Endotelinreceptorantagonister vid njursjukdom Ⅱ

4. Mekanismer för njurskydd som förmedlas av ERA

ET, genom aktiveringen av dess receptorer, kan vara skadligt för njurarna, eftersom det är involverat i utvecklingen avkronisk njursjukdomoch andra tillstånd som diabetes [48]. Därför har blockad av ET-receptorer med ERAs njurskyddande effekter. ERA skyddar njuren med flera mekanismer. För det första har denna läkemedelsklass tydliga effekter på glomerulär hemodynamik [49–51]. ETA-receptorantagonism förbättrar blodtrycket via vasodilatation och minskar proteinuri och filtrationsfraktionen (förhållandet mellan glomerulär filtrationshastighet och renalt plasmaflöde), vilket ger nyskyddande effekter [14]. Dessutom kan ETA-receptorblockad förbättra endotelberoende avslappning och vasomotion [52–54]. Det finns ingen skillnad vad gäller blodtryckssänkning när man jämför selektiva ETA-receptorantagonister och blandade ETA/ETB-receptorantagonister, vilket tyder på att ETB-receptorblockad inte förändrar blodtrycket. Detta innebär också att kombinerade ETA/ETB-receptorantagonister och selektiva ETA-receptorantagonister är lika när det gäller deras hypotensiva effekter och ETB-receptorantagonister är inte involverade i detta resultat [55]. För det andra ger ERA också effekter på olika njurcellstyper som uttrycker ET-1 eller dess receptorer [56–58]. Podocyter är mål för ET-1 eftersom de uttrycker ETA [59]. I denna mening har flera studier fokuserats på effekterna av ETA-receptorantagonister på dessa celler. Efter behandling med ERA har många studier funnit en minskning av podocytskadan, vilket leder till stabilisering av den glomerulära och podocytstrukturen [60,61]. Exogen ET-1-administration inducerade podocytskada hos råttor, vilket kunde förhindras av ETA-receptorblockad [61]. I en hypertensiv råttmodell återställde selektiv ETA-receptorblockad också podocytskada och funktion. Vidare förbättrar ERA strukturen av det glomerulära basalmembranet och har gynnsamma effekter på glomeruloskleros och proteinuri [62]. Mesangialceller producerar ET-1, men i mycket mindre andel än endotelceller. ET-1 som produceras av mesangiala celler kan verka på ett autokrint sätt genom att binda till ET-receptorer. Via ETA resulterar det i sammandragning av mesangiala celler, cellproliferation och mesangial matrisackumulering [63,64]. Dessa skadliga effekter kan blockeras med hjälp av ERA [65,66]. Som nämnts tidigare uttrycks ETB i hela njurtubuli men ETA-uttryck i den proximala tubuli och den fallande Henles loop är låg [56]. ETB-receptorn är ansvarig för clearance av ET-1 och kan ha viktiga konsekvenser eftersom den modulerar närvaron av denna vasokonstriktor [51]. Vissa studier rapporterade att behandling med en ETB-selektiv receptorantagonist minskade ET-1-clearance, kvar i plasman och ökade svaret på ET-1 vilket ledde till hypertoni hos vissa patienter [67]. Utöver dessa effekter kan ET-1 inducera inflammation och fibros [16], eftersom överuttryck av ET-1 resulterade i interstitiell fibros hos transgena möss som uttrycker human ET-1 [68] som kan reverseras endast av ETA-selektiva receptorantagonister [69].

KLICKA HÄR FÖR ATT VETA 50 % ECHINACOSIDE CISTANCHE FÖR FÖRBÄTTRAD NJUR

Sammanfattningsvis visar ETA-selektiva ERA ett brett spektrum av renoskyddande effekter, särskilt genom att förbättra blodtrycket och modulera njurens hemodynamik, även om, som nämnts, ERA har fördelaktiga effekter som inte medieras av dess blodtryckssänkande kapacitet. ERA kan återställa podocytskada och dess funktion; och förbättra mesangial matrisackumulering, inflammation och fibros, vilket så småningom minskar glomerulär permeabilitet och proteinuri.

