniska poängsystem efter en enda fillerinjektion utan någon retouch eller återinjektion. De kort- och långsiktiga negativa effekterna registrerades också.

Resultat: Observationerna bekräftade att ART FILLER® Volume inte var underlägsen jämfört med referensprodukten på de olika injicerade områdena. För båda fyllmedlen bibehölls de gynnsamma effekterna på volymåterställning 18 månader efter injektionen; dock minskade dessa effekter med tiden. Vidare tolererades injektioner av Art Filler® Volume väl av försökspersonerna och visade mindre akuta biverkningar jämfört med referensprodukten, vilket kan förklaras av en lägre induktion av inflammation.

NYCKELORD

anti-aging, ansiktsinjektioner, fillers, hyaluronsyra, hudföryngring

1|INTRODUKTION

I ansiktsregionen kännetecknas åldrande av en förlust av hudvolym, särskilt på grund av en minskning och en omfördelning av fett, såväl som dermal atrofi på grund av en minskning av kollagenproduktionen av fibroblaster. Att förhindra förlust av subkutant fett eller minskning av dermal tjocklek är därför intressanta strategier för att motverka det uppenbara åldrandet av ansiktet. Användningen av hudfyllmedel är en av de mest använda teknikerna för att söka ansiktsföryngring. Det möjliggör förstärkning av mjuka vävnader, fyllning av rynkor och behandling av ytliga defekter.1

Hyaluronsyra (hyaluronan eller HA) finns i den extracellulära matrisen i huddermis och är ett vanligt använt injicerbart hudfyllmedel som visar utmärkt effektivitet för att upprätthålla vävnadsförstoring i cirka 6–9 månader.2 När det väl injicerats i huden, bildar HA en trögflytande matris tack vare dess kemiska egenskaper baserad på dess lindade struktur i en vattenlösning. Dessa egenskaper gör att HA kan fånga ungefär 1000-faldigt av sin vikt i vatten, vilket gör HA till en viktig aktör i vävnadsstruktur och volym.3 Förutom att förbättra hudens återfuktning och dess antioxidantpotential, har Chunlin Ke et al. bevisade 2011 att HA främjar hudcellsregenerering och stimulerar produktionen av kollagen av dermis fibroblaster.4

På grund av sin korta halveringstid i naturlig form (ca 24–48 timmar) stabiliseras 5,6 HA kemiskt genom en tvärbindningsprocess; det mest använda tvärbindningsmedlet är BDDE (1,4-butandioldiglycidyleter). Beroende på molekylvikten för HA, processen och graden av tvärbindning, omvandlas de modifierade HA-molekylerna till en mycket viskös och olöslig gel som kan användas för att fylla huden. Dessa reologiska egenskaper hos HA-gelen bestämmer dess kliniska effekter och dess livslängd i huden.

Hyaluronsyra är en naturlig linjär polysackarid som har fördelen att inte inducera immunsvar. Därför är biverkningarna på grund av HA-baserade hudfyllmedel i de flesta fall mindre och uppträder huvudsakligen inom några timmar eller dagar efter injektion. Förutom dessa omedelbara reaktioner på injektionsställena som snabbt försvinner, är toleransen mot HA-baserade fillers mycket god, och mer allvarliga händelser är exceptionella.7

