Furosemid Stresstest och interstitiell fibros i njurbiopsier vid kronisk njursjukdom

Jesús Rivero1, Francisco Rodríguez2, Virgilia Soto2, Etienne Macedo3, Lakhmir S. Chawla3, Ravindra L. Mehta3, Sucheta Vaingankar2, Pranav S. Garimella3, Carlos Garza2 och Magdalena Madero2*

Abstrakt

Bakgrund:Interstitiell fibros(IF) på njurbiopsi är en av de mest potenta riskfaktorerna för progression av njursjukdom. Furosemid stresstestet (FST) är ett validerat verktyg som förutsäger svårighetsgraden av akutnjureskada(särskilt vid 2 timmar) hos kritiskt sjuka patienter. Eftersom furosemid utsöndras genom njurens tubuli, representerar svaret på FST den tubulära sekretoriska kapaciteten. Såvitt vi vet finns det inga data om korrelationen mellan funktionell tubulär kapacitet bedömd av FST med IF på njurbiopsier från patienter medkronisknjuresjukdom(CKD). Syftet med denna studie var att fastställa sambandet mellan urinproduktion (UO), Furosemid Excreted Mass (FEM) och IF på njurbiopsier efter en FST.

Metoder:Denna studie inkluderade 84 patienter som genomgick njurbiopsi för kliniska indikationer och en FST. Andelen fibros bestämdes med morfometriteknik och granskades av en neuropatolog. Alla patienter genomgick en FST före biopsi. Urinvolym och urinnatrium mättes utöver urinkoncentrationer av furosemid vid olika tidpunkter (2, 4 och 6 timmar). Vi använde en etablerad ekvation för att bestämma FEM. Värden uttrycktes som medelvärde, standardavvikelse eller procent och Pearson-korrelation.

Resultat:Medelåldern för deltagarna var 38 år och 44 procent var män. Prevalensen av diabetes mellitus, hypertoni och diuretikaanvändning var signifikant högre med en mer avancerad grad av fibros. Nefrotiskt syndrom och akut dysfunktion av njurtransplantat var de vanligaste indikationerna för biopsi. eGFR var omvänt relaterat till graden av fibros. Försökspersoner med den högsta graden av fibros (grad 3) visade en signifikant lägre UO vid den första timmen av FST jämfört med lägre grader av fibros (p {{0}}.015). På samma sätt var den totala UO och FEM gradvis lägre med högre grader av fibros. En omvänt linjär korrelation mellan FEM och graden av fibros (r=− 0,245,p = 0.02) observerades.

Slutsatser:Våra fynd tyder på att interstitiell fibros korrelerar med total urinproduktion och FEM. Ytterligare studier behövs för att avgöra om UO och FST kan vara icke-invasiva verktyg för att utvärdera interstitiell fibros.

Provregistrering:ClinicalTrials.gov NCT02417883.

Nyckelord:Interstitiell fibros, Ures,Njurbiopsi, Furosemid stresstest

För mer information vänligen kontaktaemily.li@wecistanche.com

cistanche-akteosider förbättrar njurfunktionen

Bakgrund

Kronisk njursjukdom(CKD), särskilt i avancerade stadier, anses vara ett av de allvarligaste folkhälsoproblemen i världen [1, 2]. Under lång tid har ansträngningar gjorts för att förstå de riskfaktorer som är förknippade med utvecklingen avnjurfibros, eftersom det anses vara en av de mest potenta riskfaktorerna för progression av CKD, oberoende av CKD-etiologin, eftersom det representerar en sista vanlig väg från skada [3]. Tubuli och interstitiellt utrymme utgör tillsammans cirka 80 procent av njurmassan och är därför mer än en komplex stödsystemstruktur [4–6]. Det finns tre huvudsakliga erkända histologiska strukturer som kan bedömas med avseende på fibros: glomeruloskleros, vaskulär skleros och tubulär atrofi/tubulointerstitiell fibros (IFTA) [7, 8]. IFTA är det slutliga resultatet av en anatomisk och funktionell obalans där njurskadorna överstiger de kända kompensatoriska reparationsmekanismerna där olika mediatorer genererar övergången från den normala tubulära strukturen till myofibroblaster och element i den extracellulära matrisen [9, 10]. Vid denna tidpunkt är förändringar irreversibla och därför starkt förknippade mednjursjukdomprogression [11]. Studier utförda på patienter som genomgår njurtransplantation tyder på att IFTA är starkt inblandat med transplantatsvikt, progression och ökad dödlighet [12–14].