5. Prekliniska experimentella bevis på ERAs skyddande effekter på njurskador

Under de senaste åren har flera prekliniska studier undersökt effekterna av ERA med hjälp av olika experimentella modeller. De första studierna på odlade mesangiala celler visade att ET producerade cellulär sammandragning, hypertrofi och extracellulär matrisproduktion [70,71]. Dessa effekter vändes med hjälp av ERAs [66], som hände hos hypertensiva råttor [72]. Experiment med strokebenägna spontant hypertensiva råttor (SHRSP) visade att ETA-receptorblockaden gav njurskydd genom att normalisera uttrycket av tillväxtfaktorer, minska extracellulära matrisproteiner och minska metalloproteinas-2 (MMP- 2) aktivitet [66]. Spiers et al. studerade effekten av atrasentan (en ETA-receptorantagonist, tabell 2) hos streptozotocinbehandlade Dahl-saltkänsliga (STZ-SS) och typ 2-diabetes (T2DN) råttor. Båda råttmodellerna visade ökade nivåer av ET-1 under utvecklingen av njursjukdomen. Atrasentan minskade glomerulär skada och njurfibros i båda modellerna men minskade endast artärtrycket och proteinuri i STZ-SS. Detta kan förklaras av skillnader isvårighetsgraden av njurskadanav dessa modeller [73]. Det illustrerar i alla fall att förbättringen avnjurskadaär möjligt utan att ändra artärtrycket och/eller proteinuri. I denna mening har Harvey et al. [74], visade att ETA-blockering med atrasentan (men inte ETB-blockering) förbättrade integriteten och livsdugligheten hos odlade podocyter som utsatts för hypoxi för att efterlikna kronisk renovaskulär sjukdom [74]. I denna linje, Dolinina et al. testade BQ-788 (en ETB-receptorantagonist, Tabell 2) och JKC-301 (en ETA-receptorantagonist) i Sprague-Dawley-råttor där glomerulär permeabilitet inducerades genom administrering av ET-1. Studien visade att den glomerulära hyperfiltreringsförbättringen var beroende av ETA-receptorer eftersom ETA-receptorblockad förbättrade glomerulär hyperfiltrering men inte ETB-receptorblockad [75]. Liknande resultat erhölls i en studie där effekterna av BQ-788 och atrasentan jämfördes hos uni-nefrektomiserade Sprague-Dawley-råttor på en högnatriumdiet (HS/UNX) och hos spontant hypertensiva råttor (SHR). Båda hypertensiva råttmodellerna visade förändrade kväveoxidnivåer, möjligen relaterade till ETA-receptorhyperaktivitet. I HS/UNX-modellen minskade ETA-receptorblockad också blodtrycket och minskade renal utsöndring, medan ETB-receptorblockad inte förändrade blodtrycket eller renal utsöndring. SHR-modellen visade en sänkning av blodtrycket efter behandling med atrasentan. Denna jämförelse bekräftade också beroendet av blodtryck och njurhemodynamik på ETA-receptorer, eftersom ETB-receptorantagonister inte modifierade njurhemodynamiken [76]. Faktum är att ETA-selektiva ERA har tydliga renoprotective effekter. I denna mening förbättrade sitaxentan (en ETA-receptorantagonist, Tabell 2) njurfunktion och tubulär atrofi i en råttmodell av kronisk interstitiell nefrit inducerad av adenin. Vidare ökade sitaxentan i kombination med cinacalcet (en allosterisk modulator av den kalciumavkännande receptorn), njurexpression av angiotensinomvandlande enzym 2 (ACE2), vilket är skyddande för njurarna, och normaliserade urinförlust av kalcium [77]. Liknande resultat erhölls i studien av Caires et al. som testade bosentan och macitentan (tabell 2) i normotensiva och hypertensiva råttor med ciklosporin A (CsA)-inducerad njurskada. CsA är nefrotoxiskt och har en vasokonstriktiv effekt, som delvis reverserades endast av bosentan. Både bosentan och macitentan kunde dock förbättra de hemodynamiska förändringarna som inducerades av CsA hos hypertensiva råttor genom att sänka blodtrycket. Dessutom reducerade bosentan och macitentan genereringen av reaktiva syreämnen producerade av CsA. Således hade ERA som användes i dessa experiment liknande effekter även om bosentan verkade vara bättre på att vända de hemodynamiska förändringarna [78]. Ambrisentan (en ETA-receptorantagonist, tabell 2) och bosentan visade liknandenjurskyddande effekteri en ischemi-reperfusion råttmodell i termer avminskning av njurapoptos, vävnadsskadaochinflammationtroligen förmedlad av en ökning av kväveoxidnivåer. En annan studie med de normotensiva Wistar Kyoto-råttor (WKY) jämförde effekterna av macitentan och sitaxentan. Resultaten av dessa experiment avslöjade att sitaxentan förhindrade sunitinib-inducerad hypertoni på samma sätt som macitentan, vilket tyder på att ökningen av blodtrycket medierades av ETA-receptorer. Sitaxentan förbättrade också albuminuri och minskade prostacyklinnivåer [79].