ART FILLER® Volume (Laboratoires FILLMED) är ett injicerbart HA-baserat filler indicerat för återställande av ansiktets volymer, genom subkutan injektion, supra-periosteal eller i den djupa dermis. Detta filler kännetecknas av Tri-Hyal Technology som kombinerar 3 olika strukturer av HA (fri HA, långa och mycket långa kedjor). Den innehåller också 0,3 procent lidokainhydroklorid för dess bedövningsegenskaper. Denna koncentration används av många fillers på marknaden i flera år och har ingen inverkan på tolerans och effektivitet med en betydande fördel när det gäller att minska smärtkänslan under injektioner.8,9 Men baserat på den europeiska förordningen om medicintekniska produkter, t.ex. produkten behöver en longitudinell utvärdering av prestanda, säkerhet och kliniska fördelar. För att utvärdera dessa parametrar för ART FILLER® Volume genomfördes därför en randomiserad prospektiv och jämförande studie för att utvärdera den estetiska prestandan för denna produkt på de mest frekvent behandlade områdena i ansiktet, såväl som deras omedelbara och långvariga tolerans. Denna studie syftar till att dokumentera fyllnadskapaciteten hos ART FILLER® Volume, i jämförelse med en produkt med liknande egenskaper och betraktad som en referens, Juvéderm® Voluma (Allergan).10,11 Huvudsyftet med denna studie var att mäta återställandet av mittansiktet, tinningen och käklinjen från baslinjen till 21 dagar efter injektionen och jämförde den med referensprodukten. Återställandet av hakvolymen utvärderades också utan jämförelse med referensen. De sekundära målen var att utvärdera den långsiktiga effekten av volymkorrigeringen på de olika ansiktszonerna under 540 dagar (18 månader), samt att jämföra säkerheten och toleransen för ART FILLER® Volume och Juvéderm Voluma®.

2|MATERIAL OCH METODER

2.1|Testartiklar och injektionsprocedur

ART FILLER® Volume är en tvärbunden HA av icke-animaliskt ursprung som innehåller 0,3 procent lidokainhydroklorid för anestetiska egenskaper och fosfatbuffert vid pH=7.2. Gelen är förfylld i en 1,2 ml graderad engångsspruta. Referensprodukten Juvéderm® Voluma uppvisade samma egenskaper som HA-gelen och användes i en förfylld 1 ml graderad spruta.

Samma mängd för varje produkt injicerades i försökspersonerna via en enda supra-periosteal bolusinjektion med en 27G1/2 (13 mm) TSK®-nål eller en 25G/55 mm-kanyl (SoftFil®). Varje sida av ansiktet fick antingen den ena eller den andra produkten enligt randomiseringen, förutom hakan där endast ART FILLER® Volume injicerades. Injektionsställena bestämdes slumpmässigt. Mängden injicerad produkt varierade beroende på underskottet som skulle korrigeras, men maximalt 1,2 ml godkändes att injiceras för mittansiktet, 1,2 ml för tinningarna, 1,2 ml för käklinjen och 1,0 ml för hakan (Figur 1B).

2.2|Befolkning

Förvalet av ämnen (D-120 till D-7) utfördes av SYRES-företaget eller utredarna enligt kriterierna för inkludering/icke-inkludering. Kortfattat var de män eller kvinnor i åldrarna 19 år eller äldre, en Fitzpatrick Phototype I till IV, med poängen större än eller lika med 2 på Global Aesthetic Scale som poängsattes på minst ett område av intresse. De behöriga försökspersonerna fick allmän information om studieschemat (Figur 1A). Försökspersonerna som var intresserade inbjöds sedan att fortsätta till inkluderings-/randomiseringsbesöket (D-7 till D0). Under detta besök utfördes baslinjeutvärderingen av utredarna i de 5 utvalda centra. För vissa försökspersoner utfördes högfrekvent ultraljudsavbildning vid GREDECO för detta baslinjebesök. Totalt var 98 försökspersoner inskrivna i denna studie. För varje uppföljningsbesök (D21, D90, D180, D270, D360, D450 och D540) definierades populationen per protokoll (PP) av alla försökspersoner som sågs vid detta besök och som hade en utvärdering från den globala estetiska poängen . Studiedesignen visas i figur 1. Säkerhetspopulationen inkluderar alla inskrivna försökspersoner och för vilka minst en injektion av en av de studerade produkterna har utförts.