Under flera decennier utvärderingen avnjurfunktionhar främst baserats på mätning av glomerulär filtrationshastighet (mGFR) eller på ekvationer baserade antingen på kreatinin eller cystatin C där glomerulär filtrationshastighet uppskattas [15–29]. Dessa metoder mäter dock inte tubulär funktion eller uppskattar graden av tubulär atrofi eller interstitiell fibros. Vissa utvärderingsverktyg för att bedöma tubulär funktion har testats såsom utspädningskapacitet, koncentration [18–31] och urinförsurning [31–33], förutom en utsöndrad fraktion av natrium och urea (FENA och FEUN) [34–36 ], men dessa har inte använts i stor utsträckning i klinisk praxis. Furosemid stresstestet (FST) har visat sig förutsäga svårighetsgraden och akutnjureskada(särskilt efter 2 timmar) hos kritiskt sjuka patienter och har visat sig vara överlägsen urinbiomarkörer [37]. Furosemid måste aktivt transporteras av humana organiska anjontransportörer (värme) i den proximala tubuli in i den tubulära lumen för att kunna utsöndras. Eftersom urinutsöndringen av furosemid medieras av det proximala tubulära organiska anjontransportsystemet, utvärderade vi om urinutsöndringen av furosemid och det associerade diuretiska svaret var relaterat till svårighetsgraden av tubulointerstitiell skada bestämd i njurbiopsier. Vi bestämde oss för att bedöma tidpunkten och omfattningen av furosemidutsöndring och urinproduktion och avgöra om dessa åtgärder kan vara informativa med avseende på IF hos patienter som genomgår njurbiopsi.

Metoder

Metoder

Vi inkluderade slutenvårdspatienter som lades in på sjukhuset för en njurbiopsi med en klinisk indikation (allograft och native). Patienterna lades in på nefrologiska avdelningen vid Instituto Nacional de Cardiologia Ignacio Chavez. Patienterna behövde vara äldre än 18 år, hade en kreatinin eGFR större än eller lika med 15 ml/min vid CKD-EPI [38] och måste vara hemodynamiskt stabila. Försökspersoner exkluderades om de inte accepterade att delta i studien eller om det medicinska teamet inte ansåg att patienten var lämplig för studien, om de hade en känd allergi mot furosemid, var på njurersättningsterapi eller var gravida (Fig. 1). Studien genomfördes mellan april 2015 och augusti 2017.

Forskningen godkändes av den institutionella forskningsetiska kommittén och registrerades med nummer 15–920. Skriftligt informerat samtycke erhölls från alla deltagare.

Intervention

Ett furosemidtest utfördes under sjukhusvistelsen för njurbiopsi. Det mesta av FST gjordes 1 dag efter att njurbiopsi utfördes i full överenskommelse av det medicinska teamet. För att undvika urinmätningsfel hos de patienter som inte hade blåskateter på testdagen gjordes en eftertömningsmätning av blåsvolymen med bäckensonografi.

Alla de 84 njurbiopsierna gjordes vid patientens säng med hjälp av ultraljudsvägledning (Sonosite®). För njurbiopsierna använde vi en biopsipistol (BARD Magnum®) och nålar, procedurer gjordes under lokalbedövning.

Furosemid stresstest

Intravenös furosemid administrerades i en dos på 1 mg/kg om försökspersonerna inte hade exponerats för diuretika under de senaste 7 dagarna och i en dos på 1,5 mg/kg om de har exponerats för loopdiuretika inom de 7 dagarna före studien [37]. Medicinsk övervakning och strikt UO-kvantifiering varje timme gjordes. UO uppsamlades vid baslinjen och varje timme fram till den sjätte timmen (Fig. 2). Volymstatus utvärderades av den behandlande läkaren, patienter som var hypovolemiska eller hade hemodynamisk instabilitet uteslöts från studien (n=5), 76 försökspersoner var evolemiska och 8 försökspersoner var hypervolemiska. Vätskeersättning på evolemiska försökspersoner som ges på en 1:1 cc baserat på tidigare urinproduktion per timme. Hypervolemiska patienter fick ingen intravenös vätskeersättning.