Effekterna av ERA har också studerats utöver RAS-blockerare, den nuvarande standarden för vård för mångakroniska njursjukdomar[80–82]. Atrasentan i kombination med losartan (en angiotensin-II typ 1-receptorblockerare) förbättrade podocytantal och struktur och minskade proteinuri hos BTBR ob/ob-möss [83] liknande vad som händer hos människor [19]. Andra studier kombinerade två RAS-blockerare (trandolapril och losartan) med atrasentan i en råttmodell avkronisk njursjukdom, som visar en ytterligare fördelaktig effekt av kombinationen av ERA med RAS-blockerare. Denna kombination av läkemedel ökade överlevnaden och minskade proteinuri och renal glomerulär skada [84]. Gagliardini et al., kombinerade även avosentan (en ETA-receptorantagonist, tabell 2) med lisinopril (en angiotensinomvandlande enzyminhibitor) i uni-nefrektomiserade streptozotocin-inducerade diabetiska råttor. Kombinerad terapi kunde förbättra proteinuri, skydda mot glomerulär och tubulointerstitiell skada, återställa podocytantal, nefrinnivåer och glomerulär permeabilitet. Kombinationen förbättrade också de skadliga förändringarna i de peritubulära kapillärerna och renal interstitiell blodperfusion, vilket kan leda till förbättring av den tubulära funktionen [85]. Prekliniska studier på möss och råttor med spartan, en ny dubbel AT1/ETA-receptorantagonist med affinitet till ETA- och angiotensin II (typ 1)-receptorer (tabell 2), visade att denna dubbla hämning skyddar glomeruli från förlust av podocyter och utplåning av podocytfot. Effekterna inkluderar även underhåll av glomerulus basalmembran, glomerulär glykokalyx integritet och sänkning av blodtrycket [86,87]. Dessutom visade studier med multifotonmikroskopi av konfettimöss med fokal segmentell glomeruloskleros inducerad av transient receptorpotential kanal 6 (TRPC6) överuttryck större bevarande av njurfunktionen hos möss behandlade med spartan jämfört med möss som inte fick något läkemedel eller losartan [88]. ERA har också studerats i kombination med natrium-glukos typ 2 cotransporter (SGLT2) hämmare (SGLT2i) i flera diabetiska mössmodeller på grund av potentialen för SGLT2i att minska volymöverbelastningen som induceras av ERA. Atrasentan i kombination med dapagliflozin (en SGLT2i) förbättrade inte albuminuri, glomerulär filtrationshastighet, njurinflammation eller fibros men förbättrade glomeruloskleros och podocytskada i en musmodell av typ 2-diabetisk njursjukdom. Detta tyder på att dubbelterapimetoden kan ha terapeutisk potential [89]. En färsk studie av Vergara, A. et al. [90] testade kapaciteten hos en SGLT2-hämmare (empagliflozin) och/eller en ERA (atrasentan) ovanpå RAS-blockad med ramipril för att skyddadiabetisk njurevid experimentell diabetisk nefropati med användning av db/db-möss. Denna studie avslöjade att trippelterapi med empagliflozin, atrasentan och ramipril bibehöll effekten av varje terapi ensam och bidrog till organskyddet. Empagliflozin i kombination med ramipril eller i trippelterapi med atrasentan förbättrade hyperfiltrering, men endast trippelkombinationen utövade ett större skydd mot podocytförlust. Den kombinerade terapin skyddade inte bara motnjureskada men gav också hjärtskydd i form av en minskning av kardiomyocythypertrofi. Dessutom förbättrade tilläggsbehandlingen den intrarenala ACE2/Angiotensin(1-7)/Mas skyddande arm av RAS ytterligare. Dessa data tyder på att trippelbehandling med empagliflozin, atrasentan och ramipril har en synergistisk kardiorenal skyddande effekt vid experimentell diabetisk nefropati. Således kan kombinationen med RAS-blockerare och/eller SGLT2i främja användningen av ERA i klinisk praxis eftersom den har visat tilläggseffekter i experimentella modeller och har potential att mildra biverkningar som orsakas av ERA i monoterapi. Detta terapeutiska tillvägagångssätt utvärderas för närvarande i randomiserade kontrollerade studier.