2.3|Evalutionskriterie

Global Aesthetic Clinical Score (GACS)12 användes för huvudkriterierna för studien och bedömdes vid varje besök för varje injicerat område av läkaren framför försökspersonerna. Detta poängsystem innehåller 7 betygsskala, från 0 till 3 poäng med 0,5 poängs intervall (1 betyg). Poängen 0 representerade ingen hängande eller ingen volymförlust och poäng 3 representerade extrem hängning eller extrem volymförlust. Dessutom användes Medicis Midface Volume Scale (MMVS), Allergan Chin Retrusion scale, Allergan Temple hollowing scale och Narins Jawline Scale för att dubbla kontrollen för utvärderingen av de sekundära kriterierna. Dessa olika skalor har tidigare validerats och publicerats.13–16

2.4|Ex vivo-förfarande

Hudexplantaten var från donatorer (kvinnor mellan 32 och 49 år gamla) som genomgick bukplastik. En steril mikrosond (CMA/20) med ett semipermeabelt membran (tröskelvärde 20 kDa) sattes in i hudexplantatens dermis för att analysera den dermiska interstitialvätskan. Sonden perfunderades kontinuerligt (3 ul/min) med en steril fysiologisk buffert som tillät en koncentrationsgradient mellan den extracellulära vätskan och den inre delen av sonden. Efter 1 timmes stabilisering (basala nivåer) injicerades fyllmedlen och perfusionsvätskan samlades upp varje timme i 24 timmar. Koncentrationerna av IL-8, TNF- och histamin i de skördade perfusaten utvärderades med standard ELISA-tekniker med användning av specifika kommersiella kit.

2,5|Säkerhetsutvärdering

Uppkommande lokala och allmänna incidenter under och efter injektioner rapporterades av försökspersonerna i en dagbok som fylldes i under studien och av de läkare som utförde injektionerna under hela uppföljningsperioden för försökspersonerna. Utvärdering av utseendet och biverkningarna av de behandlade områdena samlades in vid varje besök genom förhör och klinisk undersökning. Biverkningarna klassificerades som milda, måttliga och svåra enligt den intensitet som rapporterades av försökspersonerna. Kausaliteten för en AE om undersökningsprodukten/-erna som helhet kategoriserades av klinikerna som säker, trolig, möjlig och utesluten.

2.6|Etikförklaring

FILMED Laboratories lämnade in detta protokoll till Ile de France V CPP (Etikkommittén) (St Antoine Hospital, 284 rue du Faubourg Saint Antoine, 75 012 Paris). Denna studie inrättades i undersökningscentrumen först efter att ha inhämtat ett positivt yttrande från denna kommitté.

2.7|Dataanalys

The basal values and the values of the follow-up were calculated for each of the 4 treated zones and each treatment. A satisfactory correction was defined by a decrease of at least one grade (0.5 points) on the GACS scale. The success percentage was calculated by the ratio of satisfactory responses in each treated area to all PP populations. The non-inferiority comparisons were performed on paired data: a Wald confidence interval (CI) was constructed to compare the responder rate between treatments. The non-inferiority of ART FILLER® Volume for one area was concluded if the lower confidence limit was >−15 procent den nedre konfidensgränsen för Juvéderm® Voluma. Medelvärdet och standardavvikelsens förändringar i poäng mellan D0 och följande dagar beräknades. Den statistiska signifikansen för utvecklingen av poängen beräknades genom ett Wilcoxon-test.

3|RESULTAT

3.1|Befolkning och subjekts disposition

Totalt inkluderades 98 försökspersoner i denna studie, 6 män och 92 kvinnor inkluderades med en medelålder på 54,7 år. Inom denna intention-to-treat-population hade 69 procent ingen historia av estetisk behandling och 20 procent hade tidigare genomgått en HA-injektion. Försökspersonens vikt registrerades före injektion och under studien för att följa deras kroppsmassaindex (BMI). De injicerades i de olika ansiktsområdena av estetiska kirurger vid fem olika centra (Figur 1B). Bland dem injicerades 56 försökspersoner i mittansiktet, 72 för käklinjen, 33 för tinningen och 25 för hakan. Det fanns möjlighet att injicera maximalt två zoner per försöksperson enligt hennes/hans behov. Under studien avbröt sju försökspersoner frivilligt studien före det sista utvärderingsbesöket.

