Furman-2021-Augmenting Frontal Dopamine Tone E.pdf del 1

Erkännanden:

Detta arbete stöddes av finansiering från National Institute of MentalHealth (R01 112775 till MH & AK) och Office of Naval Research (MURI N00014-16-1-2832 toDB). Författarna tackar forskningspersonerna vars generösa deltagande gjorde att denna studie kunde slutföras.

Psykisk hälsa avser en persons psykiska hälsa, vilket är mycket viktigt för vår fysiska hälsa och livskvalitet. Minne är människors registrering och lagring av tidigare händelser, kunskaper och erfarenheter. Många vetenskapliga studier har bekräftat det starka sambandet mellan mental hälsa och minne.

Först och främst är mental hälsa en av de viktiga faktorerna för att behålla minnet. När vår mentala hälsa förbättras blir våra hjärnor starkare och mer flexibla. Eftersom vår hjärna är ett mycket komplext och mystiskt organ kräver den stora mängder energi och kemikalier för att fungera. Därför, när vår fysiska och mentala hälsa är dålig, påverkas även våra hjärnor negativt, vilket i sin tur påverkar vårt minne.

För det andra kan en positiv attityd främja utvecklingen av minne. När vi är självsäkra, optimistiska och tänker positivt är våra hjärnor mer aktiva och skarpare. Tvärtom, när vi har en negativ attityd eller negativa tankar kommer våra hjärnor att påverkas negativt, vilket i sin tur påverkar vårt minne.

Samtidigt är mental hälsa också relaterad till minnesåtervinning och förebyggande. När vi upplever vissa svårigheter och motgångar i livet kan vår psykiska hälsa påverkas. Men du kan fortfarande återställa din mentala hälsa på olika sätt, som att hitta resurshjälp, aktivt delta i sociala aktiviteter, träna på rätt sätt, etc. Dessa aktiviteter kan främja hjärnans utveckling och förbättra minnesnivåerna.

Slutligen bör det noteras att upprätthållande av en god psykisk hälsa kräver långvarig uthållighet och underhåll. Vi behöver bibehålla vår fysiska och mentala hälsa genom sömn, kost, träning etc. Endast baserat på fysisk och mental hälsa kan vi bättre utveckla vårt minne?

Kort sagt, mental hälsa och minne går hand i hand. Att upprätthålla en positiv attityd och utveckla en hälsosam kropp och själ är viktiga sätt och medel för att förbättra minnet. Vi bör uppmärksamma vår egen mentala hälsa och design och planera vår livsstil för att uppnå hälsosamma livsmål. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche deserticola kan förbättra minnet avsevärt eftersom Cistanche deserticola är ett traditionellt kinesiskt läkemedelsmaterial som har många unika effekter, varav en är att förbättra minnet. Effekten av Cistanche deserticola kommer från de många aktiva ingredienser den innehåller, inklusive garvsyra, polysackarider, flavonoidglykosider, etc. Dessa ingredienser kan främja hjärnans hälsa genom en mängd olika vägar.

Klicka på vet 10 sätt att förbättra minnet

Innehållet i arbetsminnet måste bibehållas inför distraktion men uppdateras när så är lämpligt. För att hantera dessa konkurrerande krav på stabilitet och flexibilitet kompletteras bibehållna representationer i arbetsminnet av distinkta grindmekanismer som selektivt överför information in i och ut ur minneslagringar. Operationer av sådana dopaminberoende gatingsystem i mellanhjärnan och striatum, och deras komplementära dopaminberoende minnesunderhållsoperationer i cortex, kan därför vara dissocierbara.

Om det är sant, bör selektiva ökningar av kortikal dopamintonus företrädesvis förbättra underhållet framför gatingmekanismer. För att testa denna hypotes administrerades tolkapon, en katekol-O-metyltransferashämmare som preferentiellt ökar kortikaldopamintonen, på randomiserat, dubbelblindt, placebokontrollerat sätt inom ämnet till 49 försökspersoner som genomförde en hierarkisk arbetsminnesuppgift som varierade underhåll och grindande krav.

Tolcapone förbättrade prestandan i ett tillstånd med högre underhållskrav och minskade grindkrav, vilket återspeglas i en minskning av lutningen på svarstiderna över distributionen.

fMRI-data i vilotillstånd visade att graden till vilken tolkapon förbättrade prestationsförmågan hos enskilda försökspersoner korrelerade med ökad anslutning mellan en region som är viktig för kartläggning av första ordningens stimulus-respons (vänster dorsal premotorisk cortex) och kortikala områden som är inblandade i visuellt arbetsminne, inklusive den intraparietala sulcus och fusiform gyrus. Tillsammans ger dessa resultat bevis på att förstärkning av kortikal dopaminton företrädesvis förbättrar underhållet av arbetsminnet.