6. Randomiserade kontrollerade prövningar (RCT) med användning av ERA för förebyggande av njursjukdomsprogression

De största försöken med att testa ERA har utförts på patienter med typ 2-diabetes (tabell 3). I dessa studier har ERA visat sig minska albuminuri och något minska blodtrycket [19,23]. Effekten av selektiva endotelinantagonister på albuminuri är konsekvent i olika studier, vilket ger en 30–40% minskning av urinalbumin-till-kreatinin-kvoten (UACR) i grupperna som fick den aktiva behandlingen . Blodtryckssänkningen är dock måttlig och visar olika resultat mellan RCT. Sammantaget verkar selektiva ERA minska 3–5 mmHg av både systoliskt och diastoliskt blodtryck (SBP respektive DBP). Effekterna på BP varierar mellan de använda ERA, med de största minskningarna som beskrivs för atrasentan (9,9 mmHg minskning av SBP och 4,6 mmHg minskning av DBP) [91]. Icke desto mindre inkluderade den senare studien patienter med resistent hypertoni, vilket kan ha bidragit till de större skillnaderna i de aktiva behandlingsarmarna [91]. Dessutom visade SONAR-studien att blodtryckssänkningen är mer påtaglig när behandlingen påbörjas och blir mildare efter kronisk behandling [19]. När det gäller GFR-bevarande har selektiva ERA visat skyddande effekter eller ingen effekt bland de olika RCT som har utförts hittills. SONAR-studien, som behandlade patienter som svarade (patienter som visade en minskning av UACR på minst 30 % utan någon väsentlig vätskeretention under anrikningsperioden) under en medianuppföljning på 2,2 år, visade att 0,75 mg atrasentan utöver RAS-blockaden kunde bevara 0,65 ml/min/1,73 m2 GFR och förhindra en fördubbling av serumkreatinin under behandlingsperioden [19]. På samma linje, hos patienter med systemisk skleros, kunde zibotentan bevara 4,3 mL/min/1,73 m2 GFR efter 6,5 månaders behandling [24]. Den enda ERA som visade en signifikant minskning av GFR som kunde relateras till typen av patienter som inkluderades och den större blodtryckssänkningen var darusentan [91].