Histopatologisk analys

Njureprov

Njurbiopsien behandlades av patologiavdelningen vid Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez. Alla njurbiopsivävnader ansågs tillräckliga för histopatologisk utvärdering. En erfaren njurpatolog blind för FST-resultaten beskrev graden avinterstitiell fibros, genom direkt visualisering av ljusmikroskopi, med tonvikt på färgning av Massons Trichrome. Dessutom bedömdes fibrosprocenten av en optisk lektormaskin (morfometri) med hjälp av Analyzer Olympus BX51 Microscope, image Software Image-PN-Plus 6 och kamera: VF Evolution C (halv cybernetik). Denna teknik har accepterats som standard eftersom den är mer reproducerbar [39]. IF-poängen kategoriserades i tre grupper efter fibrosprocent: grad I < 25="" procent,="" grad="" 2,="" 26–50="" procent="" och="" grad="" 3=""> 50 procent. Eftersom tubulär atrofi (TA) och IF är så starkt korrelerade, beskrivs inte TA rutinmässigt i våra patologirapporter.

Urinfurosemidutsöndring: UO uppsamlades varje timme på timmen under 6 timmar och lagrades separat i alikvoter. Furosemidanalyser bestämdes i individuella prover som tagits vid timmar 2 (0–2 timmar), 4 (2–4 timmar), 6 (4–6 timmar) och i en blandning av all urin.

HPLC-analys av furosemid i urinprover renades med Oasis MCX Cartridge (del#1860{{10}}0254 Oasis MCX 3 cc patron 60 mg 30 μm). Patronen tvättades med 2 ml metanol följt av 2 ml Milli-Q-vatten och laddades med urinprovet (0,5 ml justerat till pH 6,0 med 2 M HCl och späddes med 0,5 ml MilliQ-vatten). Därefter tvättades patronen med 1 ml 2-procentig myrsyra för att avlägsna sura föreningar följt av 1 ml metanol för att avlägsna neutrala ämnen, och den bundna furosemiden eluerades med 1 ml 5-procentig ammoniumhydroxid i metanol. Den eluerade ammoniumhydroxidfraktionen torkades i en speed-vac, rekonstituerades i 100 ul MilliQ vatten och kvantifierades genom ett validerat HPLC-test [40]. Den använda HPLC-kolonnen var Thermo Scientific Acclaim 120 T, 3X150 mm, C18, 3um, 120A, med TSK 120 T skyddskassett. Flödeshastigheten var 0,5 ml/min, kolonntemperatur 40 grader och körtid 15 min. Det isokratiska elueringslösningsmedlet var 30 procent acetonitril och 70 procent monobasisk kaliumfosfatbuffert (10 mM, pH 3,85). Provvolymen 50 ul injicerades och furosemid detekterades vid UV 233 nm, retentionstid 6,3 min.

Vi uppskattade ekvationen för utsöndrad furosemid (FEM) uttryckt i procent med hjälp av följande ekvation:

Statistisk analys

Alla värden uttrycktes som medelvärden, standardavvikelse och procent. Resultaten uttrycktes som medelvärde, standardavvikelse (SD) eller proportioner som lämpligt. Jämförelserna gjordes med chi [2] för proportioner och med hjälp av student T-test för oberoende prover (jämförelse mellan grupper) enligt svaret på furosemid. Pearson-testet användes för att bestämma korrelationen mellan graden av fibros och svar på FST. Vi använde statistikprogrammet SPSS 16 version.

Resultat

Medelåldern var 38 år, 44 procent var män och medelvärdet för eGFR var 64 ± 42 ml/min/1,72 m2. Förekomsten av diabetes mellitus, hypertoni och användningen av diuretika var övervägande högre vid grad III fibros. Inga episoder av hypotoni eller hypokalemi inträffade under studien. Som väntat minskade eGFR medinterstitiell fibrosökade (tabell 1). Nefrotiskt syndrom och akut dysfunktion av njurtransplantat var de vanligaste indikationerna för biopsi.