Introduktion:

Förmågan att selektivt uppdatera det underhållna innehållet i arbetsminnet är avgörande för arbetsminnets funktion (D'Esposito & Postle, 2015). Memorandor måste kunna förändras när sensoriska input och mål utvecklas, men de måste också vara resistenta mot distraktion; Därför är det viktigt att bestämma när dessa memorandum ska uppdateras och när de helt enkelt ska underhållas.

För att göra underhåll mer lyhört för sådana inmatningar och mål har tidigare beräkningsmodeller argumenterat för närvaron av ingångs- och utmatningsmekanismer (Frank, Loughry & O'Reilly, 2001; Frank & O'Reilly, 2006). När en ingångsport är öppen kan innehållet i arbetsminnet uppdateras; när en ingångsport stängs bibehålls detta innehåll och uppdateringar undertrycks.

På liknande sätt väljer öppningen av en utgångsgrind ett objekt (eller objekt) som finns kvar i arbetsminnet för att sändas ut för att påverka beteendet. Underhållsprocessen är i sig själv en aktiv, och denna process kommer att komplettera in- och utporten av memorandum.

Under det senaste decenniet har neurala bevis för existensen av ingångs- och utgångsgrindar ackumulerats (Badre & Frank, 2012; Chatham, Frank, & Badre, 2014; D'Ardenne et al., 2012;Frank & Badre, 2012). Aktuella fynd tyder på att gating styrs av striatum genom dess förbindelser med frontala cortex. Speciellt ökar aktiviteten i striatum när information inhämtas till arbetsminnesområden inom den dorsolaterala prefrontala cortex (PFC), och transkraniell magnetisk stimulering av PFC stör denna inkörning av nya föremål till arbetsminnet (D'Ardenne et al., 2012).

På liknande sätt korrelerar ökningar i urvalskrav från arbetsminnet, som instansierats av output gating, med ökningar i aktivitet inom caudatet, såväl som en ökning av caudatanslutning med den prefrontala cortexen (Chathamet al., 2014). Dessa fynd kompletterar resultat som indikerar att underhåll i första hand är akortikal process (D'Esposito & Postle, 2015).

Arbete med både makaker (M. Wang, Vijayraghavan, & Goldman-Rakic, 2004) och människor (Lorenc, Lee, Chen, & D'Esposito, 2015), till exempel, har visat att orsaksingrepp i specifika laterala PFC-regioner kan försämra prestandan av underhåll av arbetsminnet, och nyare arbete har visat rollen av lateral PFC för att upprätthålla representationer i bakre kortikala regioner som kodar för relevanta stimuli (Rose et al., 2016).

Dessa olika neurala substrat delar en länk till neuromodulatorn dopamin. Inberäkningsmodeller som inkluderar grindmekanismer, en signal som representerar dopamins verkan är ansvarig för att öppna och stänga grindarna (Frank et al., 2001). Dessutom korrelerar omänskliga, fasisk aktivitet inom den dopaminerga mellanhjärnan, där den striatala dopaminerga signalen antagligen härstammar, med ingångsport (D'Ardenne et al., 2012).

När det gäller underhåll av arbetsminnet har neurala bevis för rollen av kortikal dopaminsignalering kommit från experiment på icke-mänskliga primater där dopaminagonister och -antagonister infunderades direkt i lateral PFC (Cai & Arnsten, 1997; Vijayraghavan, Wang, Birnbaum, Williams, & Arnsten, 2007 M. Wang et al., 2004; Y. Wang & Goldman-Rakic, 2004).

Beroende på dosen av sådana infusioner kan arbetsminnets prestanda antingen förbättras eller minska, vilket stöder den nu klassiska inverterade U-formade påverkan av dopamin på beteendet, så att beteendet är optimerat för mellanliggande dopaminton (Cools & D'Esposito, 2011).

Baserat på ovanstående fynd bör det specifika stället för dopaminerga effekter bestämma arten av deras inverkan på arbetsminnets funktion. I synnerhet bör förändringar i kortikaldopamintonen påverka underhållet, men bör inte påverka ingångs- och utgångsgrinden på olika sätt.