3.2|Utveckling av Global Aesthetic Clinical Score (GACS) och framgångsfrekvensen

Huvudsyftet med studien var att kvantitativt mäta återställandet av hakan, mittansiktet, käklinjen och tinningarna efter en enda injektion av ART FILLER® Volume jämfört med referensprodukten Juvéderm® Voluma (förutom hakan där endast ART FILLER® Volume injicerades). För varje område bedömdes volymåterställningen enligt en Global Aesthetic Clinical Score (GACS), som bestämmer hur allvarlig volymförlusten är. Som visas i figur 2 inducerade ART FILLER® Volume-injektionen en signifikant minskning av poängen för alla områden efter 21 dagar. Varje injicerat område började från grad 2 vid baslinjen och reducerades i genomsnitt till 1,2 för mittansiktet, 1,3 för käklinjen, 0,9 för tinningen och 1,4 för hakan. Dessa betydande minskningar bibehölls under hela undersökningsperioden fram till dag 540 (Figur 2). Förutom hakan visade de kontralaterala områdena som fick en injektion med Juvéderm en liknande utveckling (Figur 2A–C), vilket bekräftar att ART FILLER® Volume inte är underlägsen för varje specifikt område. Den genomsnittliga injektionsvolymen för alla studerade zoner var 1,1 ml för båda studieprodukterna (min {{20}},8 och max 2 ml för tinningen för båda produkterna, min 0.4, och max 1,2 ml för käklinjen för båda produkterna och min 0,6 för ART FILLER® Volym och 0,5 ml för Juvéderm® Voluma och max 1,2 ml för båda produkterna). Med tanke på den totala sprutvolymen för varje fyllmedel (1,2 ml för ART FILLER® Volume och 1,0 ml för Juvéderm® Voluma), krävde denna procedur endast en spruta för ART FILLER® Volume medan 2 sprutor behövdes för referensprodukten.

Procentandelen framgång 18 månader efter injektionen, representerad av försökspersonerna för vilka det initiala GACS-poängen reducerades från 1 betyg (0,5 poäng) på GACS-skalan var 55 procent för mittansiktet, 53 procent för käklinjen , och 62 procent för tinningen med båda behandlingarna (Figur 3A–C). Den bästa framgången observerades på hakan med 73 procent av försökspersonerna för vilka en minskning med ett betyg fortfarande var närvarande på dag 540 (Figur 3D).

3.3|Utvärdering av fyllnadsmedlens remanens med områdets specifika skalor

För att ytterligare kvantifiera återställande livslängden för ansiktsvolymerna av fyllmedlen, utvärderades varje injicerat område enligt dess specifika skala. Medicis Midface Volume-poäng (MMVS) reducerades signifikant med 18 procent på dag 21, och denna minskning hölls signifikant fram till dag 360 (-7 procent) (Figur 4A). Narins och Carruthers Jawline-poäng minskade signifikant efter injektionen, från -36 procent på dag 21 till -9 procent på dag 540 (Figur 4B). På liknande sätt reducerades Allergan Temple Hollowing-poängen med -46 procent på dag 21 och hölls avsevärt reducerad fram till dag 540 med minst -18 procent (Figur 4C). Observera att alla dessa poäng utvecklades på liknande sätt för den kontralaterala sidan som injicerades av referensprodukten Juvéderm® Voluma (Figur 4A–C). Slutligen reducerades också Allergan Chin Retrusion-poängen signifikant efter ART FILLER® Volume-injektionen (från – 36 procent på dag 21 till –27 procent på dag 540) förutom engångspunkten på dag 270 (Figur 4D). Livslängden på fyllmedelseffektiviteten illustreras av uppföljningsbilderna i figur 5, som visar en synlig minskning av volymförlusten som bibehölls till 18 månader.

【För mer information:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】