Vi observerade att försökspersoner med grad 3 fibros visade en signifikant lägre urinvolym vid timmar 1, 4 och total urin jämfört med grad I och II (155 ml ± 181 vs 316 ml ± 262 vs 328 ± 353) (tabell 2). (FEM) var progressivt lägre med högre grader av fibros, vid timmar 2 och 4 (1,6 och 0.8 för grad III fibros jämfört med 6.8 och 4.0) (tabell 2 och fig. 3 ). När den analyserades separat var korrelationen mellan FEM2 och fibros signifikant (p=0.04) i de ursprungliga njurarna men inte i

transplantationsgrupp (sid=0.26)

En delanalys utfördes för att utvärdera beteendet hos FEM vid olika tidpunkter med avseende på cut-off-punkten som visade det bästa området under kurvan i tidigare rapporterade kohorter i litteraturen med akut njurskada (200 ml enures), identifiera att FEM vid den andra timmen var det mått som bäst korrelerade med denna skärpunkt. (Tabell 4)

En omvänd korrelation mellan UO och graden av fibros (ju större respons i urinproduktion, desto lägre grad av fibros) observerades (kvadratisk korrelation av {{0}}.072, per varje ml förändring i UO var det en 0.2 förändring i fibros). Känslighetsanalys Eftersom albumin är nödvändigt för utsöndringen av furosemid, utvärderade vi Pearson-korrelationen mellan serumalbumin med urinproduktion och FEM. Det fanns en signifikant korrelation mellan serumalbumin och totalt UO (p=.008) (Vid högre serumalbumin observerade vi högre UO) men det fanns ingen signifikant korrelation mellan albumin och FEM (p=0.64 ). Likaså fanns det ingen korrelation mellan nivåer av proteinuri och FEM (p=0.48). När den analyserades separat var korrelationen mellan proteinuri och FEM i infödda kontra transplanterade njurar inte annorlunda (p=0.25 respektive p=0.86). Som väntat fanns det en signifikant korrelation mellan eGFR (CKDEPI) och FEM2 (p=0.001) och mellan eGFR och fibros (p=< 0,001)="" (fig.="" 4a,="" b).="" slutligen,="" eftersom="" de="" flesta="" av="" allotransplantatbiopsierna="" utfördes="" för="" allograftdysfunktion="" utvärderade="" vi="" graden="" av="" akut="" njurskada="" i="" vår="" befolkning.="" kreatininer="" utvärderades="" 3="" månader="" före="" och="" 3="" månader="" efter="" studien="" med="" användning="" av="" ett="" icke-parametriskt="" test="" (wilcoxon="" range="" test)="" för="" jämförelser.="" i="" alla="" jämförelser="" av="" relaterade="" prov="" hittade="" vi="" p-värden="" större="" än="" 0,1="" (p="NS)." resultaten="" var="" inte="" olika="" mellan="" allotransplantat="" och="" naturliga="">

Diskussion

I vår studie kunde vi fastställa sambandet mellan en funktionell tubulär bedömning med FST och graden av interstitiell fibros erhållen i njurbiopsier. Urinvolymen korrelerade med graden av fibros och den utsöndrade massan av furosemid minskade när fibrosen ökade. Såvitt vi vet är detta den första studien som etablerar ett rörformigt anatomiskt-funktionellt förhållande.

Vi fann att furosemiden utsöndrade massan vid 2 timmar (FEM2) korrelerade med låg urinproduktion under samma tidsram. FEM2 är tänkt att fungera på samma sätt som den forcerade utandningsvolymen (FEV1) i lungfunktionstester. En frisk person kan släppa ut det mesta av luften från sin lunga på 1 s. På samma sätt kan en frisk person med ett komplett komplement av fungerande nefroner snabbt eliminera furosemid från urinen. Men när tubulär dysfunktion är närvarande, vilket är fallet med tubulär-interstitiell fibros, förlorar den fibroserade njuren sin förmåga att effektivt flytta furosemid ut ur plasman och in i den tubulära lumen. Denna typ av funktionstestning kan utgöra grunden för att bedöma tubulär funktion på ett icke-invasivt sätt. markör för tubulär funktion och har associerats med eGFR-minskning och kardiovaskulära resultat.