Såvitt vi vet har denna hypotes inte testats. För att ta itu med detta på ett idérikt sätt, drar vi här fördel av den unika neuroanatomin och farmakologin hos enzymet katekol-O-metyltransferas (COMT).

Dopaminmetabolismen regleras differentiellt i frontal cortex och striatum: medan avbrytande av dopamins effekt i thestriatal synaps huvudsakligen medieras av återupptag via dopamintransportören, avslutas verkan av synaptisk dopamin i frontal cortex huvudsakligen via nedbrytning av enzymet COMT (Chen et al.). 2004; Gogos et al., 1998).

Den hjärnpenetrerande COMT-hämmaren kan därför företrädesvis förstärka kortikal dopamintonus (Tunbridge, Bannerman, Sharp, & Harrison, 2004) och därigenom förbättra underhållet av arbetsminnet, eventuellt genom att öka anslutningen av frontala regioner med de bakre kortikala regionerna som är viktiga för att representera bibehållna stimuli (Mueller , Krock, Shepard, & Moore, 2020;Noudoost & Moore, 2011).

En tidigare studie av tolkapon hos människor har visat blygsamma förbättringar av arbetsminnet (Apud et al., 2007); arbetsminnesuppgiften som används i den studien, N-backen, förväxlar kodnings-, underhålls- och hämtningsprocesser med enstaka försök och kan därför inte enkelt skilja mellan ingångsgrindning, utgångsgrindning och underhållskrav.

Här föreslår vi att tolkapons effekter främst ska uttryckas i underhåll, inte gating. För att testa vår hypotes drar vi nytta av ett paradigm som tidigare har använts för att bedöma hierarkiskt arbetsminnesunderhåll och gating (Chatham et al., 2014) via oberoende manipulationer av arbetet minnesbelastning (i första hand ställer krav på underhållsprocesser) och uppgiftssammanhang (påverkar främst gating).

I uppgiften måste försökspersonerna bibehålla en eller två stimuli – en bokstav, en symbol eller båda – under en försök, baserat på en kontext-cue (ett nummer) som kan tillhandahållas antingen före eller efter de andra objekten.

Vi antar att tolkapon bör leda till de största beteendeförbättringarna när efterfrågan på minnesunderhåll är större. Dessutom hävdar vi att denna effekt bör vara mest framträdande när utgångsgrindningskraven är låga, och därigenom minskar svarstidsvariabiliteten inducerad av kontextberoende val från arbetsminnet.

Därför förutspår vi specifikt att vi kommer att hitta beteendeförbättringar när underhållskraven är höga men kraven är låga. På liknande sätt bör administreringen av tolkapon ha begränsade effekter på prestanda som en funktion av grindkraven när underhållskraven hålls konstanta.

Metoder: 60 friska försökspersoner utan historia av medicinska, psykiatriska eller neurologiska kontraindikationer rekryterades och var slutligen kvalificerade att delta i studien. Alla försökspersoner gav skriftligt informerat samtycke av Helsingforsdeklarationen och kommittén för skydd av mänskliga ämnen vid University of California, San Francisco och University of California, Berkeley; de kompenserades för sitt deltagande.

Försökspersonerna genomgick först en anamnes och en fysisk undersökning, såväl som blodprov för leverfunktion och urinscreening för missbruk av droger, för att säkerställa att det inte fanns några medicinska kontraindikationer för tolcaponeuse eller magnetisk resonanstomografi (MRT). Alla försökspersoner var högerhänta och hade normal eller korrigerad till normal syn. Innan testsessioner tränades försökspersonerna i uppgiften för att bekanta dem med uppgiftsprocedurer. Försökspersonerna genomgick sedan två separata beteendesessioner, var och en bestående av 180 uppgiftsförsök, samt funktionell MRT i vilotillstånd (fMRI) som var en del av en större studie.

För dessa sessioner randomiserades försökspersonerna på ett dubbelblindt, motbalanserat, placebokontrollerat sätt för att få antingen en enstaka 200 mg dos av tolkapon eller en matchad placebo vid deras första besök, och den alternativa behandlingen vid deras andra besök. Tolkapondosen baserades på våra tidigare publicerade resultat att en enstaka 200 mgdos har mätbara beteendeeffekter (Kayser, Allen, Navarro-Cebrian, Mitchell, & Fields, 2012; Kayser, Mitchell, Weinstein, & Frank, 2015; Saez, Zhu, Set , Kayser, & Hsu, 2015).

Sammantaget uteslöts 11 försökspersoner före den slutliga beteendedataanalysen: fyra för att de bara deltog i en dag av beteendetestning, fyra för att de inte slutförde alla studieprocedurer inom varje testdag, och tre för att deras uppgiftsnoggrannhet inte översteg chansen. De återstående 49 försökspersonerna bidrog till alla beteendedata. Åldrarna varierade från 18-33år gamla (medelvärde 21,6 3,1 (sd)); 26 av 49 var kvinnor. Ytterligare fyra försökspersoner togs bort från vilotillståndsdatauppsättningen på grund av överdriven rörelse (översättning större än 3 mm), vilket lämnade 45 försökspersoner för avbildningsanalyser.

Uppgift. Detaljer om uppgiften har publicerats på annat håll (Chatham & Badre, 2013; Chatham et al., 2014). Kortfattat bestod varje försök av uppgiften av tre separata visuella stimuli – en siffra (1, 2 eller 3), en bokstav (A eller B) och en symbol (en snöflinga eller en sol) – som kunde presenteras sekventiellt i alla ordning (Figur 1).

Var och en av de två första stimulierna för det försöket presenterades under {{0}},5 sekunder, åtskilda av ett interstimulusintervall (ITI) på 1,5 – 5,0 sekunder (ritat från en enhetlig fördelning). Efter en andra ITI förblev den sista stimulansen på skärmen tills försökspersonen hade valt ett av de två medföljande svarsalternativen (se nedan). Försökspersonerna krävdes att bibehålla både sammanhanget, som angetts av siffran, och åtminstone en av bokstavs- och symbolstimuli under hela försöket.

Specifikt fungerade siffror som en "kontext" som förmedlade information om vilken av de två andra stimulierna som var relevanta för en given prövning: för nummer 1 krävdes försökspersonerna att selektivt komma ihåg symbolen ("selektiv" kontext); för siffran 2 krävdes försökspersonerna att selektivt komma ihåg bokstaven ("selektiv" kontext); och för siffran 3 krävdes försökspersonerna att komma ihåg både symbolen och bokstaven ("global" kontext).

Försök där både bokstaven och symbolen släpptes in i arbetsminnet ansågs vara högbelastningsförsök, medan de försök där endast en av de två bibehölls ansågs vara lågbelastningsförsök (Figur 1).

Till den tredje visuella stimulansen (antingen siffra, bokstav eller symbol) fanns två val bestående av både en bokstav och en symbol; försökspersonerna var tvungna att trycka på vänster eller höger knapp för att identifiera valet med lämpligt memorandum/a. För globala prövningar informerades försökspersonerna om att de två valalternativen kunde dela ett av promemoriorna, vilket kräver att försökspersoner kommer ihåg båda objekten för att fatta rätt beslut.

Gating-krav manipulerades genom att variera ordningen i vilken de tre stimuli presenterades. Försök där antalet presenterades ställde först primära krav på inputgating: försökspersoner behövde välja lämplig visuell stimulans/stimuli för att mata in och underhålla över fördröjningen, men output gating-kraven reducerades, eftersom alla underhållna memoranda var beteendemässigt relevanta.

Däremot ställde försök där antalet presenterades senast inte bara krav på input-gating, utan ställde också betydligt större krav på outputgating: försökspersoner uppdaterade och bibehöll alla visuellt presenterade stimuli i arbetsminnet, eftersom identiteten för de beteendemässigt relevanta stimuli inte var ännu specificerade, men de behövde sedan välja för utmatning endast det lämpliga valet från innehållet i arbetsminnet.

För dessa försök där siffran presenterades sist, notera att kraven på utgångsgrindning var högre för de "selektiva" sammanhangen, jämfört med den "globala" kontexten, eftersom arbetsminnet innehöll objekt som inte var beteendemässigt relevanta. Slutligen inkluderades försök där sammanhanget (dvs numret) presenterades som det andra av de tre visuella stimulierna i beteendeuppgiften för att vara fullständig, för att säkerställa att försökspersonerna behövde sköta alla stimulanspositioner lika.

Men eftersom dessa försök mer förvirrar ingångsgrindning, utgångsgating och underhållskrav, analyserades de inte ytterligare. Sammanfattningsvis analyserades fyra uppgiftsförhållanden: kontext först, selektiv (CF-S); kontext först, global (CF-G); kontext sist, selektiv(CL-S); och kontext sist, global (CL-G).

For more information:1950477648nn@gmail.com