Vid analys av större njurhändelser utformades endast ASCEND- och SONAR-studier för att hitta skillnader i ett primärt sammansatt njurresultat [19,36]. ASCEND-studien var tvungen att avbrytas i förtid eftersom ett ökat antal dödsfall på grund av kardiovaskulära orsaker i gruppen patienter som fick den aktiva behandlingen [36]. Eftersom dödsfall inkluderades i det huvudsakliga sammansatta resultatet kunde studien inte hitta signifikanta skillnader mellan grupperna som fick avosentan och gruppen som fick placebo. Det ökade antalet dödsfall i CV var också kopplat till ett ökat antal biverkningar: vätskeöverbelastning, hjärtsvikt och anemi. Men om vi endast betraktar njursjukdom i slutstadiet (ESRD) eller fördubbling av serumkreatinin som händelser, visade gruppen patienter som fick avosentan en lägre risk jämfört med de som behandlades med placebo (HR 0.63, 95 % CI: 0.42–0.95). För att övervinna de uppenbara biverkningarna relaterade till hämningen av ETA-receptormedierad natrium- och vattenutsöndring, inkluderade SONAR-studien endast patienter med respons som inte visade biverkningar under en initial anrikningsperiod [19]. I den senare studien kunde atrasentan minska antalet njurhändelser jämfört med placebo. Ändå var tidigare beskrivna biverkningar som vätskeöverbelastning, hjärtsvikt eller anemi återigen vanligare i gruppen som behandlades med atrasentan. I denna linje kan tillägget av den nya renoprotektiva SGLT2i till behandlingen med ERA hos patienter med typ 2-diabetes förhindra utvecklingen av vätskeretention eller anemi, eftersom den tidigare läkemedelsklassen har diuretiska effekter och ökar hemoglobinnivåerna [94,95]. En nyligen genomförd post-hoc-analys av patienter som fick atrasentan och SGLT2i i SONAR-studien visade att viktökning (en surrogatmarkör för vätskeöverbelastning) minskade hos patienter som fick både atrasentan och SGLT2i [96]. Nya försök med fördefinieradenjurresultatsom utvärderar de synergistiska effekterna av kombinationen kommer att belysa framtiden för ERA vid behandling av kronisk njursjukdom. Den för närvarande pågående ZENITH-CKD-studien (NCT04724837) kommer till exempel att utvärdera effektiviteten av kombinationen av zibotentan och dapagliflozin vid behandling av kronisk nycknesjukdom.

Dessutom utvidgas användningen av ERA tillnjursjukdomarmed albuminuri såsom primär FSGS eller IgA nefropati, där förekomsten av tidigare kardiovaskulära komorbiditeter är mindre frekvent och risken för biverkningar också lägre. Spartan, en dubbel angiotensin II typ 1 och endotelin typ A (ETA) receptorantagonist testades redan i DUET-studien som inkluderade patienter med primär fokal segmentell glomeruloskleros (FSGS) [97]. Efter åtta veckors behandling uppnådde spartan större minskningar av proteinuri och var överlägsen irbesartan och uppnådde partiell remission av sjukdomen (28 % mot 9 %). De lovande effekterna av spartan kommer att bekräftas ytterligare av de pågående studierna på primär FSGS (DUPLEX-studie, NCT03493685) och IgA-nefropati (PROTECT- och SPARTAN-studier, NCT03762850 respektive NCT04663204). ALIGN (NCT04573478) kommer också att ge insikter om effekten av kombinationen av atrasentan och RAS-blockad för behandling av IgA-nefropati

7. Slutsatser

Som granskats här ökar koncentrationen av ET-1 vid patologiska tillstånd, såsom diabetes eller hypertoni, vilket orsakar ihållande vasokonstriktion som i slutändan leder till njurskador. ERA visar tydliga renoskyddande effekter i prekliniska experimentmodeller och hos människor främst genom hemodynamiska effekter men också genom att återställa podocytskada, minska mesangial matrisackumulering, fibros och inflammation vilket minskar glomerulär permeabilitet och proteinuri. Användningen av ERA i klinisk praxis för att förebygga njursjukdom är dock snäv eftersom vissa ERA misslyckades med att visa effekt i randomiserade kliniska fas III-prövningar och/eller orsakade biverkningar som ödem. För att övervinna dessa begränsningar har kombinationen av ERA med SGLT2i föreslagits liksom användningen av de dubbla angiotensin-II typ 1/endotelinreceptorblockerarna. Användbarheten av dessa terapeutiska metoder för att behandla njursjukdom testas för närvarande i pågående randomiserade kontrollerade prövningar.

Författarbidrag: Skrivande – originalutkast förberedelse; IM-D., NM, CL-C. och AV Writing— granskning och redigering; FJÁ., PWB, AV, CJ-C. och MJS; Figurdesign: AV Alla författare har läst och samtyckt till den publicerade versionen av manuskriptet.