Några av de första studierna för att utvärdera tubulär funktion gjordes av vår grupp och andra för 30 år sedan. I dessa studier utvärderades den tubulära funktionella kapaciteten genom att titta på skillnaden mellan kreatininclearance och inulinclearance [43]. I dessa studier utvärderades den glomerulära reserven med en proteinutmaning. Dessa studier utfördes på tre grupper av patienter: friska patienter, njurdonatorer och patienter med kronisk nyck-sjukdom som hos de senare visade en lägre förmåga att öka GFR före proteinadministrering och en begränsad tubulär kreatininclearance [44]. Dessa tester förblir dock ett forskningsverktyg och kan vara besvärliga på grund av att proteinbelastningen som sådan har begränsad klinisk tillämpbarhet.

Idén att utvärdera tubulär funktion med användning av intravenös furosemid bygger på läkemedlets förmåga att utsöndras i den proximala tubuli. För att furosemid ska öka urinproduktionen måste furosemid aktivt utsöndras i den proximala lumen, och funktionerna hos den tjocka stigande extremiteten, luminala öppenheten och uppsamlingskanalen bör bevaras. Furosemid-stresstestet har endast använts i klinisk praxis i samband med akut njurskada och har visat sig förutsäga utfall i denna population. En standarddos av intravenös furosemid gavs till kritiskt sjuka patienter med KDIGO stadium I eller II AKI, och sedan utvärderades urinproduktionssvaret. En {{0}}h urinproduktion < 100="" ml/timme="" som="" svar="" på="" en="" furosemid-utmaning="" förutsäger="" progression="" till="" kdigo="" stadium="" iii="" aki="" inom="" 14="" dagar="" med="" en="" mottagaroperatörs="" karaktäristiska="" area="" under="" kurvan="" (auc)="" på="" 0,87="" [37="" ].="" detta="" test="" fungerade="" bättre="" än="" många="" av="" de="" urinbiomarkörer="" som="" användes="" för="" att="" förutsäga="" aki.="" efterföljande="" studier="" av="" fst="" i="" aki="" har="" visat="" att="" fst-prestandan="" är="" robust="" och="" presterar="" konsekvent="" för="" bedömning="" av="" aki-progression="" och="" återhämtning="" [45–48].="" ingen="" av="" dessa="" studier="" mätte="" dock="" den="" utsöndrade="" massan="" av="">

Bedömningen och övervakningen av CKD är främst inriktad på GFR och graden av proteinuri. Även om det inte har visats i denna studie, kan FST erbjuda ett icke-invasivt funktionellt verktyg för läkaren att bedöma tubulär funktion hos patienter med njursjukdom. Icke desto mindre verkar FST erbjuda ny information för dessa patienter.

Vår studie har flera styrkor. Först utforskar studien ett nytt koncept av tubulär funktion och dess samband med interstitiell fibros i njurbiopsier. För det andra bedömdes mängden fibros på njurbiopsierna också genom morfometri som avlägsnade den potentiella observationsbias från patologen. För det tredje, förutom urinproduktionen, mätte vi den urinutsöndrade massan av furosemid. Slutligen visar denna analys att FST erbjuder mer information jämfört med den klassiska GFR-bedömningen.

Vår studie har också begränsningar. För det första är detta en tvärsnittsstudie och vi har inga data om effekten av FST på njurfunktionsnedgång över tid. För det andra var styrkan i sambandet mellan de olika analyserade variablerna (interstitiell fibros, FEM, CKD-EPI och total urinproduktion) signifikant endast i subgruppen av inhemska njurar jämfört med gruppen av njurtransplantationer, troligen i relation till en större njurmassa och den större provstorleken för gruppen av inhemska njurar. Slutligen, även om det var statistiskt signifikant, var korrelationerna inte starka.

Slutsatser

Sammanfattningsvis stöder våra resultat detinterstitiell fibroskorrelerar med FST med både total urinproduktion och den furosemidutsöndrade massan. Detta skulle kunna etableras som ett icke-invasivt verktyg för att utvärdera interstitiell fibros och kan erbjuda mer prognostisk information än enbart eGFR och proteinuri. Ytterligare longitudinella studier behövs för att fastställa om FST är associerat mednjurefungeraminska med tiden.

Referenser

1. Jha V, Garcia-Garcia G, Iseki K, et al. Kronisk njursjukdom: global dimension och perspektiv. Lansett. 2013;382:260–72.

2. De Nicola L, Zocalli C. Kronisk njursjukdomsprevalens i den allmänna befolkningen: heterogenitet och oro. Nephrol Dial Transplantation. 2016;31: 331–5.

3. Liu Y. Cellulära och molekylära mekanismer för njurfibros. Nat Rev Nephrol. 2011;7:684–96.

4. Kaissling B, Hegyi I, Loffing J, et al. Morfologi av interstitiella celler i den friska njuren. Anat Embryol. 1996;193:303–18.

5. Alcorn D, Maric C, McCausland J. Utveckling av njurinterstitium. Barnläkare Nephrol. 1999;13:347–54.

6. Kaissling B, Le Hir M. Den renala kortikala interstitium: morfologiska och funktionella aspekter. Histochem Cell Biol. 2008;130:247–62.

7. Hewitson TD. Fibros i njuren: är ett delat problem ett problem halverat? Fibrogenes vävnadsreparation. 2012;5:S14.

8. Iwano M, Neilson EG. Mekanismer för tubulointerstitiell fibros. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2004;13:279–84.

9. Tampa D, Zeisberg M. Potentiella metoder för att vända eller reparera njurfibros. Nat Rev Nephrol. 2014;10:226–37.

10. Portilla D. Apoptos, fibros och senescens. Nephron Clin Pract. 2014;127: 65–9.

11. Nath K. Tubulointerstitiell förändring som en viktig faktor för utvecklingen av njurskada. Am J Kidney Dis. 1992;20:1–17.

12. Mannon RB, Matas AJ, Grande J, et al. Inflammation i områden med tubulär atrofi i njurallotransplantatbiopsier: en potent prediktor för allograftsvikt. Am J Transplantation. 2010;10:2066–73.

13. Haas M. Kronisk allotransplantat nefropati ellerinterstitiell fibrosoch tubulär atrofi: vad finns i ett namn? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014;23:245–50.

14. Venner JM, Famulski KS, Reeve J, et al. Samband mellan skador, fibros och tid vid mänskliga njurtransplantationer. JCI Insight. 2016;1:e85323.

15. Smith HW. Njuren: struktur och funktion i hälsa och sjukdom. New York: Oxford University Press, Inc; 1951. sid. 191–2.

16. Myers GL, Miller WG, Coresh J, et al. Rekommendationer för att förbättra serumkreatininmätningen: en rapport från laboratoriearbetsgruppen för National Kidney Disease Education Program. Clin Chem. 2006;52:5–18.

17. Ferguson M, Waikar SS. Etablerade och framväxande markörer för njurfunktion. Clin Chem. 2012;58:680–9.

18. Gowda S, Desai PB, Kulkarni SS, et al. Markörer för njurfunktionstester. N Am J Med Sci. 2010;2:170–3.

19. Bauer JH, Brooks CS, Burch RN. Klinisk bedömning av kreatininclearance som ett mått på glomerulär filtrationshastighet. Am J Kidney Dis. 1982;2:337–46.

20. Nilsson-Ehle P, Grubb A. Nya markörer för bestämning av GFR: Iohexolclearance och cystatin C serumkoncentration. Kidney Int Suppl. 1994;46:S17–9.

21. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al. En mer exakt metod för att uppskatta glomerulär filtrationshastighet från serumkreatinin: en ny prediktionsekvation. Ann Intern Med. 1999;130:461–70.

22. Grubb AO. Cystatin C—egenskaper och användning som en diagnostisk markör. Adv Clin Chem. 2000;35:63–99.

23. Knight EL, Verhave JC, Spiegelman D, et al. Faktorer som påverkar cystatin C-nivåer i serum andra än njurfunktionen och inverkan på njurfunktionsmätning. Kidney Int. 2004;65:1416–21.

24. Coresh J, Astor BC, McQuillan G, et al. Kalibrering och slumpmässig variation av serumkreatininanalysen som kritiska element för att använda ekvationer för att uppskatta glomerulär filtrationshastighet. Am J Kidney Dis. 2002;39:920–9.

25. Cockcroft DW, Gault MH. Förutsägelse av kreatininclearance från serumkreatinin. Nephron. 1976;16:31–4.

26. Luke RG. Urea och BUN. N Engl J Med. 1981;305:1213–5.

27. Herrington D, Drusano GL, Smalls U, et al. Falsk förhöjning av serumkreatininnivåer. JAMA. 1984;252:2962.

28. Ibrahim H, Mondress M, Tello A, et al. En alternativ formel till Cockcroft-Gault och modifiering av kosten i formler för njursjukdomar för att förutsäga GFR hos individer med typ 1-diabetes. J Am Soc Nephrol. 2005; 16:1051–60.

29. Froissart M, Rosset J, Jacquot C, et al. Prediktiv prestanda för modifiering av kost vid njursjukdom och Cockcroft-Gault-ekvationer för att uppskatta njurfunktionen. J Am Soc Nephrol. 2005;16:763–73.

30. Zerbe RL, Robertson GL. En jämförelse av plasmavasopressinmätningar med ett indirekt standardtest vid differentialdiagnos av polyuri. N Engl J Med. 1981;305:1539–46.

31. Halperin ML, Richardson RM, Bear RA, et al. Urin ammonium: nyckeln till diagnosen distal renal tubulär acidos. Nephron. 1988;50:1–4.

32. Batlle DC. Segmentell karakterisering av defekter i uppsamling av tubuli försurning. Kidney Int. 1986;30:546–54.

33. Sabatini S, Kurtzman NA. Patofysiologi av de renala tubulära acidoserna. Semin Nephrol. 1991;11:202–11.

34. Carvounis CP, Nisar S, Guro-Razuman S. Betydelsen av fraktionerad utsöndring av urea vid differentialdiagnos av akut njursvikt. Kidney Int. 2002;62:2223–9.

35. Rabb H. Utvärdering av urinmarkörer vid akut njursvikt. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1988;7:681-6.

36. Miller TR, Anderson RJ, Linas SL, et al. Urindiagnostiska index vid akut njursvikt: En prospektiv studie. Ann Intern Med. 1978;88:47–57.

37. Chawla LS, Davison DL, Brasha-Mitchell E, et al. Utveckling och standardisering av ett furosemid-stresstest för att förutsäga svårighetsgraden av akut njurskada. Crit Care. 2013;17:R207.

38. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. En ny ekvation för att uppskatta glomerulär filtrationshastighet. Ann Intern Med. 2009;150:604–12.

39. Farris AB, Adams CD, Brousaides N, et al. Morfometrisk och visuell utvärdering av fibros i njurbiopsier. J Am Soc Nephrol. 2011;22:176–86.

40. Youm I, Youan BB. Validerad omvänd fas högpresterande vätskekromatografi för kvantifiering av furosemid i tabletter och nanopartiklar. J Anal Methods Chem. 2013;2013:207028.

41. Schardijn GH, Statius van Eps LW. Beta 2-mikroglobulin: dess betydelse vid utvärdering av njurfunktionen. Kidney Int. 1987;32:635–41.

42. Garimella PS, Biggs ML, Katz R, et al. Urinary uromodulin, njurfunktion och hjärt-kärlsjukdom hos äldre vuxna. Kidney Int. 2015;88:1126–34.

43. Herrera J, Rodriguez-Iturbe B. Stimulering av tubulär sekretion av kreatinin i hälsa och under tillstånd associerade med minskad nefronmassa. Bevis för en rörformig funktionsreserv. Nephrol Dial Transplantation. 1998;13:623-9.

44. Barai S, Gambhir S, Prasad N, et al. Funktionell njurreservkapacitet i olika stadier av kronisk njursjukdom. Nefrologi. 2010;15:350–3.

45. Udomkarnjananun S, Townamchai N, Iampenkhae K, et al. Furosemid stresstest som en förutsägande biomarkör för försenad transplantatfunktion vid njurtransplantation. Nephron. 2019;141:236–48.

46. ​​Lumlertgul N, Peerapornratana S. Trakarnvanich Tet al. Tidig kontra standardstart av njurersättningsterapi hos patienter med furosemid-stresstest som inte svarar på akut njurskada (FST-studien). Crit Care. 2018;22:101.

47. Rewa OG, Bagshaw SM, Wang X, et al. Furosemid-stresstestet för förutsägelse av försämrad akut njurskada hos kritiskt sjuka patienter: en multicenter, prospektiv, observationsstudie. J Crit Care. 2019;52:109–14.

48. Van der Voort PH, Boerma EC, Pickkers P. Furosemid-stresstestet för att förutsäga njurfunktion efter kontinuerlig njurersättningsterapi. Crit Care. 2014;18:429.