Finansiering: Författarna har finansiering från Fondo de Investigación Sanitaria-Feder, ISCIII, PI21/01292, RICORS RD21/0005/0031 och Marató TV3 421/C/2020, Marató TV3 759/U/ 2020, Marató TV3 215/C/2021.

Utlåtande av institutionell granskningsnämnd: Ej tillämpligt.

Informerat samtycke: Ej tillämpligt.

Information om datatillgänglighet: Ej tillämpligt.

Intressekonflikter: FJÁ. och PWB är anställda på Travere Therapeutics. AV redovisar personliga avgifter från MUNDIPHARMA, och icke-ekonomiskt stöd från MUNDIPHARMA, SANOFI och NOVO NORDISK utanför detta arbete. CJC deklarerar resestöd och ett forskningsbidrag från TRA VERE THERAPEUTICS utanför detta arbete. MJS redovisar bidrag från BOEHRINGER, personliga avgifter från NOVO NORDISK, JANSSEN, BOEHRINGER ASTRAZENECA, FRESENIUS, MUNDIPHARMA, PFIZER, ICU, GE Healthcare BAYER, TRAVERE THERAPEUTICS och VIFOR, samt icke-ekonomiskt stöd från ELI LILLY utanför detta arbete och ESTIVE.

Referenser

1. Barton, M.; Yanagisawa, M. Endothelin: 20 år från upptäckt till terapi. Burk. J. Physiol. Pharmacol. 2008, 86, 485–498. [CrossRef] [PubMed]

2. Hickey, KA; Rubanyi, G.; Paul, RJ; Highsmith, RF-karakterisering av en kranskärlskonstriktor producerad av odlade endotelceller. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 1985, 248, C550–C556. [CrossRef] [PubMed]

3. Yanagisawa, M.; Kurihara, H.; Kimura, S.; Tomobe, Y.; Kobayashi, M.; Mitsui, Y.; Yazaki, Y.; Goto, K.; Masaki, T. En ny potent kärlsammandragande peptid framställd av vaskulära endotelceller. Naturen 1988, 332, 411–415. [CrossRef] [PubMed]

4. Karet, FE; Davenport, AP Lokalisering av endotelinpeptider i mänsklig njure. Kidney Int. 1996, 49, 382-387. [CrossRef] [PubMed]

5. Inoue, A.; Yanagisawa, M.; Kimura, S.; Kasuya, Y.; Miyauchi, T.; Goto, K.; Masaki, T. Den mänskliga endotelinfamiljen: tre strukturellt och farmakologiskt distinkta isopeptider som förutspås av tre separata gener. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 86, 2863–2867. [CrossRef] [PubMed]

6. Schiffrin, EL Endotelins roll-1 vid hypertoni och vaskulära sjukdomar. Am. J. Hypertens. 2001, 14, S83–S89. [CrossRef] [PubMed]

7. Maguire, JJ; Davenport, AP Endotelinreceptorer och deras antagonister. Semin. Nephrol. 2015, 35, 125–136. [CrossRef] [PubMed]

8. Edwards, RM; Trizna, W.; Ohlstein, EH Renala mikrovaskulära effekter av endotelin. Am. J. Physiol.-Ren. Physiol. 1990, 259, F217–F221. [CrossRef]

9. Schildroth, J.; Rettig-Zimmermann, J.; Kalk, P.; Steege, A.; Fähling, M.; Sendeski, M.; Paliege, A.; Lai, EY; Bachmann, S.; Persson, PB; et al. Endotelin typ A- och B-receptorer vid kontroll av afferenta och efferenta arterioler i möss. Nephrol. Ringa. Transplantation. 2011, 26, 779–789. [CrossRef] [PubMed]

10. Chow, LH; Subramanian, S.; Nuovo, GJ; Miller, F.; Nord, EP Endotelinreceptor-MRNA-uttryck i njurmärg Identifierad av in situ RT-PCR. Am. J. Physiol.-Ren. Physiol. 1995, 269, F449–F457. [CrossRef]

Supportive Service Of Wecistanche - Den största cistanche-exportören i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Affär:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop